Иммунопатология
Доцент А.С. Портянко, профессор Е.Д. Черствый
Иммунные реакции представляют собой защитный механизм, который предохраняет организм от чужеродных микроорганизмов, опухолевых клеток и т.д. Однако эти реакции могут приводить к повреждению органов и тканей. Если баланс между защитой и повреждением сдвигается в пользу повреждения, то такие иммунные реакции называют иммунопатологическими.
В основе функционирования иммунной системы лежат два активных процесса: реактивность по отношению к чужеродным антигенам (Аг) и толерантность (т.е. безразличие) к своим Аг. Обе этих составляющих могут нарушаться, что приводит к развитию иммунопатологических процессов. Уменьшение или исчезновение реактивности к чужим Аг приводит к возникновению иммунодефицитных состояний, а «извращение» реактивности – к реакциям гиперчувствительности. Исчезновение толерантности к своим Аг лежит в основе развития аутоиммунных процессов.
Гиперчувствительность (аллергия) – это чрезмерное или неадекватное проявление реакций приобретенного иммунитета. Приобретенный иммунитет является антиген-специфическим и, соответственно, в основе реакций гиперчувствительности лежит иммунный ответ на антиген, который в данном случае называется аллергеном. Общепринятой является классификация Гелла и Кумбса (1963г.), в соответствии с которой выделяют 4 типа реакций гиперчувствительности. В последнее время добавлен V тип гиперчувствительности (таб. 1).
Таблица 1. Классификация реакций гиперчувствительности
Тип |
Синонимы |
Иммунологические механизмы |
Примеры заболеваний |
I |
IgE-опосредованный, анафилактический, реагиновый, ГНТ |
IgE-обусловленная дегрануляция тучных клеток |
бронхиальная астма, анафилактический шок, крапивница, «сенная лихорадка» |
II |
антитело-зависимая цитотоксичность |
Цитотоксические антитела активируют комплемент, что приводит к лизису клеток |
аутоиммунные гемолитические анемии, гемолитическая болезнь плода и новорожденного |
III |
иммунокомплексный |
Иммунные комплексы активируют лейкоциты |
аутоиммунные болезни (СКВ, ревматоидный артрит) |
IV |
клеточно-обусловленный, ГЗТ |
Продукция цитокинов макрофагами и лимфоцитами |
гранулематозные заболевания |
V |
антитело-зависимые функциональные изменения |
антитела изменяют функциональное состояние клетки через взаимодействие с ее рецепторами |
болезнь Грейвса, myasthenia gravis |
I, II, III, и V типы гиперчувствительности опосредованы гуморальным иммунным ответом, т.е. центральную роль в развитии этих реакций играют антитела (Ат). В основе IV типа лежит клеточный иммунный ответ и он, соответственно, опосредован Т-лимфоцитами, NK-клетками и макрофагами. В развитии одного заболевания может участвовать несколько типов гиперчувствительности.
Понятие о немедленном и замедленном типах гиперчувствительности.
Под гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ) обычно понимают реакцию, которая начинает макроскопически проявляться у сенсибилизированного пациента через 6-12 ч после контакта с антигеном и достигает своего пика через 24-72 ч. Гистологически ГЗТ представляет собой лимфо- и моноцитарную инфильтрацию ткани (продуктивное воспаление). Классическим примером ГЗТ является туберкулиновая реакция и контактные дерматиты. ГЗТ – синоним гиперчувствительности IV типа.
Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ) проявляется у сенсибилизированного лица уже через 5-30 минут после контакта с Аг. В ее основе лежит развитие альтеративно-экссудативного воспаления с выраженным отеком ткани. Классические примеры – отек Квинке, анафилактический шок. ГНТ – синоним I типа гиперчувствительности.
