Так как причиной развития этой группы ис является снижение клеточного иммунитета, то в основном они проявляются повышением чувствительности к вирусным и грибковым инфекциям.
Синдром ДиДжорджи. В 1965г ДиДжорджи описал случай гипоплазии тимуса у ребенка с гипопаратиреозом и врожденным пороком сердца. Позже было установлено, что сочетание гипоплазии тимуса с гипоплазией паращитовидных желез, пороками сердца и лицевого черепа обусловлено нарушением миграции клеток из 3-го и 4-го глоточных карманов. В основе развития этого синдрома в 90% случаев лежит делеция в коротком плече 22 хромосомы (22q11). Гипоплазия или аплазия тимуса приводит к нарушению созревания Т-клеток на стадии пре-Т-лимфоцитов и, как следствие, к частым вирусным, грибковым и протозойным заболеваниям. Уровень иммуноглобулинов в крови и состояние гуморального иммунитета нормальные. Из-за гипоплазии паращитовидных желез уже на 2-3и сутки жизни у ребенка развивается гипокальциемическая тетания. Лечение заключается в хирургической коррекции пороков сердца и лицевого черепа, нормализации уровня кальция в крови и пересадке тимуса. У лиц, достигших 5ти-летнего возраста, даже без лечения наступает спонтанная нормализация клеточного иммунитета.
Комбинированные ис
Первый комбинированный иммунодефицит был описан в Швейцарии в 1950г. и получил название «швейцарской агаммаглобулинемии». Для комбинированных ИС характерно наличие дефицита как В-, так и Т-клеточного звена иммунитета, что приводит к тяжелым инфекционным заболеваниям. Поэтому эти нарушения иммунитета часто называют тяжелыми комбинированными иммунодефицитами (ТКИД). В раннем возрасте (до 3 мес) появляются кандидоз, пневмоцистная пневмония, энтеровирусная и/или паразитарная диарея, которые без лечения прогрессируют и приводят к летальному исходу до 2-летнего возраста. В крови – лимфопения, дефицит В- и Т-клеток и иммуноглобулинов. Лимфоидная ткань (миндалины, лимфатические узлы и тимус) у таких пациентов находятся в состоянии гипоплазии.
ТКИД, сцепленный с X-хромосомой, составляет 50-60% всех ТКИД. В основе его развития лежит мутация в гене, кодирующем домен, который является составной частью рецепторов нескольких цитокинов (интерлейкинов 2, 4, 7, 9, 11 и 15). Эта мутация приводит к нарушению развития Т- и, в меньшей степени, В-лимфоцитов.
Дефицит аденозиндеаминазы ведет к накоплению дезоксиаденозина, который оказывает токсический эффект на Т-, В-лимфоциты, а также на макрофаги.
Ретикулярный дисгенез – самый тяжелый ТКИД. В результате врожденного дефекта в плюрипотентной костномозговой стволовой клетке нарушается развитие, как лимфоцитов, так и нейтрофилов и макрофагов. Без пересадки костного мозга новорожденные умирают в течении нескольких недель после рождения.
Вторичные иммунодефициты
К ИС могут привести различные заболевания, состояния, а также лечебные мероприятия:
злокачественные опухоли
хронический лимфоцитарный лейкоз
множественная миелома
лимфомы
другие опухоли
аутоиммунные заболевания
ревматоидный артрит
системная красная волчанка
мальнутриция (недостаточность питания)
дефицит поступления белков
мальабсорбция (нарушение всасывани)
дефицит железа, цинка, селена
повышенная потеря белка
нефротический синдром
протеинтеряющая энтеропатия (кишечная лимфангиэктазия, болезнь Крона, болезнь Уиппла)
возраст
недоношенность
старость
инфекционные заболевания
ВИЧ
цитомегаловирусная инфекция
другие тяжелые вирусные, бактериальные и грибковые заболевания
травма, ожог
лечебные мероприятия
лекарственные средства (глюкокортикостероиды, химиотерапевтические препараты, пенициламин, фенитоин, сульфасалазин, препараты золота и др.)
пересадка костного мозга
лучевая терапия
Аутоиммунные заболевания
Аутоиммунные заболевания (АЗ) до сих пор представляют собой наименее решенную проблему клинической медицины. Это связано с недостаточностью знаний об этиологии и патогенезе данной группы заболеваний, что не позволяет разработать специфической этиопатогенетической терапии. АЗ – группа болезней, в основе которых лежит развитие иммунных реакций, направленных против собственных антигенов организма. Центральную роль в развитии АЗ играет нарушение толерантности, т.е. «безразличия» иммунной системы к собственным Аг организма. Выделяют толерантность центральную и периферическую.
