5 курс / Госпитальная педиатрия / Атлас_редких_болезней_Педиатрия,_2016_г_

Атлас редких болезней

А–В. Компьютерная томография головного мозга с 3D-реконструкцией костей черепа: определяется расширение лямбдовидного и сагиттального швов (до 12 и 10–12 мм) и большого родничка (37 43 мм). На месте расширенных швов определяется ткань повышенной мягкотканной плотности (плотность соответствует фиброзной или хрящевой) толщиной до 2 мм. Венечный шов без особенностей. Лобный шов заращен (возрастная норма)

240

Пикнодизостоз

Генетическое обследование: методом секвенирования последовательности экзонов (1–8) и экзонинтронных соединений гена CTSK обнаружена нонсенсмутация c.721C>T (p.Arg241*) в гомозиготном состоянии. Выставлен диагноз: «Аутосомно-рецессивный пикнодизостоз».

В настоящее время ребенок наблюдается в НЦЗД, его состояние стабильное.

Список рекомендованной литературы

1.Motyckova G., Fisher D.E. Pycnodysostosis: Role and Regulation of Cathepsin K in Osteoclast Function and Human Disease. Curr. Mol. Med. 2002; 2 (5): 407–421.

2. Chavassieux P., Seeman E., Delmas P.D. Insights into material and structural basis of bone fragility from diseases associated with fractures: how determinants of the biomechanical properties of bone are compromised by disease. Endocr. Rev. 2007;

28: 151–164.

3.Mujawar Q., Naganoor R., Patil H., Thobbi A., Ukkali S., Malagi N. Pycnodysostosis with unusual findings: a case report. Department of Emergency Pediatrics, King Khalid University Hospital, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia. Pediatr. Emerg. Care. 2011; 27 (8): 754–757. DOI:10.4076/1757-1626-2-6544. URL: http://www. casesjournal.com/content/2/1/6544.

4.Dormans J., Flynn J. Rockwood and Wilkin’s Fractures in Children. 6th ed. Eds. Beaty J.H., Kasser J.R. New York: Lippincott Williams & Wilkins. 2005. 195 р.

5.Fratzl–Zelman N., Valenta A., Roschger P., Nader A., Gelb B.D., Fratzl P., Klaushofer K. Decreased bone turnover and deterioration of bone structure in two cases of pycnodysostosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 1538–1547.

6.Maroteaux P., Lamy M. The malady of Toulouse–Lautrec. JAMA. 1965; 191:715–717.

7.Wolpowitz A., Matisonn A.A. Сomparative study of pycnodysostosis, cleidocranial dysostosis, osteopetrosis and acro–osteolysis. S. Afr. Med. J. 1974; 48: 1011–1018.

8.Soliman A.T., Ramadan M.A., Sherif A., Aziz Bedair E.S., Rizk M.M. Pycnodysostosis: clinical, radiologic, and endocrine evaluation and linear growth after growth hormone therapy. Metabolism. 2001; 50 (8): 905–911.

9.Landa S., Esteban S., Montes E., Santamaria J., Vitoria A., Santolaya J.M. Maxillofacial alterations in a family with pycnodysostosis. Med. Oral. 2000; 5 (3): 169–176.

241

ПОЗДНЯЯ Х-СЦЕПЛЕННАЯ РЕЦЕССИВНАЯ СПОНДИЛОЭПИФИЗАРНАЯ ДИСПЛАЗИЯ

(SPONDYLOEPIPHYSEAL DYSPLASIA TARDA)

МКБ-10: Q77.7 ; ОМIМ 313400

Определение. Поздняя Х-сцепленная рецессивная спондилоэпифизарная дисплазия — системное костное заболевание с преимущественным поражением тел позвонков и эпифизов трубчатых костей с формированием диспропорционально низкого роста (за счет укорочения туловища) и развитием дегенеративных заболеваний суставов.

Синонимы: отсутствуют.

Эпидемиология. Встречается с частотой 1 на 150–200 тысяч человек.

Тип наследования: Х-сцепленный рецессивный.

Этиология, патогенез. В основе заболевания лежат мутации в гене SEDL. SEDL (или TRAPPC2, Tracking Protein Particle Complex, subunit 2) состоит из шести экзонов, кодирует белок Sedlin, выполняющий регуляторную функцию в различных белок-белковых взаимодействиях, в том числе в процессе транспорта от эндоплазматического ретикулума к аппарату Гольджи. При данном заболевании не

описан феномен инактивации Х-хромосомы. Соответственно маловероятно развитие Х-сцепленной спондилоэпифизарной дисплазии (СЭД) у гетерозиготных носительниц заболевания.

