3 курс / Патологическая физиология / ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Факторы хемотаксиса подразделяют на экзогенные и эндогенные:

Экзогенные факторы хемотаксиса: эндо- и экзотоксины микроорганизмов и другие продукты их жизнедеятельности (например, бактериальные пептиды, имеющие N-формилметиониловые фрагменты).

Эндогенные факторы хемотаксиса – главным образом медиаторы воспаления. Важнейшими эндогенными хемоаттрактантами являются такие биологически активные вещества, как фрагменты комплемента, фибринопептиды и продукты деградации фибрина, калликреин, проактиватор плазминогена, фрагменты коллагена, фибронектин, метаболиты арахидоновой кислоты, монокины, лимфокины, а также продукты распада гранулоцитов.

Электротаксис

Электротаксис – движение лейкоцитов (несущих на своей поверхности отрицательный заряд) по направлению к эпицентру очага воспаления (где накапливаются положительно заряженные частицы – так называемые электротаксины): Н+, Na+, Ca2+, K+, Mg2+, мицеллы белка и другие органические соединения, повреждённые и погибшие клетки, формирующие положительный заряд – «катод».

Механизмы таксиса

Скопление хеморецепторов (кэппинг) на стороне лейкоцита, обращенной к региону наибольшей концентрации хемотаксинов (хемоаттрактантов). Этот полюс («голова») лейкоцита становится ведущим, а хвостовой — ведомым.

Изменение коллоидного состояния цитозоля лейкоцита: переход из состояния геля в состояние золя.

Снижение поверхностного натяжения на обращенной в сторону очага воспаления области мигрирующего лейкоцита («головной» полюс), что стимулирует перемещение цитозоля лейкоцита именно в головной конец. Это происходит под действием ряда агентов, накапливающихся при воспалении. Поверхностное натяжение снижается под влиянием высших жирных кислот, катионных белков и внеклеточных катионов.

Сокращение актиновых микрофиламентов хвостового полюса и перестройка других структур цитоскелета лейкоцитов.

Выталкивание цитозоля к головному концу и движение лейкоцита в очаг воспаления.

Движению лейкоцита в очаг воспаления способствует ток жидкой части крови из просвета микрососудов через их стенки в интерстиций (по градиенту фильтрационного, осмотического и онкотического давления).

Значение эмиграции лейкоцитов

Значение эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления отражено на рисунке 20.

Реализация лейкоцитами защитных функций (по обнаружению, поглощению и деструкции флогогенного агента, собственных повреждённых или погибших клеток).

Синтез и выделение БАВ – медиаторов воспаления, участвующих в развитии процессов альтерации, экссудации жидкости, выхода форменных элементов крови, а также репаративных реакций.

Поглощение и трансформация антигенных структур – процессинг.

Передача информации об Аг клеткам иммунной системы (презентация Аг лимфоцитам), что сопровождается развитием иммунных (в том числе иммунопатологических) реакций.

Позднее значительная часть лейкоцитов, мигрировавших в очаг воспаления, подвергается дистрофическим изменениям и превращается в «гнойные тельца» или подвергается апоптозу. Часть лейкоцитов, выполнив свои функции, возвращается в сосудистое русло и циркулирует в крови.

111

Объекты фагоцитоза

Объектами фагоцитоза для микрофагов являются микроорганизмы и инородные неживые частицы, а для макрофагов – повреждённые, погибшие и разрушенные клетки (чужеродные и собственного организма), а также инородные неживые частицы.

Применительно к процессу фагоцитоза применяют следующие уточняющие определения:

Собственно фагоцитоз: поглощение клеток, их фрагментов и их внутриклеточное переваривание.

Незавершённый фагоцитоз.

Иммунный (специфический) фагоцитоз и опсонизация.

Неспецифический фагоцитоз характерен, например, для альвеолярных макрофагов, захватывающих пылевые частицы различной природы, сажу и т.п.

Ультрафагоцитоз – захватывание фагоцитом мелких корпускулярных частиц (пыли, попадающей с воздухом в лёгкие, или инородных частиц в тканях).

Рис. 21. Фагоцитоз нейтрофилами.

Иммунный фагоцитоз (Б) намного эффективнее, чем неспецифичный (А). Нейтрофилы имеют на своей поверхности рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулинов и факторов

комплемента. Макрофаги обладают такими же способностями.

Стадии фагоцитоза

Впроцессе фагоцитоза условно выделяют несколько основных стадий:

Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза.

Распознавание фагоцитом объекта поглощения и адгезия к нему.