Центральная толерантность. Механизм центральной толерантности является Аг-специфическим и основан на отрицательном отборе аутореактивных Т- и В-лимфоцитов в центральных органах иммунной системы, т.е. в тимусе и костном мозге соответственно. Многие Аг организма экспрессируются в тимусе в комплексе с молекулами MHC (главного комплекса гистосовместимости). В процессе развития клоны незрелых Т-клеток, у которых рецепторы обладают сродством к собственным Аг, уничтожаются. Этот процесс называется клональной делецией. То же происходит и с аутореактивными В-лимфоцитами. Тем не менее, в норме в организме обнаруживается аутореактивные лимфоциты.
Периферическая толерантность. Толерантность на уровне периферических органов иммуногенеза (миндалины, лимфатические узлы) и тканей является Аг-неспецифической и обеспечивается следующими путями:
а) Клональная инактивация зрелых Т-клеток: если Т-лимфоцит распознал Аг, но не получил костимуляторных сигналов от Аг-презентирующей клетки, например, от дендритной клетки, то он инактивируется, т.е. переходит в состояние анергии. В норме аутореактивные Т-лимфоциты распознают аутоАг, которые в большом количестве экспрессируются в тканях, но не получают костимуляции и «обезвреживаются». Таким же образом В-лимфоцит без активации Т-хелперами также переходит в состояние анергии.
б) Супрессорный эффект Т-хелперов. Классическая модель баланса Т-супрессоров и Т-хелперов была отвергнута несколько лет назад. Сейчас считается, что принципиальным является баланс между Т-хелперами 1 и 2 типов. Т-хелперы 2 типа подавляют функцию аутореактивных Т-хелперов 1 типа путем секреции ИЛ 10 и трансформирующего фактора роста β.
Патогенез АЗ.
а) Нарушение механизма анергии Т-лимфоцитов. Если Аг-презентирующие клетки в тканях экспрессируют вместе с аутоАг и костимуляторные молекулы, то аутореактивные Т-клетки не переходят в состояние анергии, а активируются.
б) Сдвиг баланса между Т-хелперами 1 и 2 типа в сторону Т-хелперов 1 типа.
в) Молекулярная мимикрия. Антигенные эпитопы некоторых инфекционных агентов схожи с аутоАг и иммунная реакция, направленная против этих возбудителей, может повредить и собственные ткани.
г) Поликлональная активация лимфоцитов. Некоторые сложные вещества, например, компоненты бактериальной клеточной стенки, вирусов или паразитов, несущие множество антигенных эпитопов, могут стимулировать Аг-неспецифическую иммунную реакцию, при которой среди большого количества активированных клонов лимфоцитов могут активироваться и аутореактивные клетки. Описано появление ауто-Ат, развитие ревматоидного артрита и системной красной волчанки после перенесенной вирусной, бактериальной или паразитарной инфекции.
д) Повреждение гисто-гематических барьеров. Ранее считалось, что Аг т.н. «забарьерных» органов «не знакомы» собственной иммунной системе организма и при повреждении барьера вызывают выраженную иммунную реакцию. Современными высокочувствительными методами установлено, что большинство из этих Аг, например, тиреоглобулин, в небольших количествах присутствуют в крови и экспрессируются в тимусе, и, следовательно, «знакомы» иммунной системе. Однако распределение таких Аг как кристаллин хрусталика глаза и белки спермы действительно ограничено глазом и яичком соответственно и при травме этих органов возникает аутоиммунная реакция.
Эффекторные механизмы. В основе повреждения тканей при АЗ лежат реакции гиперчувствительности II, III, IV и V типов (таб. 3).
Таблица 3. Типы реакций гиперчувствительности при различных АЗ.
Тип |
Заболевание |
II |
аутоиммунные тромбоцитопения, агранулоцитоз и гемолитические анемии синдром Гудпасчера буллезный пемфигоид |
III |
системная красная волчанка ревматоидный артрит болезнь Бехтерева синдром Шегрена склеродермия дерматомиозит |
IV |
тиреоидит Хашимото инсулин-зависимый сахарный диабет |
V |
диффузный тиреотоксичский зоб (Базедова болезнь, болезнь Грейвса) myasthenia gravis |
При АЗ поражение может носить локализованный либо системный характер. В первом случае воспаление ограничено преимущественно одним органом, во втором – распространяется на два и более органа. АЗ, при которых поражается преимущественно один орган, называют органоспецифическими. Если при АЗ вовлекается в патологический процесс два и более органа, то его относят к органонеспецифическим (таб. 4). Хотя во многом это деление условно, оно широко применяется в клинической практике.
