Клинические типы отторжения:
Отторжение по 1-ичному типу: через 1-2 нед после пересадки развивается воспаление вокруг трансплантата, некрозы, васкулиты и отторжение. Повторная пересадка: отторжение по 2-ичному типу: быстрее, не успевает развиться васкуляризация трансплантата, воспаление – «белое» идет, с участием не только Т-лмф, но и лейкоцитов активированных цитокинами Т-эффекторов ГЗТ. Наиболее эффективные стимуляторы отторжения – ФНО, гамма-интерферон (усиливают экспрессию ГКГ, активируют Т-цитотоксичность и подавляют жизнедеятельность клеток трансплантата).
Плод: трофобласт экспрессирует неклассические ГКГ, удерживают ЕК; плацента продуцирует супрессанты – ИЛ-10, ИЛ-4 и TGF-.
Опухоли: АГ – эмбриональные, мутантные онкогены, белки онковируов, белки тканеспецифической дифференцировки, недостаточно гликозилированные нормальные белки и др.
Стадии аллергической реакции:
1. СЕНСИБИЛИЗАЦИИ: обычно на небольшие дозы АГ (любые пути!), развивается по обычному пути иммуной реакции. ( АГ – А-клетки – Т-хелперы + Т-супрессоры – В-клетки), но В-лмф и Т-лмф специфичны для синтеза IgE (класс-специфические Т-лмф и В-лмф). Начало аллергической реактивности (кожа, слизистая, циркулирующие IgE и IgG4) - через 1 неделю, максимум через 3 нед, может держаться годами или ослабевать (в эксперименте через месяцы). Неспецифические нейро-эндокринные расстройства: небольшие изменения всех органов и систем (например, повышение холинэргической реактивности), слабые признаки стресса (кроме активной возможна пассивная аллергизация переносом АТ (немедленный тип) и Т-лмф (ГЗТ).
2. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ: после введения АГ – формирование комплексов АГ-АТ (в крови, на клетках-мишенях 1-го порядка (тучные, базофилы) и тканевых клетках). IgE фиксируются на тучных клетках до 1 года и более (высокоаффинные рецепторы), но есть и низко-аффинные – на многих клетках (эозинофилы, моноциты, Т-лмф, тромбоциты, альвеолярные макрофаги, кожные клетки Лангерганса. Тучные клетки разнородны: соединительно-тканные (в серозных оболочках и в легких) более распространены, долгоживущие, богаты гистамином, гепарином; созревание зависит от нейропептидов; тучные клетки слизистых контролируются (созревание их) ИЛ-3, менее богаты гистамином (много лейкотриенов), но на 3 порядка больше реагиновых рецепторов! Базофилы содержат много хондроитинсульфатов.
3. ПАТОХИМИЧЕСКАЯ: развитие по 1-2-3-му типа (Джелл-Кумбса). Активация тучных клеток: перекрестное связывание антигеном поверхностных IgE - активация серинэстеразы - синтез фосфатидилхолина - вход Са2+- активация фосфолипаза А2 - синтез ПГ и лейкотриенов - изменение цАМФ/цГМФ - активация кальмодулин-зависимых протеаз – расплавление перигранулярных мембран и сокращение микротрубочек с выходом биоактивных аминов.
Главный медиатор – гистамин, но также: триптаза и химаза, катепсин G и карбоксипептидаза (на соединительную ткань), протеогликаны (гепарин, хондроитинсульфат – связывают биогенные молекулы), цитокины – ФНО-альфа (провоспалительное действие). Выделяют и ИЛ-3, ИЛ-5 – эффект на эозинофилы, а также ПГЕ2, ПГД2, ТАФ.
Медиаторы аллергии: I-ичные (гистамин, серотонин, брадикинин, гепарин, ацетилхолин, протеазы, хемотактические факторы) и:
II-ичные (ПГ, лейкотриены, тромбоканы, ТАФ, цитокины).
