5 курс / Госпитальная педиатрия / Педиатрия_Оториноларингология,_пульмонология,_гематология (1)

эритроцитов при присоединении кислорода восстанавливают обычную форму. Этот феномен называется обратимой серповидностью и более характерен для молодых эритроцитов. Основными следствиями изменения формы эритроцитов, содержащих HbSS, является способность серповидных эритроцитов прилипать к эндотелию, которая превышает таковую у нормальныхэритроцитовв10раз.Всеэтосоздаетусловиядля закупорки и тромбирования мелких сосудов, что приводит к нарушению оксигенации тканей и тканевой гипоксии с асептическими некрозами. Удаление склеившихся серповидных эритроцитов осуществляется макрофагами, то есть для СКА в основном характерен внутриклеточный гемолиз. Но он редко, за исключением гемолитических кризов, носит интенсивный характер, поэтому анемия при СКА нерезко выражена.

Для образования серповидных эритроцитов у гетерозигот HbАSнеобходимопадениеPaO2до10ммрт.ст.,котороеворганизменевстречается,поэтомувкровигетерозигот«серпов» небывает.Ноонимогутпоявлятьсяприпопаданииорганизма вусловияэкстремальнойгипоксии(например,полетнанегерметичном самолете, подъем на большую высоту, наркоз). Для сравнения: у больных СКА серповидные эритроциты образуются при PaO2 60 мм рт. ст., которое существует в капиллярах и венулах.

Клиническая картина

Гетерозиготное состояние по HbS (HbАS) в обычных условиях не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями.

Клиническая картина, развивающаяся у лиц, гомозиготных по HbS, складывается из симптомов, связанных с вазоокклюзионным синдромом и повышенным гемолизом. Симптоматика обнаруживается обычно через 6 месяцев после рождения ребенка, что обусловлено исчезновением из эритроцитов

502

ребенка HbF, преобладающего в первые месяцы жизни и препятствующего выпадению HbS в осадок.

В клинической практике дети с СКА в наибольшей степенистрадаютотболевыхвазоокклюзионныхкризов,вызванных закупоркой мелких сосудов, ишемией и даже некрозом окружающих тканей. Наиболее часто в результате вазоокклюзии страдают кости и суставы, поскольку питающие их сосуды не имеют коллатералей. Блокада микроциркуляции в костных сосудах приводит к резкой болезненности суставов кистей рук и стоп (серповидно-клеточный дактилит, или hand-foot syndrome, англ. – синдром «кисть – стопа»), асептическому некрозу головок бедренной и плечевой костей. Нередкоразвиваютсятрофическиеязвынижнихконечностей. Нарушение оксигенации эритроцитов в легких в результате воспалительных легочных заболеваний, тромбоэмболии и жировой эмболии (поскольку в костном мозге также могут развиваться некрозы) может привести к окклюзии легочных сосудови,какследствие,квыраженнойдыхательнойнедостаточности. Возможны окклюзии мозговых сосудов с картиной острого нарушения мозгового кровообращения и сосудов почек с гематурией и даже развитием острой почечной недостаточности. Тромбоз сосудов сетчатки глаз нередко служит причиной слепоты у таких больных. Таким образом, полиорганность вазоокклюзионного синдрома при СКА очевидна и нередко угрожает жизни пациента.

По контрасту интенсивность гемолиза при СКА, как правило, невысока. С детства развивается умеренная анемия (Hb 70–80 г/л), которая в целом неплохо переносится, но вызываетхроническуютканевуюгипоксию,чтопридаетбольным характерный внешний облик: астеническое телосложение, длинные и тонкие конечности, увеличение размеров живота из-загепатоспленомегалииинередкобашенныйчереп.Наблю- дается также инфантилизм с признаками гипогонадизма.

Вазоокклюзия также имеет место в сосудах селезенки, что приводит к развитию инфарктов селезеночной пульпы с

503

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

последующим фиброзом ткани селезенки, что сопровождается уменьшением ее размеров и снижением способности участвовать в иммунных реакциях. Развивается «функциональный аспленизм», что значительно снижает устойчивость больных СКА к инфекциям, которые могут приобретать септический характер.

