5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Natsionalnoe_rukovodstvo_Psikhiatria

2) неселективные (мультимоноаминового действия):

Окончание табл. 29.12

а) ТЦА и другие препараты гетероциклической структуры (амитриптилин, имипрамин,

кломи-прамин, мапротилин, пипофезин);

б) ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (милнаципран, венлафаксин,

дулоксетин);

в) ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (бупропион).

III. Препараты с преимущественным воздействием на рецепторные системы:

1) антагонисты и агонисты серотониновых рецепторов:

а) 5HT2а и 5HT2сантагонисты и блокаторы α1адренорецепторов (тразодон, нефазодонρ);

б) 5HT1агонисты (гепиронρ, тандоспиронρ) (в РФ не применяются);

2) антагонисты серотониновых и α2адренорецепторов:

а) антагонисты 5HT2а и 5HT2срецепторов и α2адренергических ауто и гетерорецепторов -

норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант миртазапин;

б) антагонист α2адренергических ауто и гетерорецепторов и 5HT2арецепторов (миансерин);

3) мелатонинергический (агонист М1 и М2 мелатониновых рецепторов) и

антисеротониновый (5HT2с) антидепрессант агомелатин.

IV. Препараты смешанного (мультимодального), другого или недостаточно изученного

механизма действия [вортиоксетин, адеметионин, тианептин и др.]

Такое разделение достаточно условно, поскольку в нем отражено только первичное фармакологическое действие антидепрессанта. Для практической работы важна суммарная оценка фармакологического профиля препарата, включающая как первичную точку его приложения, так и характер воздействия на другие рецепторы.

В основу разделения антидепрессантов с использованием клинического подхода первоначально были положены две важные составляющие депрессивного аффекта -

тревога и заторможенность. Так, амитриптилин расценивали как препарат с преимущественно седативным действием, а имипрамин относили к средствам,

активизирующим больного. Такой подход не лишен целесообразности, и его до настоящего времени применяют при группировке антидепрессантов (Мосолов С.Н., 1995). Однако эта систематика не разграничивает седативный и анксиолитические эффекты антидепрессантов. Между тем многие антидепрессанты нового поколения: СИОЗС, селективные стимуляторы обратного захвата серо-тонина -

1680

Медицинские книги

@medknigi

практически лишены седативных свойств, но обладают выраженным

анксиолитическим действием.

Ингибиторы МАО. МАО - специфический фермент, осуществляющий окислительное дезаминирование моноаминов, играет ключевую роль в метаболизме и инактивации серотонина, норадреналина и частично дофамина.

Механизм действия ИМАО состоит в блокаде этого фермента, что ведет к замедлению метаболической деградации нейромедиаторов-моноаминов с увеличением их внутриклеточного содержания и пресинаптического высвобождения. Эффект инги-бирования проявляется уже при однократном применении препаратов. ИМАО вызывают также дезаминирование ß-

фенилэтиламина, дофамина, тирамина, поступающих в организм с пищей.

Нарушение дезаминирования тирамина неселективными необратимыми ИМАО приводит к возникновению так называемого сырного (или тираминового)

синдрома, проявляющегося развитием гипертонического криза при употреблении пищевых продуктов, богатых тирамином (таких как сыр, сливки, копчености,

бобовые, пиво, кофе, красные вина, дрожжи, шоколад, говяжья и куриная печень и др.).

Клинический опыт, подтвердивший выраженность и потенциальную опасность побочных эффектов необратимых ИМАО (гепатотоксичность, потенцирование прессорных эффектов тирамина), связанных с длительным, усиливающимся по мере приема или необратимым угнетением ферментативной активности,

потребовал отказа от применения этих средств.

Селективные обратимые ИМАО типа А обладают высокой антидепрессивной активностью, хорошей переносимостью и меньшей токсичностью. Их считают столь же эффективными, как и ТЦА и СИОЗС, но несколько менее эффективными,

чем необратимые ИМАО (Lotufo-Neto F. et al., 1999). Среди побочных эффектов этих препаратов необходимо отметить нерезко выраженные сухость во рту,

тахикардию, диспепсические явления; в редких случаях могут возникнуть головокружение, головная боль, тревога, беспокойство и кожные аллергические реакции. Высок риск развития серотонинового синдрома при сочетании ИМАО с другими антидепрессантами, повышающими уровень серотонина, - СИОЗС и ТЦА.

