Врожденные пороки развития
Профессор Е. Д. Черствый
Определение и частота.
Врожденные пороки развития (ВПР) – это дефекты органа, его части или области тела, которые выходят за пределы вариаций нормально их строения и приводят к нарушению функций. ВПР возникают внутриутробно. Если аналогичные морфологические изменения не приводят к нарушению функций, их следует классифицировать как аномалии. Это определение ВПР было дано Ю. В. Гулькевичем (1971 год).
Этиология.
Среди причин ВПР различают эндогенные и экзогенные.
Эндогенные причины (внутренние факторы). К ним относятся: изменения наследственных структур (мутации), эндокринные заболевания и возраст родителей.
Изменения наследственных структур (мутации). К порокам развития могут приводить мутации, возникшие в половых клетках родителей ребенка (спорадические мутации) либо у более отдаленных предков (унаследованные мутации). Крайне редко причиной порока может быть мутация, происшедшая в зиготе, т.е. в оплодотворенной яйцеклетке. Различают генные, геномные (изменение количества хромосом - полиплоидии, трисомии, моносомии, частичные или полные) и хромосомные (транслокации, дупликации, инверсии, делеции) мутации.
Эндокринные заболевания.
Тератогенный эффект в группе эндокринных заболеваний доказан лишь для сахарного диабета. Это заболевание может привести к ВПР плода – диабетической эмбриопатии (отсутствие копчика, иногда бедерных костей, слияние нижних конечностей - сиреномелия, пороки сердца, мочеполовой системы и ЦНС). Дети от матерей, больных сахарным диабетом, обычно рождаются с большой массой тела за счет избыточного развития подкожной клетчатки (диабетическая фетопатия). Однако при декомпенсированном сахарном диабете у матери возможно рождение плода с пренатальной гипоплазией. У плодов также отмечается гиперплазия эндокринной части поджелудочной железы, которую связывают с гипергликемией. У новорожденных от матерей с сахарным диабетом отмечается высокая частота болезни гиалиновых мембран.
Влияние возраста родителей. Зависимость состояния потомства от возраста родителей хорошо известна, например, у женщин в возрасте старше 35 лет увеличивается риск рождения ребенка с пороками развития ЦНС, синдромом Дауна. Особенно четкая зависимость от возраста матери прослежена в случаях анеуплоидий.
Экзогенные причины (факторы окружающей среды).
К ним относятся: физические факторы (радиационные, механические); химические факторы (лекарственные вещества, химические вещества, применяемые в быту и промышленности, эндокринные заболевания, гипоксия и др.); биологические (вирусы, простейшие).
Физические факторы.
Доказан тератогенный эффект ионизирующей радиации. Отмечено, что для реализации тератогенного эффекта доза облучения должна бать достаточно большой (0,3-1,0 Грей). Как правило, такие ситуации возникают при техногенных авариях, что было подтверждено в Беларуси после аварии на Чернобыльской АЭС; кроме того, при терапевтическом облучении в области развивающегося зародыша (например, при раке шейки матки).
Среди механических факторов, индуцирующих ВПР, известны амниотические сращения (тяжи Симонарта), чрезмерное давление матки на развивающийся плод при маловодии, сдавление органов плода врожденной опухолью или другим неправильно сформированным органом.
Химические факторы.
Тератогенный эффект химических факторов зависит от химического строения вещества, его молекулярной массы, дозы и пути введения в организм. Химические соединения молекулярной массой более 1000 через неповрежденную плаценту не проникают. Лекарственные вещества и продукты их обмена в большинстве случаев могут проникать через плацентарный барьер.
Из группы седативных средств тератогенной активнстью на человека обладает лишь талидомид. Талидомид – малотоксичный для взрослого препарат, введенный в организм женщины на 4—10-й неделях беременности, приводит к развитию эмбриопатии (синдрому Видеманна). У новорожденных этот синдром впервые описан в 1961 г. Проявляется различными формами дисмелии (обычно верхних или одновременно верхних и нижних конечностей), которые в 25 % случаев сочетаются с аномалиями внутреннего уха и глаз (катаракта, колобома, микрофтальм).
К тератогенам относятся некоторые антикоагулянты (варфарин), многие противоопухолевые препараты, стероидные гормоны и др.
Из химических веществ, применяемых в быту, наибольшее значение имеет алкоголь. Злоупотребление алкоголем во время беременности приводит к развитию синдрома алкогольной эмбриофетопатии, проявляющегося сочетанием пренатальной гипоплазии с умеренно выраженной микроцефалией, короткими глазными щелями, запавшим переносьем, микрофтальмией, эпикантом, микрогнатией и др. Большая часть таких детей отстает в интеллектуальном развитии, в тяжелых случаях отмечается идиотия.
Биологические факторы.
Среди большого числа биологических факторов твердо доказано тератогенное действие вирусов, которое впервые было установлено на примере вируса краснухи. Поражение плода происходит, если беременная заболевает краснухой, причем максимальное трансплацентарное проникновение вируса отмечается в инкубационном периоде болезни, для которого свойственна виремия.
Морфологические признаки краснушной эмбриопатии: ЗВУР (внутриутробная задержка роста); ВПР глазных яблок (катаракта, микрофтальм); аномалии сердечно-сосудистой системы (открытый артериальный проток, стеноз легочной артерии, дефекты перегородок сердца); пороки ЦНС; глухота.
Тератогенетические терминационные периоды.
Зародыш человека неодинаково чувствителен к воздействию тератогенных факторов. Наибольшая чувствительность к действию этих агентов наблюдается в конце первой – начале второй недели беременности и между третьей и шестой неделями. Указанные сроки называют критическими периодами. Эти периоды связаны со временем наиболее интенсивного формирования органов.