Соединительно-тканные тучные клетки активируются преимущественно по ПГ пути (ПГД2 специфичен для них, роль в ранних сосудисто-секреторных изменениях, ПГФ2 и тромбоксан А2 – бронхоконстрикторы, активация тромбоцитов), секреция гистамина.
слизистые тучные клетки активируются - по лейкотриеновому пути (С4+Е4+Д4=медленно-реагирующая субстанция (МДВА) – сокращение мелких бронхов; В4 – хемоаттрактант нейтрофилов; С4 и Д4 – усиливают слизеотделение), секретируют меньше гистамина.
ФАТ тромбоцитов – активатор тромбоцитов и нейтрофилов, бронхоконстриктор, коронароспазм.
Интерлейкины – ИЛ-3, ИЛ-5 – на эозинофилы.
Полипептидные медиаторы ранней фазы: триптаза тучных клеток (расщепляя С3 компонент комплемента формирует анафилатоксин, активирующие тучные клетки-макрофаги-нейтрофилы); химаза тучных клеток – усиливает экссудацию, продукцию слизи; эстераза тучных клеток и базофилов – спазм гладких мышц.
Гистамин как регулятор аллергии: через Н-2 рецепторы тормозит тучные клетки, хемотаксис, лимфотоксичность (цАМФ-эффекты) на тучные и иные типы клеток.
Одновременно с аллергической реакцией разивается стресс-ракция с активацией симпато-адреналовой и глюкокортикодной систем (ограничивает и прекращает реакцию).
Поздняя фаза анафилаксиии: максимум 6-12 ч.: участие эозинофилов и мононулеаров в очаге (хемотаксис сюда).
Эозинофилы: обычно – антиаллергический эффект: фагоцитируют гранулы с гистамином, выделяют гистаминазу, выделяют ПГ – тормозят тучные клетки, выделяют фосфолипазы разрушающие ФАТ (кристаллы Шарко-Лейдена при астме это фосфолипаза); но особые эозинофилы пониженной плотности - выделяют основной эозинофильный катионный белок – прямая токсичность для паразитов (противогельминтный иммунитет) и ФАТ, являясь т.о. главными в воспалении поздней фазы. Токсичны: пероксидаза (на тучные клетки), коллагеназа, большой основной протеин – для гельминтов, нейротоксин (для нервных клеток), цитокины.
Цитокины ИЛ-3, 5 стимулируют эозинопоэз, ИЛ-8 это хемокин в очаге воспаления лейкоцитов, лейкотриены С4 и Д4 – сокращение гладких мышц, повышение проницаемости сосудов, усиление секреции слизи; ТАФ – активирует тромбоциты, лейкоциты, продукцию липидных медиаторов, хемоаттрактант для лейкоцитов.
4. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ стадия: реакция органов и систем на медиаторы аллергии, иммунные комплексы + адаптивная стресс реакция. Типичны: бронхоспазм, коллапс, гиперемия печени (депонирование крови), повышение проницаемости сосудов (гипергидратация, волдырь, отек), циркуляторная гипоксия (переход в смешанную), глубокое торможение нервной системы и парабиоз.
ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ: небольшие дозы АГ вызывают только иммунные процессы (связывается АГ без развития патологии).
ЛЕЧЕНИЕ: антигистаминные, кортикостероиды, мембранопротекторы, хлористый кальций, стимуляторы -адренорецепторов, антихолин- и антисеротонин-эргические средства, повышающие цАМФ (миодилятация).
АУТОАЛЛЕРГИЯ: аутоагрессия. Норма – умеренные титры ауто-АТ, количества идиотип-специфических Т- и В-лф (в старости увеличивается аутоагрессия). Постоянство образования лмф со случайным набором рецепторов к АГ – указывает на динамический характер толерантности к собственным АГ и активный ее характер (ауто-Т-супрессоры АГ-специфические и идиотип-специфические + клональная селекция апоптозом пре-Т-эффекторов к своим АГ + анергия Т-клеток из-за большого количества собственного АГ).