Поглощение объекта фагоцитом с образованием фаголизосомы.

Разрушение объекта фагоцитоза.

Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза

Первая стадия фагоцитоза – сближение фагоцита с объектом фагоцитоза – рассмотрена выше в разделе «Направленная миграция лейкоцитов».

Распознавание фагоцитом объекта поглощения и адгезия к нему

Этапы распознавания фагоцитом объекта поглощения и «приклеивания» к нему приведены на рисунке 22.

К наиболее существенным этапам относятся: 1) распознавание поверхностных детерминант объекта фагоцитоза, 2) опсонизация, 3) адгезия фагоцита к объекту фагоцитоза, 4) экспрессия на поверхности фагоцита гликопротеинов HLA I и II.

113

Распознавание объекта фагоцитоза

(обычно рецепторное)

Опсонизация объекта фагоцитоза

(как правило)

Контакт Fcγ-рецептора лейкоцита с объектом фагоцитоза

Активация в фагоците процессов:

метаболизма,

экспрессии (молекул адгезии, белков МНС),

дегрануляции

Рис. 22. Этапы распознавания фагоцитом объекта поглощения и «приклеивания» к нему

Распознавание поверхностных детерминант объекта фагоцитоза.

Большинство объектов идентифицируется с помощью рецепторов на поверхности лейкоцитов. К таким объектам относятся микроорганизмы, грибы, паразиты, собственные повреждённые или опухолевые, или вируссодержащие клетки, а также фрагменты клеток.

Опсонизация

Опсонизация (иммунный фагоцитоз) – связывание антител с клеточной стенкой микроорганизма с последующим эффективным поглощением образовавшегося комплекса фагоцитом при взаимодействии Fc-фрагмента антитела с соответствующим Fc-рецептором (FcR) на мембране фагоцита. Наиболее активные опсонины: Fc-фрагмент IgG, IgM, факторы комплемента C3bi, лектины.

IgG. Бактерия, покрытая молекулами IgG, эффективно фагоцитируется макрофагом или нейтрофилом. Fab-фрагменты IgG связываются с антигенными детерминантами на поверхности бактерии, после чего те же молекулы IgG своими Fc-фрагментами взаимодействуют с рецепторами Fc-фрагментов, расположенными в плазматической мембране фагоцита, и активируют фагоцитоз.

IgM. Большая молекула IgM легко активирует комплемент и служит опсонином при фагоцитозе. Многие антитела к грамотрицательным бактериям являются IgM.

Адгезия фагоцита к объекту фагоцитоза реализуется с участием рецепторов лейкоцита FcyR (при наличии у объекта соответствующего лиганда) и молекул адгезии (при отсутствии лиганда, например, у неклеточных частиц).

При фагоцитозе в зернистых лейкоцитах происходит активация реакций метаболизма («метаболический взрыв»), что обеспечивает ряд важных событий: экспрессию гликопротеинов HLA I и II и молекул адгезии, респираторный взрыв, а также дегрануляцию лейкоцитов.

Метаболический взрыв

К наиболее значимым метаболическим изменениям относятся активация реакций пентозофосфатного шунта, усиление гликолиза, потенцирование гликогенолиза, накопление восстановленного НАДФ.

114

Дегрануляция лейкоцитов

Дегрануляция нейтрофилов, эозинофилов и базофилов сопровождается высвобождением в интерстициальную жидкость медиаторов воспаления (например, ИЛ-1 и ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО), лейкотриенов) и активных форм кислорода, образовавшихся при респираторном взрыве.

Поглощение объекта и образование фаголизосомы

Фагоцитируемый материал погружается в клетку в составе фагосомы – пузырька, образованного плазматической мембраной. К фагосоме устремляются лизосомы и выстраиваются по её периметру. Затем мембраны фагосомы и лизосом сливаются и образуется фаголизосома. В образовании фаголизосомы принимают участие и специфические гранулы нейтрофильного лейкоцита – видоизменённые лизосомы, а для самого процесса слияния необходимы микрофиламенты цитоскелета, Са2+, протеинкиназа С.

Погружение объекта фагоцитоза в лейкоцит сопровождается секрецией медиаторов воспаления и других компонентов специфических гранул лейкоцита. При дегрануляции все эти факторы поступают в воспалительный экссудат, где оказывают бактериолитическое и цитолитическое действие.

Внутриклеточное «переваривание»

Разрушение объекта фагоцитоза (внутриклеточное «переваривание») реализуется в результате активации двух сложных механизмов: кислородзависимой (респираторный взрыв) и кислороднезависимой цитотоксичности фагоцитов.