Гиперчувствительность I типа
Гиперчувствительность I типа проявляется в виде местных или общих реакций после контакта с Аг. В основе ее развития лежит взаимодействие комплекса IgЕ-Ат с тучной клеткой, в результате чего происходит дегрануляция последней и выброс вазоактивных продуктов и медиаторов воспаления, а именно гистамина, серотонина и производных арахидоновой кислоты (лейкотриены и простагландины). Проявление этого типа гиперчувствительности обычно зависит от места контакта с Аг. Ингаляционные аллергены (пыльца, шерсть животных, пыль) вызывают реакции в дыхательных путях с отеком слизистых оболочек (отек Квинке, «сенная лихорадка»), гиперсекрецией слизи и бронхоспазмом (бронхиальная астма). Реакция на пищевые аллергены (молоко, рыба, фрукты) в основном проявляется гастроинтестинальными расстройствами: боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Гиперсекреция слизи в дыхательных путях, а также диарея и рвота носят защитный характер, поскольку направлены на удаление аллергена из организма. Реакция кожных покровов на аллерген (например, пчелиный яд) заключается в появлении зуда, отека, крапивницы и атопического дерматита. Попадание аллергена, например, лекарственных средств при инъекции, в кровеносное русло может привести к выбросу вазоактивных веществ и, как следствие, резкому снижению артериального давления и шоку, который в данном случае будет называться анафилактическим. Тем не менее, анафилактический шок может развиться и в результате перорального или ингаляционного попадания аллергена. Крапивница также может быть проявлением пищевой аллергии.
Понятие местной аллергии тесно связано атопией. Атопия – это наследственная предрасположенность к развитию местных реакций по I типу в ответ на пероральное или ингаляционное попадание аллергена. Встречается у 10% населения и включает крапивницу, ринит и астму.
Патогенез.
Сенсибилизация организма происходит при первичном контакте с аллергеном и приводит к синтезу IgE. Синтез IgE стимулируется IL-4, который вырабатывается Т-хелперами 2 типа. При повторном контакте с аллергеном комплекс IgE-Аг соединяется с высокоаффинным рецептором, который присутствует только на тучных клетках и базофилах. Активация этого рецептора приводит к притоку ионов Са++ в клетки, результатом чего является выброс гранул тучных клеток (дегрануляции), содержащих первичные медиаторы, а также к синтезу вторичных медиаторов. Выброс первичных медиаторов обуславливает немедленную реакцию (через 5-30 мин), а вторичные медиаторы – отдаленную реакцию (развивается через 2-8 ч и длится несколько дней).
Первичные медиаторы тучных клеток включают гистамин, гепарин, протеазы и хемотаксические факторы для нейтрофилов и эозинофилов (эотоксин). Через взаимодействие с H1-рецепторами гистамин вызывает спазм гладких мышц, расширение сосудов и повышение проницаемости венул, что приводит к бронхоспазму, полнокровию сосудов и отеку тканей. Гистамин также повышает секрецию соляной кислоты в желудке через стимуляцию H2-рецепторов. Выброс тучными клетками хемотаксических факторов обуславливает инфильтрацию ткани нейтрофилами и эозинофилами. Эозинофилы выделяют гистаминазу и, таким образом, подавляют функцию тучных клеток.
К вторичным медиаторам относятся метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены) и цитокины. Эти молекулы ответственны за отдаленную реакцию, которая характеризуется воспалительной инфильтрацией и повреждением ткани (таб. 2.).
Таблица 2. Вторичные медиаторы тучных клеток
Молекула |
Функция |
Лейкотриен B4 |
хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов |
Лейкотриены С4, D4, E4 (медленно-реагирующая субстанция анафилаксии SRS-A) |
повышение сосудистой проницаемости, сокращение мышц бронхов (в 1000 раз эффективнее гистамина) |
Простагландин D2 |
бронхоспазм, расширение сосудов, секреция слизи |
Фактор активации тромбоцитов (PAF) |
агрегация тромбоцитов, выброс гистамина, расширение и повышение проницаемости сосудов, хемотаксис и дегрануляция нейтрофилов |
Псевдоаллергия
Ряд веществ может вызывать приток кальция в цитоплазму тучных клеток без участия IgE. К ним относятся фракции комплемента С3а и С5а, меллитин (компонент змеиного яда), лекарственные средства (кодеин, морфин, синтетический кортикотропин), а также продукты и пищевые добавки. Такой же эффект могут вызывать физические воздействия – солнечная радиация, повышенная или пониженная температура, механическое давление.