Таблица 4. Органоспецифические и органонеспецифические АЗ.
Органоспецифические АЗ |
Органонеспецифические АЗ |
|
пораженный орган |
заболевание |
|
щитовидная железа |
тиреоидит Хашимото, диффузный тиреотоксический зоб |
системная красная волчанка |
нервная система |
рассеянный склероз |
ревматоидный артрит |
поджелудочная железа |
инсулин-зависимый сахарный диабет |
синдром Шегрена |
желудок |
аутоиммунная пернициозная анемия |
системная склеродермия |
надпочечники |
аутоиммунная болезнь Аддисона (гипокортицизм) |
дерматомиозит |
кровь |
аутоиммунные тромбоцитопения, агранулоцитоз и гемолитические анемии |
|
глаз |
симпатическая офтальмия |
|
скелетные мышцы |
myasthenia gravis |
|
яички |
аутоиммунный орхит |
|
Морфология реактивных состояний органов иммунной системы
Лимфатические узлы состоят из коркового вещества, паракортикальной зоны и мозгового вещества. Корковое вещество располагается под капсулой и содержит много лимфоидных фолликулов. В центре фолликула часто располагается светлая зона – герминативный центр. В лимфоидном фолликуле происходит Аг-зависимая дифференцировка В-лимфоцитов (В-зона). Паракортикарная зона располагается между корковым и мозговым веществом (Т-зона). Мозговое вещество прилежит к воротам лимфоузла, содержит много лимфатических синусов, артериальных и венозных сосудов, мало лимфоидных элементов.
При антигенной стимуляции, например, при инфекционных и опухолевых процессах, в лимфатических узлах развиваются гиперплазии: фолликулярная, паракортикальная и синусовая.
Фолликулярная гиперплазия наблюдается часто при бактериальных инфекциях и характеризуется расширением коркового вещества за счет большого количества лимфоидных фолликулов разного размера с выраженными герминативными центрами.
Паракортикальная гиперплазия, как правило, сопровождает вирусную инфекцию. При этой форме гиперплазии в лимфоузле наблюдается расширение паракортикальной зоны с гиперплазией артериол.
Самый частый вид гиперплазий лимфоузлов – синусовая гиперплазия (синусовый гистиоцитоз). Наблюдается при инфекционных и опухолевых процессах. В лимфоузле отмечается расширение лимфатических синусов мозгового вещества за счет большого количества макрофагов в их просвете.
Тимус. Состоит из коркового и мозгового вещества. В мозговом веществе происходит Аг-независимое созревание Т-лимфоцитов. С возрастом тимус атрофируется – подвергается возрастной инволюции. У детей тимус активно реагирует на антигенную стимуляцию в виде развития акцидентальной трансформации. У недоношенных плодов и новорожденных с незрелым тимусом развивается акцидентальная трансформация незрелого типа (АТНТ). У доношенных плодов, новорожденных и детей раннего возраста развивается акцидентальная трансформация зрелого типа (АТЗТ), которая проходит несколько фаз:
1 фаза – пролиферация лимфобрастов и макрофагов, появление картины «звездного неба»
2 фаза – в корковой зоне тимуса наблюдается гнездное исчезновение лимфоцитов
3 фаза – за счет продолжающегося уменьшения содержания лимфоцитов в корковом веществе создается впечатление, что мозговое вещество «более темное», чем корковое – инверсия слоев, начинающееся коллабирование; активация ретикулоэпителия, что проводит к увеличению числа телец Гассаля.
4 фаза – уменьшается содержание лимфоцитов и в мозговом веществе, и слои перестают быть различимыми; тельца Гассаля сливаются и формируют кистозно расширенные образования, заполненные эозинофильным содержимым.
5 фаза – наступает резкое коллабирование долек, иногда в виде тяжей, тельца Гассаля уменьшается в количестве и в размерах.
АТЗТ наблюдается чаще в раннем детском возрасте при инфекционных заболеваниях и злокачественных опухолях. 4 и 5 фаза АТЗТ соответствуют развитию вторичного иммунодефицита на фоне выраженной антигенной стимуляции.