Под термином «тератогенетический терминационный период» (ТТП) понимают предельный срок (от лат. terminus – предел, срок), в течение которого повреждающие факторы могут вызвать ВПР. Тератогенный фактор может привести к пороку, если он действует до окончания формирования органа. Например, для неразделившихся близнецов ТТП ограничивается первыми 2 неделями после оплодотворения, аплазия межжелудочковой перегородки сердца ограничивается 44 днями.
Следует отметить, что воздействие одного и того же тератогена в разные периоды эмбрионального развития может привести к различным ВПР, и наоборот, разные тератогены, которые воздействуют на эмбрион в одно и тоже время, могут привести к формированию однотипных пороков. Вместе с тем, существуют тератогены, которые обладают относительно специфическим действием. К ним можно отнести лекарственный препарат талидомид, о котором говорилось раньше.
Классификация впр.
По этиологическому признаку различают три группы пороков:
1) наследственные,
2) экзогенные,
3) мультифакториальные.
К наследственным относят пороки, возникающие в результате мутаций (т.е. стойких изменений наследственных структур). В зависимости от того, на каком уровне произошла мутация, на уровне генов или хромосом, наследственно обусловленные пороки подразделяют на генные и хромосомные.
В группу экзогенных объединены пороки, обусловленные повреждением тератогенными факторами непосредственно эмбриона или плода.
Мультифакториальные пороки обусловлены совместным воздействием генетических и средовых факторов, причем ни один из них в отдельности не является причиной порока.
В зависимости от объекта воздействия вредных факторов ВПР могут быть разделены на пороки, возникающие в результате: а) гаметопатий, б) блатопатий, в) эмбриопатий, д) фетопатий.
Гаметопатии – поражение половых клеток (гамет) родителей ребенка или более отдаленных предков. Гаметопатии могут быть причиной половой стерильности, спонтанных абортов, врожденных пороков развития и наследственных заболеваний.
Бластопатии – поражение бластоцисты, т.е. зародыша первых 15 дней после оплодотворения. К бластопатиям относят: внематочную беременность, имплантации. бластоцисты в роге матки, цервикальном канале (шеечная беременность), ВПР последа (предлежание плаценты, оболочечное прикрепление пуповины, аномалии формы плаценты), двойниковые пороки развития, пустые зародышевые мешки и др.
Эмбриопатиями (эмбриозами) называют пороки, возникшие в результате нарушения эмбриона, т.е. в период от 16 дня после оплодотворения до конца 8 недели беременности (этот период ограничивается 44 днями беременности). Эмбриопатии в основном проявляются очаговыми или диффузными дистрофическими и некротическими изменениями и нарушением формирования органов, которые заканчиваются гибелью эмбриона или ВПР.
Фетопатии – повреждение плода от 9 недель беременности до окончания родов. Пороки этой группы сравнительно редки, они возникают от воздействия тератогенных факторов в антенатальном периоде, обычно это персистирование эмбриональных структур, например, урахуса; очажки метанефрогенной бластемы в почках; сохранение первоначального расположения органов (крипторхизм); пренатальная гипоплазия какого-либо органа или всего плода.
В зависимости от последовательности возникновения различают первичные и вторичные ВПР.
Первичные ВПР возникают при непосредственном воздействии тератогенного фактора. Вторичные – осложнения первичных и патогенетически с ними связаны, т.е. они являются пороками пороков. Например, спинно-мозговая грыжа – первичный порок, а косолапость и гидроцефалия – вторичные.
По локализации различают: ВПР сердечно-сосудистой системы, ВПР ЦНС, ВПР мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, лица и шеи, кожи и придатков, органов дыхания и прочие.
По распространенности в организме ВПР делят на: а) изолированные (локализованные в одном органе), б) системные – пороки в пределах одной системы (например, хондродисплазии), в) множественные – сочетание двух или более первичных пороков в органах разных систем (сочетание полидактилии и атрезии пищевода). Удельный вес МВПР около 50 %.
Множественные врожденные пороки развития (МВПР) подразделяют на синдромы и неуточненные комплексы.
Синдромы МВПР – устойчивые сочетания двух и более первичных пороков, при которых очевидна их патогенетическая связь и очерчена клиническая картина.
Выделяют синдромы каузального генеза, если известна этиология: хромосомные (синдромы Дауна, Патау, Эдвардса, Клайнфельтера и др), генные (аутосомно-доминантные - Марфана, Поланда и др., аутосомно-рецессивные – Меккеля, коротких ребер-полидактилии и др., сцепленные с Х-хромосомой) и экзогенные (алкогольный синдром, краснушный синдром); синдромы формального генеза (этиологический фактор не установлен, например, синдром де Ланге).
К синдромам МВПР не следует относить комплексы ВПР, возникающие в результате одной ошибки морфогенеза, которые следует трактовать как аномалады (аномалад Поттер: агенезия почек, гипоплазия легких, вторичное маловодие).
Для правильного понимания терминов синдром и аномалад следует понимать, что в зависимости от последовательности возникновения различают первичные и вторичные пороки. Аномалад – это сочетание нескольких пороков, которые развились из-за одного первичного порока (одна ошибка морфогенеза), т.е. в таких случаях множественность пороков не является истинной, поскольку обусловлена каскадом пороков вторичных, вызванных одним пороком первичным. В ряде изданий аномалад обозначается как последовательность пороков, например, сочетание спинно-мозговой грыжи, косолапости и гидроцефалии, где спинно-мозговая грыжа – порок первичный, а косолапость и гидроцефалия – вторичные пороки.