Морфологические проявления
Исходя из вышеизложенного понятно, что гиперчувствительность I типа – это острое воспаление альтеративно-экссудативного характера. При этом в ткани отмечается выраженный отек, полнокровие сосудов, воспалительная инфильтрация с преобладанием эозинофилов и нейтрофилов. Наличие большого количества эозинофилов в инфильтрате – отличительная черта аллергического воспаления.
Гиперчувствительность II типа.
Этот тип гиперчувствительности опосредован цитотоксическими антителами к поверхностным Аг клеток и Аг соединительной ткани. Антитела, лежащие в основе развития этого типа гиперчувствительности, относятся к классам IgG и IgM, которые способны активировать комплемент и вызывать гибель клеток-мишеней. Выделяют несколько механизмов антитело-зависимой цитотоксичности:
Цитотоксичность, опосредованная комплементом
Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность
Антитело-зависимое повреждение соединительной ткани
Цитотоксичность, опосредованная комплементом. Активация комплемента комплексом Аг-Ат может приводить к лизису клетки двумя путями:
прямой лизис клетки – молекулы комплемента формируют комплекс С5-9 (мембрано-атакующий комплекс (МАК)), который образует поры в цитоплазматической мембране клетки и приводит к лизису клетки;
опсонизация – при активации комплемента на поверхности клетки образуется фракция С3b, к которой есть рецептор у фагоцитов, например, нейтрофилов. С3b формирует «мост» между клеткой-мишенью и фагоцитом и таким образом усиливает фагоцитоз клетки, покрытой комплементом, и ее внутриклеточное разрушение.
Этот тип цитотоксичности лежит в основе развития трансфузионных реакций при переливании иногрупной крови, гемолитической болезни плода и новорожденного, аутоиммунных тромбоцитопении, агранулоцитоза и гемолитических анемий.
Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность. В этом варианте гиперчувствительности II типа комплемент не участвует. На ряде эффекторных клеток иммунной системы (NK-клетках, моноцитах, нейтрофилах и др.) есть рецепторы к Ат и антитело, прикрепившееся к поверхностному Аг клетки, может служить «мостом» между клеткой-мишенью и эффекторной клеткой. Механизм уничтожения клетки до конца не ясен, но известно, что это не фагоцитоз. Эта цитотоксичность имеет значение для развития реакции на паразитов, опухоли, может играть роль в реакции отторжения трансплантата и патогенезе некоторых аутоиммунных заболеваниях (аутоиммунный тиреоидит и инсулин-зависимый сахарный диабет).
Антитело-зависимое повреждение соединительной ткани. Циркулирующие антитела фиксируются на Аг соединительной ткани и таким образом стимулируют воспаление. Примеры: синдром Гудпасчера и буллезный пемфигоид. При синдроме Гудпасчера IgG прикрепляются к Аг базальной мембраны клубочка почки и альвеол легкого, что приводит к развитию быстро прогрессирующего гломерулонефрита и тяжелых легочных кровотечений, угрожающих жизни пациента.
Гиперчувствительность III типа
В основе этой реакции лежит взаимодействие IgG, IgM или IgА с циркулирующими или тканевыми Аг с формированием иммунных комплексов, которые индуцируют воспаление.
Циркулирующие иммунные комплексы откладываются в тканях в основном субэндотелиально. Иммунные комплексы вызывают воспалительную реакцию путем:
1.) активации комплемента с продукцией фракций C3a и С5а, которые соединяются с рецепторами на:
а) базофилах и тучных клетках, что приводит к выбросу гистамина, простагландинов, лейкотриенов, PAF и цитокинов, которые, в свою очередь, вызывают повышение сосудистой проницаемости и, как следствие, усиление отложения иммунных комплексов в стенке сосуда.
б) нейтрофилах, что усиливает их адгезию к стенке сосуда и вызывает выброс их гранул.
2.) соединения с рецепторами на базофилах и тромбоцитах, что ведет к выбросу вазоактивных аминов, и, как следствие, повышение сосудистой проницаемости и кровоизлияниям, а также агрегации тромбоцитов и микротромбозам.
3.) стимуляции синтеза провоспалительных цитокинов макрофагами.