АутоАГ: 1-ичные (не имеющие контакта с иммунной системой клетки – нет иммунологической толерантности): нервная ткань, хрусталик, тиреоглобулин, семенники 2-ичные: Инфекционные (комплексные ткань+микроб (токсин) или продукты повреждения ткани) и неинфекционные (ожоговые, холодовые и пр.).
В патогенезе важна также аутореактивность (наследственные дефициты Т-регуляторов (общие и АГ-специфические), специфичность клонов Т-лмф, нарушение сети ИД-антиИД, поликлональная стимуляция лфцт липополисахаридами бактерий (вирус Эпштейн-Барра), сбив аутотолерантности (лечение ИЛ-2, интерферонами – для тиреоидита Хашимото), аномальная экспрессия ГКГ II класса (стимулирует реакцию Т-хелперов на связанные с ГКГ аутоАГ) – при аутоиммуном тиреоидите и демиелинизирующих заболеваниях ц.н.с., индукторы ГКГ II класса – ФНО и интерфероны; прямая активация Т-хелперов цАМФ-стимуляторами (ДОФА – гемолитическая анемия); АГ мимикрия – анкилозирующий спондилит и др.
Иммуноглобулиновая аутоаллергия: (2-3-й типы Джелл-Кумбса): СКВ, гемолитическая анемия, панцитопения, тромбоцитопения.
Т-киллерные аутоиммунные реакции: полимиозит, синдром Сьегрена.
Смешанные: склеродермия, дерматомиозит.
Могут быть: моноорганные и полиспецифические (СКВ).
АУТОИММУННЫЕ ГЗТ: пример: тиреоидит Хашимото (диффузное увеличение щитовидной железы без гиперплазии ее клеток, за счет лимфоцитарной инфильтрации и воспаления, со снижением функции). Тиреоидные клетки сами экспрессируют ГКГ II класса и активруют Т-эффекторы в большом количестве. Сенсибилизация – к тироглобулину и микросомальному АГ (пероксидазе). Обнаруживается часто и IgG к этим АГ, к АГ ядра (но они «свидетели», не патогенны по всей видимости).
НЕРВНО-ЭНДОКРИННЫЕ ВЛИЯНИЯ при аллергии: Развитие стресса на аллергию купирует ее (астматический приступ), реакция на шок – парабиоз Введенского, наркоз снимает анафилаксию.
Глюкокортикостероиды – тормозят аллергию – атрофия Т-лмф органов (апоптоз активированных лимфоцитов и эозинофилов), снижают проницаемость мембран сосудов и тканей (в т.ч. лизосом) – снижают воспаление, ингибируют синтез ИЛ-1,3,4,5,8 и ФНО-альфа; ингибируют NO-синтазу – альтерацию стенки сосудов, ингибируют фосфолипазу А2 и циклооксигеназу 2 (синтез ПГ и лейкотриенов), снижают экспрессию молекул межклеточной адгезии.. Адреналин – снижает бронхоспазм. Тиреоидные - увеличивают аллергическую реакцию.
АЛЛЕРГОИДНЫЕ РЕАКЦИИ: развиваются сразу или через несколько часов, дней - не имеют стадии синтеза реагинов, не иммунные, в основе обычно наследственные или приобретенные ферментопатии, а также активация воспаления в местах сохранения токсинов (феномен Шварцмана).
При генетической слабости ПГ-синтетазы разивается сидром Видаля – непереносимость салицилатов и пищевой добавки тартразина (печенье, фруктовые конфеты) - дисбаланс ПГ-лейкотриены - астма.
Нарушение защиты собственных клеток от С`: мембранные молекулы: DAF CD59 – при дефекте их связывания (снижение фосфатидил-инозитол-гликолипидной связи) – синдром ночной пароксизмальной гемоглобинурии. Сывороточные факторы: снижение ингибитора С` (С1inh) отмечено при наследственном ангионевротическом отеке.