Для предотвращения развития тяжелых нежелательных явлений необходимо соблюдать интервал при назначении серотонинергических препаратов, который зависит от времени полувыведения используемых препаратов, но не менее 2 нед до и после назначения необратимых ИМАО. При использовании ИМАО после

1681

Медицинские книги

@medknigi

флуоксетина свободный от приема препаратов интервал увеличивают до 4 нед. При назначении серотонинергических препаратов после обратимого ИМАО моклобемида он может быть сокращен до 3 дней. Ограничения в диете тираминсодержащих продуктов при использовании обратимых ИМАО не столь строгие, но зависят от дозы препарата. Так, при применении моклобемида в дозе свыше 900 мг/сут риск взаимодействий с тирамином становится клинически значимым.

Ингибиторы пресинаптического захвата нейромедиаторов. В настоящее время эти антидепрессанты наиболее широко применяются в практике. Первая гипотеза,

объяснявшая механизм антидепрессивной активности имипрамина как родоначальника этой группы, выделяла его влияние на адренергические системы.

Она получила дальнейшее развитие в работе J. Glowinski, J. Axelrod (1964),

показавших, что имипрамин тормозит обратный захват норадреналина в окончаниях пресинаптических нервных волокон, что приводит к увеличению количества медиатора в синаптической щели. Позднее было обнаружено, что имипрамин тормозит не только обратный захват норадреналина, но и серотонина.

Было высказано предположение, что блокада обратного захвата серотонина ведет к улучшению настроения, а блокада обратного захвата норадреналина коррелирует с повышением активности. Однако на основе первоначальных гипотез было трудно объяснить, что фармакологический эффект (повышение уровня нейромедиаторов)

антидепрессантов возникает практически сразу, а терапевтическое действие проявляется только через 2-3 нед. Позднее было установлено, что терапевтическое действие антидепрессантов связано не столько с феноменом торможения обратного захвата нейромедиаторов, сколько с изменением рецепторной чувствительности.

Это положило начало разработкам адаптационных гипотез терапевтического действия антидепрессантов. Хроническое применение большинства антидепрессантов вызывает ряд изменений на постсинаптических мембранах,

таких как уменьшение плотности серотониновых и адренергических рецепторов,

увеличение количества ГАМК-эргических рецепторов и др. Одна из новых концепций предполагает, что депрессия является результатом нарушения работы нейрональных сетей, а действие антидепрессантов состоит в улучшении информационных процессов в поврежденных сетях. В основе повреждения этих сетей лежит нарушение процессов нейропластичности (Мосолов С.Н., 2012).

После открытия имипрамина синтез новых средств шел по пути создания ЛС с близкой химической структурой, которые до сих пор по традиции называ-

1682

Медицинские книги

@medknigi

ют ТЦА. Классические ТЦА, в зависимости от количества метильных групп на азотной части боковой цепи, подразделяют на вторичные и третичные амины. К

третичным аминам относят амитриптилин, имипрамин и кломипрамин; к

вторичным - нортриптилин, дезипрамин. Считается, что третичные амины имеют больший аффинитет к серотониновым рецепторам, в то время как вторичные амины - к норадренергическим (Машковский М.Д., 1996). Наибольший эффект на обратный захват серотонина из группы классических ТЦА дает кломипрамин. Все препараты, относящиеся к третичным аминам, приблизительно одинаково влияют на обратный захват норадреналина. Большинство традиционных ТЦА представляют собой препараты, влияющие как на обратный захват серотонина, так и норадреналина, и оказывают весьма незначительное влияние на обратный захват дофамина. Одновременно они могут воздействовать не только на захват моноаминов, но и на центральные и периферические холинорецепторы мускари-

нового типа, α1-адренорецепторы и гистаминовые рецепторы (табл. 29.12), с чем связано большинство побочных эффектов терапии. Мапротилин является тетра-

циклическим антидепрессантом и относится к II поколению гетероциклических антидепрессантов, но, в отличие от них, в меньшей степени блокирует центральные

α-адренергичеcкие, гистаминовые и холиновые рецепторы.

СИОЗС. Группа ЛС, неоднородных по химической структуре (одно-, двух- и

многоциклические соединения), но обладающих общим механизмом действия.