Гиперчувствительность III типа сопровождает:
1.) персистирующие бактериальные или вирусные инфекции: стрептококковую инфекцию, лепру, сифилис, вирусный гепатит. Острый постстрептококковый гломерулонефрит возникает вследствие отложения иммунных комплексов в базальной мембране клубочков почки. При лепроматозной форме лепры и вторичном сифилисе иммунные комплексы могут откладываться в суставах, коже и почках.
2.) постоянное длительное воздействие экзогенных антигенов, например, плесени и животных аллергенов. Примером может служить альвеолит у фермеров и разводчиков свиней.
3.) аутоиммунных заболевания, такие как системная красная волчанка и ревматоидный артрит.
Современные знания о роли иммунных комплексов в возникновении болезней человека основаны на двух экспериментальных моделях – феномене Артюса и сывороточной болезни. Феномен Артюса – местная форма экспериментального иммунокомплексного васкулита, вызванного внутри- или подкожным введением аллергена. В области введения Аг возникает острое воспаление, характеризующееся покраснением, отеком и болью, которое достигает максимума через 12 ч и исчезает через 1-2 дня. Сывороточная болезнь развивается при введении большого количества чужеродной сыворотки и проявляется повышением температуры тела, крапивницей, лимфаденопатией и гломерулонефритом. Эти клинические проявления связаны с отложениями иммунных комплексов в разных органах и исчезают в течение недели.
Таким образом, III тип гиперчувствительности играет важную роль в развитии большинства гломерулонефритов, васкулитов, ревматических болезней и некоторых интерстициальных болезней легких.
Морфологические проявления.
Образование иммунных комплексов приводят в большинстве случаев к развитию васкулитов, которые сопровождаются отеком и кровоизлияниями в окружающие ткани. Вследствие повышенной проницаемости в стенке сосуда часто возникают мезенхимальные диспротеинозы (мукоидное набухание, фибриноидное набухание и фибриноидный некроз). Также может развиться тромбоз сосудов и некроз ткани.
Гиперчувствительность IV типа.
Гиперчувствительность IV типа в отличие от всех остальных типов является проявлением клеточного иммунного ответа, который изначально направлен против антигенов, связанных с клеткой. Основным звеном патогенеза этого типа гиперчувствительности являются цитотоксические Т-лимфоциты, Т-хелперы 1 типа и макрофаги. По скорости развития относится к замедленному типу. Выделяют несколько вариантов этой реакции:
Туберкулиновая гиперчувствительность. Первоначально была открыта Р.Кохом у больных туберкулезом, позже была обнаружена у лиц, сенсибилизированных антигенами Mycobacterium leprae, Leishmania, грибов, простейших, а также немикробными агентами. Повторное введение антигена приводит к генерализованной реакции (лихорадка и рвота) и местным изменениям (уплотнение и отек), которые достигают пика через 48 ч. Эта реакция широко применяется в медицине с диагностической целью.
Контактная гиперчувствительность. Возникает вследствие сенсибилизации кожи большими дозами химических веществ и металлов (никель, хром, резина) и проявляется покраснением, уплотнением, появлением пузырей и зудом. Контактная гиперчувствительность может быть причиной возникновения профессиональных заболеваний. Развивается в пределах 72 ч после повторного контакта с Аг.
Гранулематозная гиперчувствительность. Причиной развития является внутриклеточная персистенция антигена, обычно микробного происхождения, который по каким-то причинам не уничтожается макрофагами. Длительная цитокиновая стимуляция макрофагов приводит к слиянию последних и формированию гигантских клеток. Скорость развития реакции – около 2 недель.
Примеры заболеваний: туберкулез, лепра, саркоидоз, болезнь Крона, бериллиоз, гранулематоз Вегенера.
Цитотоксичность, опосредованная Т-клетками. В основе развития этой реакции лежит способность цитотоксических Т-лимфоцитов индуцировать апоптоз в клетках. Именно этот процесс играет ключевую роль в патогенезе ряда хронических воспалительных, преимущественно аутоиммунных, заболеваний, а именно тиреоидита Хашимото, синдрома Шегрена, первичного биллиарного цирроза, а также реакции отторжения трансплантата. Гистологически определяется выраженная лимфоцитарная инфильтрация, сопровождающаяся, как правило, атрофическими изменениями в органе.