242

Поздняя Х-сцепленная рецессивная спондилоэпифизарная дисплазия

ющиеся артроз и остеохондроз нередко сопровождаются болями и приводят к тугоподвижности суставов.

При Х-сцепленной СЭД не выявляются нарушения слуха, зрения, интеллекта. Рентгенологические признаки: распространенная платиспондилия с особой формой тел позвонков в грудном отделе позвоночника в виде возвышающейся центральной части верхней поверхности тела и скошенными участками по периметру, придающими вид «горба», который формируется после 10-летнего возраста. У всех больных снижается высота тел грудных и поясничных позвонков,

в большей степени их передних, вентральных, отделов.

Диагностика

•Характерный внешний вид больных.

•Рентгенологические признаки.

•Молекулярно-генетическое обследование: анализ мутаций методом прямого секвенирования кодирующей последовательности гена TRAPPC2.

Дифференциальный диагноз:

•врожденная спондилоэпифизарная дисплазия;

•синдром Моркио (мукополисахаридоз IV типа);

•множественная эпифизарная дисплазия.

Лечение консервативное (лечебная физкультура, массаж, плавание, гидромассаж, физиотерапевтическое лечение, ортопедические корсеты). В редких случаях прибегают к хирургическим вмешательствам при выраженной вальгусной деформации коленных суставов.

Прогноз благоприятный.

Список рекомендованной литературы

1.Fiedler J., Le Merrer M., Mortier G., Heuertz S., Faivre L., Brenner R.E. X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda: Novel and recurrent mutations in 13 European families. Hum Mutat. 2004 Jul; 24 (1): 103.

2.Savarirayan R., Thompson E., Gecz J. Spondyloepiphyseal dysplasia tarda (SEDL, MIM #313400). Eur J Hum Genet. 2003 Sep;11 (9): 639–42.

3.Bar-Yosef U., Ohana E., Hershkowitz E., Perlmuter S., Ofir R., Birk O.S. X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda: a novel SEDL mutation in a Jewish Ashkenazi family and clinical intervention considerations. Am J Med Genet. 2004; 125: 45–48.

4.Fiedler J., Le Merrer M., Mortier G., Heuertz S, Faivre L, Brenner RE. X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda: Novel and recurrent mutations in 13 European families. Hum Mutat. 2004; 24: 103.

5.Shaw M.A., Brunetti-Pierri N., Kadasi L., Kovacova V., Van Maldergem L., De Brasi D. et al. Identification of three novel SEDL mutations, including mutation in the rare, non-canonical splice site of exon 4. Clin Genet. 2003; 64: 235–242.

6.Taybi H., Lachman R. Taybi and Lachman’s Radiology of Syndromes, Metabolic Disorders and Skeletal Dysplasias (5th ed) Elsevier Health Sciences, St Louis, UK, 2005.

243

ПРОПИОНОВАЯ АЦИДЕМИЯ

(PROPIONIC ACIDEMIA)

МКБ-10: E71.1; ОМIМ 606054

Определение. Пропионовая ацидемия — наследственное метаболическое заболевание, обусловленное дефектом (дефицитом) фермента пропионил-коэн- зим А (КоА) карбоксилазы. Фермент представляет собой митохондриальный био- тин-зависимый энзим, состоящий из двух субъединиц ( и ).

Синонимы: пропионовая ацидурия, кетотическая гиперглицинемия.

Эпидемиология. Частота встречаемости значительно колеблется в зависимости от народности: в США 1 на 35000 живых новорожденных; в Саудовской Аравии — 1 на 3000. С высокой частотой заболевание встречается также в популяциях эскимосов Гренландии, амишей и меннонитов.

Тип наследования: аутосомно-рецессивный.

Этиология, патогенез. Ген, кодирующий -субъединицу пропионил-КоА карбоксилазы, локализован на хромосоме 13 (локус q32), а при дефекте -субъединицы — картирован на хромосоме 3 (сегменты q21-q22). Дефицит пропионил-КоА карбоксилазы приводит к двум основным формам болезни (типы I и II), связанным

снарушениями разных субъединиц фермента ( и ). Первичный механизм деградации пропионил-КоА заключается в конверсии в метилмалонил-КоА, который затем изомеризуется до сукцинил-КоА. Нарушения превращения пропионил-КоА в метилма- лонил-КоА сопровождаются аккумуляцией пропионатов, накоплением жирных кислот

снечетным числом углеродных атомов, кетоацидозом и другими метаболическими нарушениями.

244

Пропионовая ацидемия

и частые инфекционные болезни. У детей, погибших от пропионовой ацидемии, описаны спонгиоформные изменения белого вещества головного мозга.