Кислороднезависимые механизмы активируются в результате контакта опсонизированного объекта с мембраной фагоцита. В процессе фагосомо-лизосомального слияния первыми с мембраной фагосомы сливаются гранулы, содержащие лактоферрин и лизоцим. Затем к ним присоединяются азурофильные гранулы, содержащие катионные белки (например, САР57, САР37), протеиназы (например, эластаза и коллагеназа), катепсин G, дефензины и др. Эти химические соединения вызывают повреждение клеточной стенки и нарушение некоторых метаболических процессов; в большей степени их активность направлена против грамположительных бактерий.

Кислородзависимая цитотоксичность фагоцитов играет ведущую роль в деструкции объекта фагоцитоза. Цитотоксичность сопряжена со значительным повышением интенсивности метаболизма с участием кислорода. Этот процесс получил название метаболического (дыхатель-

ного, респираторного, кислородного) взрыва. При этом потребление О2 фагоцитом может увеличиться в течение нескольких секунд во много раз.

oВ результате дыхательного взрыва образуются цитотоксичные метаболиты О2 (так называемые активные формы кислорода), свободные радикалы и перекисные продукты органических и неорганических соединений.

oК этому времени в цитоплазме фагоцита накапливается большое количество восстановленного НАДФ. НАДФ-оксидаза (флавопротеинцитохромредуктаза) плазматиче-

ской мембраны и цитохром b в присутствии хинонов трансформируют О2 в анион супероксида (О2~), проявляющий выраженное повреждающее действие.

oВ последующих реакциях О2~ может трансформироваться в другие активные формы: синглетный О2, гидроксильный радикал (ОН-), пероксид водорода (Н2О2). Последний процесс катализирует супероксиддисмутаза.

oПероксид водорода (Н2О2) проявляет меньший, чем О2~ повреждающий эффект, но в присутствии миелопероксидазы конвертирует ионы С1~ в ионы НСlO-, обладающие бактерицидным свойством, во многом аналогичным эффекту хлорной извести

(NaClO).

oОбразующиеся активные радикалы обусловливают повреждение и деструкцию белков и липидов мембран, нуклеиновых кислот и других химических соединений объекта фагоцитоза. При этом сам фагоцит защищен от действия указанных выше агентов, поскольку в его цитоплазме имеются комплексы защитных неферментных факторов (глутатион, витамины Е, С, жирные кислоты) и ферментов (супероксиддисмутаза,

115

устраняющая супероксидный анион, глутатионпероксидаза и каталаза, инактивирующие Н2О2).

Повреждённый кислородзависимыми и независимыми механизмами объект фагоцитоза подвергается деструкции с участием лизосомальных ферментов. Образовавшиеся продукты какое-то время хранятся в остаточных тельцах и могут утилизироваться клеткой или выводиться из неё путём экзоцитоза.

Незавершённый фагоцитоз

Поглощённые фагоцитами бактерии обычно погибают и разрушаются, но некоторые микроорганизмы, снабжённые капсулами или плотными гидрофобными клеточными стенками, захваченные фагоцитом, могут быть устойчивы к действию лизосомальных ферментов или способны блокировать слияние фагосом и лизосом. В силу этого обстоятельства они на длительное время остаются в фагоцитах в жизнеспособном состоянии. Такая разновидность фагоцитоза получила название неза-

вершённого.

Существует множество причин незавершённого фагоцитоза, основные из них представлены на рисунке 23.

Основные причины незавершённого фагоцитоза

Дефицит и/или недостаточная экспрессия молекул адгезии

Рис. 23. Основные причины незавершённого фагоцитоза

Многие факультативные и облигатные внутриклеточные паразиты не только сохраняют жизнеспособность внутри клеток, но и способны размножаться.

Персистирование патогенов опосредуют три основных механизма.

1.Блокада фагосомо-лизосомального слияния. Этот феномен обнаружен у вирусов (например, у вируса гриппа), бактерий (например, у микобактерий) и простейших (например, у токсоплазм).

2.Резистентность к лизосомальным ферментам (например, гонококки и стафилококки).

3.Способность патогенных микроорганизмов быстро покидать фагосомы после поглощения и длительно пребывать в цитоплазме (например, риккетсии).