Приотносительностабильномтечениианемииу больных СКАможетнаблюдатьсярезкоеснижениегемоглобинавследствие гипергемолитических, апластических и секвестрационных кризов.

Гипергемолитические кризы характеризуются резким усилением гемолиза, который вызывает резкое снижение уровня гемоглобина и усиление желтухи. Причиной развития гипергемолитических кризов чаще всего являются малярия и другие инфекции, которые носят септический характер.

Апластическиекризыпроявляютсяснижениемуровнягемоглобина,панцитопениейиретикулоцитопенией.Считается, что причиной развития апластических кризов является воздействие парвовируса В19 на клетки-предшественники эритроидного ряда.

Секвестрационные кризы характеризуются резким падением уровня гемоглобина без признаков усиления гемолиза. При этом отмечается увеличение размеров печени и селезенки, в которых скапливается (секвестрируется) большая масса эритроцитов. Причиной этих кризов является нарушениеоттокакровиотэтихоргановвследствиетромбозоввенозных сосудов.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Анемия при СКА носит нормохромный характер. При СКА, в отличие от носительства HbS, эритроциты в форме серпа могут быть видны в обычных мазках крови, где также нередко присутствуют мишеневидные эритроциты, нормобластыиэритроциты,содержащиебазофильнуюпунктациюи

504

тельца Хауэлла–Жолли. Нередко наблюдается лейкоцитоз и умеренный моноцитоз. Характерно замедление СОЭ. В костном мозге обнаруживается гиперплазия красного ростка кроветворения.

Отражением гемолитического процесса при СКА являются ретикулоцитоз, гипербилирубинемия и уробилинурия. Диагноз СКА устанавливается на основании положительных результатов проб на серповидность. Наиболее распространены проба с метабисульфитом и проба наложения жгута на основание пальца, при которых создаются условия для ускоренного восстановления гемоглобина и перехода эритроцитов, содержащих HbS, в серповидную форму. Окончательным подтверждением диагноза СКА может служить обнаружение HbS при электрофорезе гемоглобина на бумаге или геле. Дифференциальная диагностика представлена в табл. 5.19.

Лечение

ЛечениеСКАнастоящеевремяноситвосновномсимптоматический характер. В период клинико-гематологической компенсации в основном осуществляются мероприятия, направленные на предотвращение обострений заболевания, которые включают:

-регулярные профилактические осмотры;

-адекватное питание;

-профилактику инфекций с применением антибиотиков пролонгированногодействияивсехстандартныхиммунизаций;

-постоянную противомалярийную профилактику;

-ежедневный прием фолиевой кислоты.

Вне ремиссии лечение СКА определяется характером криза, преобладающего в клинической картине заболевания.

При болевых (тромботических) кризах для улучшения микроциркуляции в мелких сосудах рекомендуется насыщение организма жидкостями (в/в 5 % раствор глюкозы, растворы низкомолекулярного декстрана или реополиглюкина) и

505

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

щелочными солями (бикарбонат натрия и сернокислая магнезия), назначение анальгезирующих, седативных и сосудорасширяющих средств и антикоагулянтов.

При гемолитических секвестрационных кризах, сопровождающихся быстрым падением уровня гемоглобина до 60 г/л и ниже, показано переливание эритроцитарной массы, а приналичиитромботическогокомпонента–мероприятий,ис- пользующихся для лечения болевых кризов.

Больным СКА со значительной спленомегалией и панцитопенией вследствие гиперспленизма рекомендуется удаление селезенки, хотя в остальных случаях СКА спленэктомия неэффективна.