Диагностика

Лабораторная диагностика:

•выявление специфической органической ацидурии/ацидемии (методом хромато-масс-спектроскопии);

•повышенная экскреция пропионовой кислоты, пропионил-L-карнитина, 3-ОН-пропионовой и метил-лимонной кислот;

•гипераминоацидурия с увеличением экскреции глицина;

•нейтропения, тромбоцитопения.

Методы нейровизуализации (КТ, МРТ): атрофические процессы в корковом веществе головного мозга, нарушения миелинизации, расширение ликворных пространств и т.д.

В неонатальном периоде детям требуется постоянный мониторинг кислотнощелочного состояния для своевременной коррекции метаболического ацидоза.

Пренатальная диагностика осуществляется на основании выявления повышенного содержания метаболита метилцитрата в амниотической жидкости или дефицитарной активности пропионил-КоА карбоксилазы в амниоцитах. Имеется опыт использования антенатальной диагностики ППА и выявление носителей этого заболевания молекулярно-генетическими методами.

Дифференциальный диагноз:

•метилмалоновая ацидемия (важно определение уровня метилмалоновой кислоты в моче и крови — при метилмалоновой ацидемии обнаруживается только в крови).

Лечение. В основе терапии лежит использование лечебных диет с минимализацией эндогенной выработки пропионовой кислоты и потребления пропиогенных аминокислот (изолейцина, валина, треонина, метионина). Применяются

245

Атлас редких болезней

лечебные рационы со значительным ограничением белка (0,5–1,5 г/кг в cутки) c дотацией незаменимых аминокислот (кроме валина, метионина, треонина и изолейцина). Используются метаболические формулы зарубежного производства: XMTVI Analog, XMTVI Maxamaid, XMTVI Maxamum, а также MMA/PA Anamix Infant.

Рекомендуется избегать потребления продуктов, содержащих жирные кислоты с нечетными углеродными цепями (масло, включая оливковое; сливки, лярд), так как пищевые жиры впоследствии метаболизируются до уровня пропионатов.

Для профилактики/коррекции вторичной недостаточности карнитина необходима его длительная и регулярная дотация (30–200 мг/кг) и контроль уровня содержания L-карнитина в крови.

Всвязи с депозицией до 25% пропионата в организме в результате выработки анаэробными бактериями в желудочно-кишечном тракте используется элиминация указанных микроорганизмов средствами антибактериальной терапии (метронидазол в дозе 10–20 мг/кг в сутки в течение 1–3 недель).

Вцелях коррекции гипераммониемии применяется N-карбамилглутамат. Описан вариант биотин-чувствительной пропионовой ацидемии, что пред-

полагает возможность применения витамина Н.

Ведется разработка методов генно-инженерной терапии пропионовой ацидемии. Применение соматотропного гормона не считается обоснованным.

Прогноз. Зависит от своевременного установления диагноза и качества проведенной терапии.

Список рекомендованной литературы

1.Лечебные продукты при метаболических заболеваниях: Справочник. М.: SHS International/Nutricia Advanced Medical Nutrition. 2008. 72 c.

2.Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Петрухин А.С. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков. Диагностика и подходы к лечению. М.: Литтерра. 2011. 352 с.

3.Николаева Е.А., Денисова С.Н., Харабадзе М.Н., Новиков П.В. Анализ фенотипических проявлений и эффективности комплексного лечения детей, страдающих наследственными болезнями обмена органических кислот. Вопросы детской диетологии. 2011; 9 (1): 12–16.

4.Frazier D., Ekvall S.W., Ekvall V.K. Methylmalonic acidemia and propionic academia. Chapter 42. In: Pediatric Nutrition in chronic diseases and developmental disorders. Prevention, assessment, and treatment. 2nd ed. Oxford–New York. Oxford University Press. 2005. P. 298–301.

5.Gebhardt B., Dittrich S., Parbel S. N-Carbamylglutamate protects patients with decompensated propionic aciduria from hyperammonemia. J Inherit Metab Dis. 2005; 28: 241–244.

6.Levrat V., Forest I., Fouilhoux A., Acquaviva C., Vianey-Saban C., Guffon N. Carglumic acid: an additional therapy in the treatment of organic acidurias with hyperammonemia? Orphanet J Rare Dis. 2008; 3: 1–3.

7.Perez B., Desviat L. R., Rodriguez-Pombo P., Calvero S. et al. Propionic acidemia: identification of twenty-four novel mutations in Europe and North America. Mol Genet Metab. 2003; 78: 59–67.

8.Steinman L., Clancy R. R., Cann H., Urich H. The neuropathology of propionic academia. Dev Med Child Neurol. 1983; 25: 87–94.

9.Wolf B., Hsia Y.E. Biotin responsiveness in propionic acidaemia. Lancet. 1978; 2 (8095): 901.