Фагоцитоз сопряжен с процессом передачи информации об антигенах (Аг) лимфоцитам. Это происходит тогда, когда объектом фагоцитоза являлся носитель чужеродной антигенной информации (клетки, микроорганизмы, опухолевые и вируссодержащие клетки, белковые неклеточные структуры и др.). В этом случае Аг после его модификации в фагоците (процессинг) экспрессируется на поверхности клетки. Такой Аг значительно более иммуногенен, чем интактный Аг. Фагоцитирующие клетки, осуществляющие процессинг, называют антигенпредставляющими клетками. При этом фагоцит

116

представляет (презентирует) клеткам иммунной системы двоякую информацию: о чужеродном Аг и о собственных Аг, кодируемых генами HLA и необходимых для сравнения их с чужими Аг.

Фагоциты также продуцируют и выделяют в межклеточную жидкость ряд БАВ, регулирующих развитие либо иммунитета, либо аллергии, либо состояния толерантности.

Таким образом, воспаление непосредственно связано с формированием иммунитета или иммунопатологических реакций в организме.

5. Пролиферация

Пролиферация (лат. proliferatio – размножение) – компонент воспалительного процесса и его завершающая стадия, характеризующаяся увеличением числа стромальных и, как правило, паренхиматозных клеток, а также образованием межклеточного вещества в очаге воспаления.

Процессы пролиферации направлены на регенерацию альтерированных и/или замещение разрушен-

ных тканевых элементов. Существенное значение на этой стадии воспаления имеют различные БАВ, в особенности стимулирующие пролиферацию клеток (митогены).

Пролиферативные процессы при остром воспалении начинаются вскоре после воздействия флогогенного фактора на ткань и более выражены по периферии зоны воспаления.

Одним из условий оптимального течения пролиферации является затухание процессов альтерации и экссудации.

Впролиферации можно выделить несколько стадий: 1) размножение клеток, 2) их миграция,

3)активация, 4) усиленное образование ими межклеточного вещества и волокон.

Формы и степень пролиферации органоспецифических клеток различны и определяются характером клеточных популяций:

У части органов и тканей (например, печени, кожи, ЖКТ, дыхательных путей) клетки обладают высокой пролиферативной способностью, достаточной для ликвидации дефекта структур в очаге воспаления.

У других органов и тканей эта способность весьма ограничена (например, у тканей сухожилий, хрящей, связок, почек и др.).

У ряда органов и тканей паренхиматозные клетки практически не обладают пролиферативной активностью (например, миоциты сердечной мышцы, нейроны). В связи с этим при завершении воспалительного процесса в тканях миокарда и нервной системы на месте очага воспаления пролиферируют клетки стромы, в основном фибробласты, которые образуют и неклеточные структуры. В результате этого формируется соединительнотканный рубец. Вместе с тем известно, что паренхиматозные клетки указанных тканей обладают высокой способностью к гипертрофии и гиперплазии субклеточных структур.

Активация пролиферативных процессов коррелирует с образованием БАВ, обладающих антивоспалительным эффектом (своеобразных противовоспалительных медиаторов). К числу наиболее действенных среди них относятся:

ингибиторы гидролаз, в частности протеаз (например, антитрипсина), р-микроглобулина, плазмина или факторов комплемента;

антиоксиданты (например, церулоплазмин, гаптоглобин, пероксидазы, супероксиддисмутаза);

полиамины (например, путресцин, спермин, кадаверин);

глюкокортикоиды;

гепарин (подавляющий адгезию и агрегацию лейкоцитов, активность кининов, биогенных аминов, факторов комплемента).

Замещение погибших и повреждённых при воспалении тканевых элементов отмечается после деструкции и элиминации их (этот процесс получил название раневого очищения).

117

Регуляция пролиферации

Реакции пролиферации как стромальных, так и паренхиматозных клеток регулируются различными факторами. К числу наиболее значимых среди них относят:

Многие медиаторы воспаления (например, фактор некроза опухоли, подавляющий пролиферацию; лейкотриены, кинины, биогенные амины, стимулирующие деление клеток).

Специфические продукты метаболизма лейкоцитов (например, монокины, лимфокины, интерлейкины, факторы роста), а также тромбоцитов, способные активировать пролиферацию клеток.

Низкомолекулярные пептиды, высвобождающиеся при деструкции тканей, полиамины (путресцин, спермидин, спермин), а также продукты распада нуклеиновых кислот, активирующие размножение клеток.

Гормоны (соматотропный, инсулин, Т4, кортикостероиды, глюкагон). Многие из них способны как активировать, так и подавлять пролиферацию в зависимости от их концентрации, активности, синергических и антагонистических взаимодействий. Например, глюкокортикоиды в низких дозах тормозят, а минералокортикоиды – активируют реакции регенерации.