В последние годы среди средств, уменьшающих феномен серповидности при СКА, хорошо изучена гидроксимочевина (Hydrea). Доказано, что ежедневное применение гидроксимочевины уменьшает способность серповидных клеток прилипать к сосудистому эндотелию. Ежедневный прием гидроксимочевины в дозе 10–15 мг/кг приводит к значительному уменьшению частоты болевых кризов, возрастает уровень гемоглобина,снижаетсяпотребностьвгемотрансфузиях.Значительноулучшаетсякачествожизни больных.Участибольных с функциональным аспленизмом восстанавливается функция селезенки. Наиболее эффективна гидроксимочевина у подросткови взрослых.В некоторых случаяхСКАдляполучения клинического и гематологического эффекта доза гидроксимочевины может быть увеличена до 30 мг/кг/сут. Снижение числалейкоцитовитромбоцитовпридлительномприемегидроксимочевины наблюдается у всех больных СКА, поэтому необходимо выполнять анализы крови каждые 4–8 недель. Оптимальным в процессе лечения считается уровень гранулоцитов более 2 тыс./мкл, а тромбоцитов – более 80 тыс./мкл. Не описано ни одного случая возникновения лейкемии или других опухолей у больных СКА, многие годы получающих терапию гидроксимочевиной.

506

В лечении СКА используется и другая терапия – прием аналоговцитидинадецитабина,талидомида.Требуетсяпроведение дальнейших клинических исследований для оценки безопасности указанных препаратов.

Единственным методом излечения СКА является аллоТКМ с целью восстановления синтеза HbА. Вместе с тем доступность этого метода ограничена тяжестью процедуры, недостатком доноров, необходимостью проведения тяжелой супрессивной терапии после трансплантации костного мозга. Особоевниманиесегодняуделяетсяуспехамклеточнойинженерии, целью которой является внедрение генного вектора, отвечающего за синтез HbF, в гемопоэтические клетки. Однако, учитывая внедрение в геном хозяина чужеродного генетического материала, вопрос проонкогенности является объектом интенсивного изучения.

Прогноз

СКА свойственно волнообразное течение: периоды обострения (кризы) сменяются периодами относительного благополучия. Ранее многие больные СКА умирали в детстве от инфекционных осложнений и тяжелых гемолитических кризов.Внастоящеевремяприпроведениивсехнеобходимых профилактических мероприятий, включая прием гидроксимочевины, многие больные доживают до старости и даже имеют детей. Особенно благоприятно и почти бессимптомно СКА протекает у больных с персистирующим носительством HbF.

507

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

5.4.8. Талассемии

Определение

Талассемии – это группа наследственных заболеваний, относящихся к количественным гемоглобинопатиям, при которых имеет место нарушение синтеза полипептидных цепей глобина α или β, что приводит к уменьшению образования одной или нескольких фракций нормального гемоглобина или, в редких случаях, – формированию гемоглобина, не встречающегося у здоровых людей.

При гомозиготных состояниях дефект синтеза цепей глобина проявляется при талассемии гемолитической анемией разной степени выраженности. При гетерозиготных β-талас- семияхзаболеваниепроявляетсяслабовыраженнойгипохромной анемией, а признаки гемолиза отсутствуют. В зависимости от нарушения синтеза α- или β-цепей глобина выделяют две основные формы заболевания: α- и β-талассемию.

α-талассемия

В основе α-талассемии лежит нарушение синтеза α-цепей глобина. α-талассемия впервые была описана в 1955 г. Выявляется в Греции, Таиланде, Нигерии, Азербайджане, Дагестане.

Этиология и патогенез

Посколькуα-цепивходятвсоставвсехнормальныхфрак- ций гемоглобина, при α-талассемии происходит равномерное снижение их синтеза. Две почти идентичные копии гена α-глобина находятся на хромосоме 16. Наиболее часто встречается потеря одного или нескольких их этих 4 генов – в 80–85 % случаев α-талассемии. Адекватное количество α-цепей образуется до тех пор, пока не утрачиваются 3 или

508

4 гена.Крометого,β4-тетрамер(илиHbH),образующийсяпри недостатке α-цепей, более растворим, чем тетрамер α4. Вслед- ствиеэтогодажепривыраженномнарушениисинтезаα-цепей при α-талассемии гемолиз гораздо менее выражен, а эритропоэз более эффективен, чем при β-талассемии.