246

СИНДРОМ CHARGE

(CHARGE SYNDROME)

МКБ-10: Q87.8; ОМIМ 214800

Определение. Синдром CHARGE — дисморфический синдром, характеризуется сочетанием аномалий глаз, носа, сердца, гениталий, уха и задержкой роста и развития. Первоначально акроним CHARGE (С — колобома, Н — дефекты строения сердца, А — атрезия хоан, R — задержка роста и развития, G — аномалии гениталий, E — аномалии уха или тугоухость) был принят как описательное название ассоциации аномалий неизвестной этиологии и патогенеза, наблюдаемых чаще, чем ожидается. В дальнейшем при открытии мутаций в гене CHD7 при синдроме CHARGE заболевание отнесли к синдромам с доминантным типом наследования.

Синонимы: CHARGE-ассоциация.

Эпидемиология. Предполагаемая частота 1:3000–12000 новорожденных.

Тип наследования: большинство случаев — спорадические. Описаны случаи с аутосомно-доминантым типом наследования.

Этиология, патогенез. В основе болезни лежат мутации в гене CHD7 (картирован на 8q12.1-q12.2), который относится к суперсемейству генов ДНК-связывающей хромодоменной хеликазы. Белки этого семейства влияют на структурный хроматин и экспрессию генов в ходе эмбрионального развития различных тканей.

Клинические проявления

Орган зрения: колобома радужки, сетчатки или диска зрительного нерва и другие пороки глаз.

Череп: атрезия хоан (перепончатая или костная, односторонняя/двусторонняя атрезия или стеноз хоан), аномалии черепных нервов (с одноили двусторонним лицевым параличом, сенсоневральной глухотой или проблемами глотания).

Центральная нервная система: умственная отсталость от легкой до тяжелой степени, гипогонадизм.

Орган слуха: пороки развития ушей, чашеобразные уши (отсутствует ножка и верхняя треть завитка), сенсоневральная или смешанная тугоухость, глухота.

Редкие симптомы: расщелина губы и неба, врожденные пороки сердца (тетрада Фалло, открытый артериальный проток и другие), задержка роста и физического развития после рождения, трахеопищеводные свищи или атрезия пищевода, поведенческие аномалии (гиперактивность, нарушение сна, навязчивое поведение), задержка наступления половой зрелости.

Диагностика

Синдром диагностируют при наличии трех-четырех специфических критериев или двух больших и трех малых критериев.

247

Атлас редких болезней

Степень нарушения слуха у ребенка определяется в результате аудиологического обследования новорожденного (компьютерная аудиометрия).

Лечение зависит от тяжести пороков развития, при необходимости проводится их хирургическая коррекция.

Прогноз. Ранняя детская смертность наблюдается приблизительно у половины больных, коррелирует с наиболее тяжелыми врожденными аномалиями, включая двустороннюю атрезию хоан, врожденные пороки сердца, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Список рекомендованной литературы

1.Allen T. Charge Syndrome: Diagnosis and Clinical Management in the NICU. Adv. Neonatal. Care. 2012 Dec; 12 (6): 336–42.

2.Palumbo O., Palumbo P., Stallone R., Palladino T., Zelante L., Carella M. 8q12.1q12.3 de novo microdeletion involving the CHD7 gene in a patient without the major features of Charge Syndrome: Case report and critical review of the literature. Gene. 2013 Jan 15; 513 (1): 209-13. doi: 10.1016/j.gene.2012.09.132

248

СИНДРОМ LEOPARD

(LEOPARD SYNDROME)

МКБ-10: Q87.8; OMIM 15110

Определение. Синдром LEOPARD — редкое наследственное заболевание с полиорганным поражением; относится к группе заболеваний (так называемых RASopathies), ассоциированных с мутациями генов (PTPNII, RAF1, BRAF), кодирующих синтез белков, которые участвуют в сигнальных путях RAS-митоген- активируемых протеинкиназных каскадов.

Заболевание представляет собой комплекс симптомов, включающих поражение кожи, костной и сердечно-сосудистой системы в разных комбинациях и степени выраженности среди пациентов.

LEOPARD — акроним, отражающий основные проявления болезни по списку Gorlin et al., составленному в 1969 году:

L — lentigines (лентиго);

E — electrocardiographic abnormalities (изменения на ЭКГ); O — ocular hypertelorism (орбитальный гипертелоризм);

P — pulmonary stenosis or HCM (стеноз легочной артерии или гипертрофическая кардиомиопатия);

A — abnormalities of genitalia (изменения со стороны гениталий); R — retardation of growth (задержка роста);

D — deafness (глухота).

Синонимы: синдром Горлина.

Эпидемиология. Официальных данных о распространенности болезни нет, имеются лишь описания отдельных случаев заболевания, которых насчитывается около 100.

249