На процессы пролиферации оказывает влияние и ряд других факторов, например ферменты (коллагеназа, гиалуронидаза), ионы, нейромедиаторы и др.

Исходы пролиферации

При благоприятном течении воспаления в очаге воспаления наблюдается полная регенерация ткани – восполнение её погибших и восстановление обратимо повреждённых структурных элементов.

При значительном разрушении участка ткани или органа на месте дефекта паренхиматозных клеток образуется вначале грануляционная ткань, а по мере её созревания – рубец, т.е. наблюдается

неполная регенерация.

КЛАССИФИКАЦИЯ ВОСПАЛЕНИЯ

Воспаление классифицируется по характеру течения, преобладанию того или иного компонента воспаления по локализации, по типу тканевой реакции.

По характеру течения выделяют:

Острое воспаление – длительность течения до 2 месяцев.

Подострое, или затянувшееся острое воспаление – длительность течения до 6 месяцев.

Хроническое воспаление – протекает годами.

По преобладанию того или иного компонента воспаления выделяют:

Альтеративное воспаление.

Экссудативное воспаление.

Пролиферативное воспаление.

По локализации в органе выделяют:

Паренхиматозное воспаление.

Интерстициальное (межуточное) воспаление.

Смешанное воспаление.

По типу тканевой реакции выделяют:

Специфическое воспаление.

Неспецифическое (банальное) воспаление.

Классификация воспаления по характеру течения представлена на рисунке 24.

118

Острое воспаление

Для острого воспаления характерно:

Интенсивное течение и завершение воспаления обычно в течение 1-2 недель (в зависимости от повреждённого органа или ткани, степени и масштаба их альтерации, реактивности организма и др.).

При нормергическом характере воспаления умеренная степень выраженности альтерации и деструкции тканей, экссудативных и пролиферативных изменений в очаге повреждения.

При гиперергическом характере в очаге воспаления доминируют альтерация и разрушение тканей.

Признаки острого воспаления

Признаки острого воспаления и их основные причины подразделяют на местные и общие (систем-

ные).

Местные признаки острого воспаления

Местные признаки острого воспаления сформулированы ещё в античности. К ним отнесены rubor, tumor, dolor, calor, functio laesa.

Rubor

Причины покраснения (лат. «rubor»):

артериальная гиперемия;

увеличение числа, а также расширение артериол и прекапилляров;

возрастание количества функционирующих капилляров, заполненных артериальной кровью;

«артериализация» венозной крови, обусловленная повышением содержания НbО2 в венозной крови.

Tumor

Причины припухлости (лат. «tumor»):

увеличение кровенаполнения ткани в результате развития артериальной и венозной гиперемии;

увеличение лимфообразования (в связи с артериальной гиперемией);

развитие отёка ткани;

пролиферация в очаге воспаления.

Dolor

Причины боли (лат. «dolor»):

119

воздействие на рецепторы медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, кининов, некоторых простагландинов);

высокая концентрация Н+, метаболитов (лактата, пирувата и др.);

деформация ткани при скоплении в ней воспалительного экссудата.

Calor

Причины повышения температуры (лат. «calor») в зоне воспаления:

развитие артериальной гиперемии, сопровождающейся увеличением притока более тёплой крови;

повышение интенсивности обмена веществ, что сочетается с увеличением высвобождения тепловой энергии;

разобщение процессов окисления и фосфорилирования, обусловленное накоплением в очаге воспаления избытка высших жирных кислот, Са2+ и других агентов.

Functio laesa

Причины нарушения функции (лат. «functio laesa») органа или ткани:

повреждающее действие флогогенного фактора;

развитие в ответ на повреждающее действие флогогенного фактора альтеративных процессов, сосудистых реакций и экссудации; нередко расстройство функции ограничивается лишь тем органом или тканью, где развивается воспаление, но может нарушаться и жизнедеятельность организма в целом, особенно если воспалительный процесс затрагивает такие органы, как мозг, сердце, печень, железы внутренней секреции, почки.

Системные признаки острого воспаления

Системные, общие изменения в организме представлены на рис. 25.

Общие признаки острого воспаления

Рис. 25. Общие признаки острого воспаления

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз – увеличение количества лейкоцитов в определённом объёме крови и, как правило, в организме в целом.

Причины лейкоцитоза:

Действие флогогенного агента, особенно если он относится к микроорганизмам.

Продукты, образующиеся и высвобождающиеся при повреждении собственных клеток активируют синтез непосредственных стимуляторов лейкопоэза – лейкопоэтинов и/или блокируют активность ингибиторов пролиферации лейкоцитов.

120