Гомозиготная α-талассемия, когда поражены все 4 гена, ответственные за синтез α-цепей, – самая тяжелая форма α-талассемии.ВстречаетсятакаяформатольковстранахЮго- Восточной Азии. Это состояние редко совместимо с жизнью. Беременность в подобных случаях заканчивается самопроизвольным выкидышем, мертворождением илигибелью плода в первые часы жизни (водянка плода), так как у плода не синтезируется HbF (α2γ2). Свободные γ-цепи образуют тетрамеры (γ4), так называемый гемоглобин Барт. Такой гемоглобин

Клиническая картина

Учитывая тот факт, что тяжелые формы α-талассемии практически не встречаются, клинические проявления характеризуются хронической стойкой нетяжелой анемией и гемолизом. Анемия развивается уже к первому году жизни ребенка, сопровождается желтушностью кожи и склер, увеличиваются селезенка и печень.

Диагностика и дифференциальная диагностика

В крови определяются стойкие изменения с детства: как правило, нетяжелая анемия, гипохромия, макроцитоз, может быть мишеневидность, пойкилоцитоз эритроцитов. Отмечаются признаки гемолиза: небольшая желтушность, непрямая гипербилирубинемия, ретикулоцитоз, при УЗИ определяется

509

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

спленомегалия как признак хронического гемолиза, с возрастом может развиваться желчекаменная и мочекаменная болезнь. Электрофоретически в эритроцитах обнаруживается Hb Барт (80–90 %) в сочетании с HbH. Дифференциальная диагностика с другими гемолитическими анемиями представлена в табл. 5.19.

Лечение

Больныередкотребуютлечения.Длянихоченьважнособлюдение здорового образа жизни: сбалансированное питание, двигательная активность, отсутствие вредных привычек (курение, алкоголь, употребление токсичных веществ), что позволяет организму самостоятельно компенсировать генетическийдефект.Длявсехпациентовважнадвигательнаяактивность – занятия физкультурой и спортом (без участия в соревнованиях), что позволяет максимально поддержать минерализацию костей скелета. Пациенты с α-талассемией редко нуждаются в заместительных трансфузиях, но в некоторых случаях частота переливаний у них может учащаться: с возрастом, при развитии выраженного увеличения размеров селезенки (спленомегалии), при присоединении инфекций.

Прогноз

Легкие формы большинства α-талассемий позволяют пациентам доживать до взрослого состояния без серьезных проблем со здоровьем, часто проявляются только в пожилом возрасте, когда симптомы анемии становятся более выраженными.

β-талассемия

β-талассемия обусловлена рядом мутаций в локусе β-глобина на 11-й хромосоме, нарушающих синтез β-цепей.

510

Эти мутации могут вызывать нарушения экспрессии гена, отвечающего за синтез β-цепей, на разных стадиях: дефект ДНК, нарушение гена-регулятора цепей глобина или транспортной РНК.

β-талассемия широко распространена в странах Средиземногоморя(Италия,Греция,Кипр,Турцияидр.),Центральной и Восточной Африке, Ближнем и Среднем Востоке, Индии, Юго-Восточной Африке. Широкая распространенность заболевания предположительно является результатом лучшейпереносимостималяриибольными-гетерозиготамипо β-талассемии, однако механизм этого остается неясным.

Этиология и патогенез

При ограничении транскрипции транспортной РНК обычно снижается синтез β-цепей – β+-талассемия. При β0-талассемии мутация происходит в зоне кодирования и вызывает полную остановку синтеза β-цепей. Всего описано более 100 различных мутаций локуса β-глобина, которые передаются доминантно, но иногда возникают в результате спонтанных мутаций.

Патогенез клинических проявлений при гомозиготной β-талассемии связан не только с недостаточной продукцией нормального гемоглобина, но и с относительной избыточной выработкой малорастворимых α-цепей, свободные α-цепи образуют тетрамеры. В количественном отношении α-цепи вырабатываются нормально. Избыточные α-цепи в виде внутриклеточных преципитатов выпадают в осадок, разрушая мембрану клеток-предшественников эритроцитов и вызывая их внутрикостномозговую гибель (неэффективный эритропоэз) и гемолиз уже образовавшихся эритроцитов. Все это приводит к развитию основного симптома гомозиготной талассемии – анемии.

511

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/