Антидепрессивная активность СИОЗС продемонстрирована в большом количестве контролируемых исследований. В современной мировой клинической практике -

это препараты первой линии при терапии депрессии.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотони-

на (СИОЗСН) называются также антидепрессантами двойного действия. Это ЛС,

механизм действия которых, подобно классическим ТЦА, связан со способностью ингибировать обратный захват двух нейромедиаторов - серотонина и норадрена-

лина, но по профилю переносимости они близки к СИОЗС. В процессе клинических исследований они зарекомендовали себя как антидепрессанты с выраженной тимоаналептической и антиноцицептивной активностью.

Дофаминергическая система играет важную роль в регуляции моторной сферы и формировании поведенческих реакций.Бупропион - селективный ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина, является производным фенилэ-

тиламина и эффективен при лечении депрессии. При лечении этим препаратом могут отмечаться эффекты, похожие на действие психостимуляторов, что можно

1683

Медицинские книги

@medknigi

объяснить сходством химической структуры бупропиона с амфетаминами и сим-

патомиметиком диэтилпропиономρ. В качестве преимуществ можно упомянуть отсутствие явлений ортостатической гипотензии, нарушений сердечной проводимости, выраженных антихолинергических свойств.

Антидепрессанты с рецепторным механизмом действия. ЛС этой группы существенно отличаются по механизму действия от других антидепрессантов,

блокируя различные, прежде всего серотониновые и α-адренергические,

рецепторы. Миансерин (тетрациклический антидепрессант) имеет уникальный механизм действия, представленный увеличением высвобождения норадреналина за счет блокады пресинаптических α2-адренорецепторов. Блокируя эти рецепторы,

препарат увеличивает внутринейрональную концентрацию кальция, что усиливает высвобождение норадреналина. Миансерин оказывает антидепрессивное действие,

сопровождающееся противотревожным и седативным эффектами. Характерные побочные эффекты миансерина, такие как ортостатическая гипотензия и седа-

тивное действие, связывают с влиянием препарата на α1-адрено- и Н1-рецепторы мозга.

Миртазапин (тетрациклическое соединение) - норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант. Механизм действия препарата достаточно сложен. Блокируя α2-адренорецепторы, он увеличивает высвобождение норадреналина, что приводит к усилению норадренергической нейротранс-миссии. Повышение серотониновой трансмиссии происходит посредством двух механизмов. Во-первых, это влияние препарата на α1-

адренорецепторы, которые расположены на телах клеток серотонинергических нейронов. Стимуляция этих рецепторов приводит к увеличению скорости высвобождения серотонина. Другой механизм связан с влиянием на α2-

адренорецепторы, расположенные на терми-налях серотонинергических нейронов.

Препарат предотвращает ингибирующее действие норадреналина на серотонинергическую передачу и увеличивает высвобождение серотонина.

Отмечается умеренный аффинитет препарата к гистамино-вым рецепторам,

вследствие чего при его приеме возможно появление сонливости и увеличение аппетита.

Тразодон очень слабо ингибирует обратный захват серотонина и не оказывает антихолинергического действия. Главным образом, этот препарат действует на постсинаптическую мембрану, блокируя 5HT2-рецепторы, и является также α-

адреноблокатором. Тразодон оказывает тимоаналептическое, анксиолитиче-ское,

1684

Медицинские книги

@medknigi

седативное, снотворное и миорелаксирующее действие. Препарат увеличивает глубину и продолжительность сна у больных в состоянии депрессии,

восстанавливает его физиологическую структуру.

Агомелатин работает одновременно как агонист мелатониновых рецепторов 1-го и

2-го типа и как антагонист 5HT2с-рецепторов. Результаты, полученные при его использовании, дают основания считать, что этот препарат обладает анксиоли-

тической активностью и способен форсировать ресинхронизацию циркадианного ритма (Мосолов С.Н. и др., 2012).

Антидепрессанты смешанного механизма действия влияют как на обратный захват нейромедиаторов, так и на определенные рецепторы. К ним можно отнести новый препарат вортиоксетин, который одновременно ингибирует активность транспортера серотонина и является антагонистом 5HT3-, 5HT7- и 5HT1d-

рецепторов, частичным агонистом 5HT1b-рецепторов и полным агонистом 5HT1a-

рецепторов. Полагают, что такая мультимодальная активность обеспечивает антидепрессивное и анксиолитическое действие, а также редуцирует когнитивную дисфункцию.

К антидепрессантам растительного происхождения относится ЛС, содержащее зверобоя продырявленного травы экстракт. Его основным компонентом является гиперицин. Гиперицин способен угнетать активность МАО типа А. Флавоноиды,

входящие в состав экстракта зверобоя, связываются с бензодиазепи-новыми рецепторами и оказывают седативное действие.

29.5.1. Фармакокинетика антидепрессантов ТЦА и тетрациклические антидепрессанты, имея липофильные структуры, быстро

и в большом количестве всасываются из тонкой кишки. При этом пик их концентрации в крови регистрируется в интервале от 2 до 8 ч после приема (для мапротилина - не ранее чем через 8 ч). Антидепрессанты той и другой фармакологической группы имеют очень высокую степень связывания с белками плазмы крови (90% и более). Метаболизм этих препаратов начинается уже при первом прохождении через печень. Поскольку интенсивность печеночного метаболизма является индивидуальным параметром, концентрации препарата в плазме крови могут различаться у отдельных больных в 300 раз. Лишь малая часть препаратов выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения препаратов, даже

при однократном суточном приеме, составляет более 24 ч. Выведение этих ЛС из организма проходит две фазы: половина дозы выводится примерно через 48-72 ч, а

1685

Медицинские книги

@medknigi

оставшаяся часть, связанная с белками плазмы и тканями, медленно выводится в течение нескольких недель. Основными метаболическими путями ТЦА являются деметилирование, благодаря чему третичные амины превращаются во вторичные

(амитриптилин метаболизируется до нортриптилина, а ими-прамин - до дезипрамина); вторым важным метаболическим путем является гидроксилирование кольцевой структуры. Таким образом, в ходе метаболизма образуется ряд терапевтически активных соединений. Например, считается, что деметилированные амины обладают большей серотонинергической активностью.

Препараты из группы СИОЗС имеют, как правило, высокую степень связывания с белками плазмы крови. Так, для пароксетина, сертралина и флуоксетина установлено, что примерно только одна двенадцатая часть их общего количества находится в системном кровотоке в свободной форме. СИОЗС обладают способностью подавлять активность системы изоферментов цитохрома P450.

Именно поэтому при назначении любого СИОЗС следует помнить о возможности усиления терапевтических или токсических эффектов других одновременно назначенных препаратов, метаболизируемых изоферментом цитохрома P450 2D6.

Установлена большая разница в скорости метаболизма препаратов. Период полувыведения отдельных ЛС этой группы варьирует от нескольких часов до нескольких дней.

Более подробно фармакокинетические параметры антидепрессантов, применяемых в России, приведены в табл. 29.13.

Таблица 29.13. Показатели фармакокинетики антидепрессантов

Медицинские книги

@medknigi

СИОЗС

Окончание табл. 29.13

Медицинские книги

@medknigi

применения в клинической практике.

Таблица 29.14. Используемые дозы антидепрессантов, разрешенных к применению

в России

Медицинские книги

@medknigi

Обратимые ИМАО

Антидепрессанты с рецепторным механизмом действия

Показания к применению антидепрессантов

Антидепрессанты эффективны:

•при депрессивном эпизоде и рекуррентном депрессивном расстройстве (в том числе при депрессии с психотическими симптомами в комбинации с антипсихотическими препаратами);

•профилактике рецидивов РДР;

•атипичной депрессии (СИОЗС или ИМАО);

•депрессивной фазе БАР (в сочетании с нормотимиками);

•паническом расстройстве (пароксетин, сертралин);

•социальной фобии (пароксетин, моклобемид);

•булимии (флуоксетин);

•невропатическом болевом синдроме (ТЦА, дулоксетин, венлафаксин, СИОЗС;

минасеринρ);

•энурезе (лучше всех изучен эффект имипрамина);

•обсессивно-компульсивном расстройстве (флуоксетин, флувоксамин, сертра-лин,

кломипрамин);

• генерализованном тревожном расстройстве (пароксетин, эсциталопрам, сер-

тралин, дулоксетин, венлафаксин);

•предменструальном дисфорическом расстройстве (флуоксетин);

•посттравматическом стрессовом расстройстве (сертралин);

•дистимии (ТЦА и СИОЗС);

•послеродовой депрессии (флуоксетин и сертралин);

•хроническом болевом синдроме (ТЦА, дулоксетин).

29.5.2. Побочные эффекты терапии антидепрессантами

1689

Медицинские книги

@medknigi