ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ
ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
А.И. Рукавишников
АЗБУКА РАКА
Рекомендуется учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 040400 – Стоматология.
Издательство Волгоградского государственного медицинского университета
2007
1
А.И. Рукавишников Азбука рака. – Волгоград: Изд-во Волг. гос. мед. ун-та. – 2007. – 360 с.:
ил.
Учебное пособие посвящено диагностике и лечению солидного рака на основе его причины – раковой клетки.
В главах рассматриваются современные знания о канцерогенезе и его источниках, свойства раковой клетки и их молекулярные причины в сравнении с нормальной клеткой того же типа.
На этой основе излагаются современные методы ранней диагностики раковых клеток и их ликвидации – методы уничтожения и реверсии раковых клеток.
Учебное пособие предназначено для студентов стоматологического факультета медицинских вузов и университетов. Оно может быть полезно для врачей-онкологов.
Рецензенты:
А.В. Лепилин – заведующий кафедрой хирургической стоматологии и челюстнолицевой хирургии Саратовского государственного медицинского университета, д.м.н., профессор.
М.П. Водолацкий – заведующий кафедрой челюстно-лицевой хирургии и стоматологии детского возраста Ставропольской государственной медицинской академии, д.м.н., профессор.
Печатается по решению ЦМС Волгоградского государственного медицинского университета.
УДК 616 – 006.6 (075)
ББК 55.6 я 7
А.И. Рукавишников Волгоградский государственный медицинский университет, 2007
2
Введение
Согласно концепции Р. Вирхова (1821–1902), любая болезнь начинается с патологии клетки или клеток.
Что есть «патология» клетки, оставалось неясным до 1953 г. ХХ века, ко-
гда была раскрыта структура молекулы ДНК. Тогда на примере одного свойст-
ва клетки – деления еѐ на две дочерние клетки, было впервые обнаружено, что это свойство создается репликацией молекулы ДНК. Иными словами, реплика-
ция ДНК – это молекулярная причина, а деление клетки – следствие этой при-
чины. Этим был открыт путь к молекулярной медицине.
Но переход медицины на молекулярный уровень начался с расшифровки генома человека – с открытия структуры генов, их количества и места в хромо-
сомах клетки, а также с началом протеомики – науки о белках, их строении и функциях.
Уже в 2000 г. акад. А.И. Арчаков впервые разделил все болезни на две группы на основе того факта, что все болезни возникают «от генов». Первая группа – наследственные, – от дефекта гена или генов в клетке, а вторая – нена-
следственные болезни, – от изменения экспрессии гена или генов.
Однако, ген – это только «схема», по которой синтезируются его продук-
ты – иРНК и белки. Но именно белки создают все свойства или функции клетки каждого типа. Позднее в некодирующих белок участках ДНК были открыты ге-
ны и их продукт – малые РНК или интерферирующие РНК (РНКи). Они осуще-
ствляют контроль экспрессии обычных генов в клетке: РНКи связывается с ко-
пией гена, т.е. иРНК, и затем фермент ее разрушает, – так выключается ген.
Познание всего этого и совершило революцию в медицине – она начала переход на молекулярный уровень: клетка – это место болезни, а причина бо-
лезни внутри клетки – на уровне молекул, т.е. генов и их продуктов. То есть
«патология» клетки Р. Вирхова теперь раскрыта – это изменения в обычном ге-
3
не или генах и их продуктах – иРНК и их белках, а также в генах и их продукте
– малые РНК в клетке.
Теперь учѐные стремятся скорее выяснить гены-причины и белки-
причины в соответствующей клетке, вызывающие конкретную болезнь челове-
ка. На этой основе они готовятся «радикально изменить средства и методы ран-
ней диагностики и лечения каждой болезни, в том числе, рака».
До сих пор многие болезни и рак начинают лечить после того, как бо-
лезнь проявляется симптомами. При этом объектом воздействий лечебных средств и лекарств оказываются не причины болезней, а их симптомы.
Но термин «рак» не выражает ни причины и ни сущности этой, самой древней и опасной для жизни человека болезни. В учебном пособии рассматри-
вается солидный рак; часто такой рак представляют как одно целое.
Поэтому в раке важно различать, что является его причиной, а что – еѐ следствием. Причиной является раковая клетка, а следствием – это колония из нее клеток-потомков, т.е. рак. При этом каждая раковая клетка от включения в ней гена теломеразы – бессмертная и является самостоятельным одноклеточ-
ным организмом, т.е. клетка-организм.
Но солидный рак – не одно целое: часть его клеток образует скопления в виде первичной опухоли и метастазов – это симптомы рака; часть клеток миг-
рирует в окружающие ткани, разрушают их, и занимает их места, а часть через кровь и лимфу расселяется по организму, где из них в различных органах обра-
зуются метастазы.
Клетки солидного рака расселяются по всему организму через кровь и лимфу очень рано – при узелке из раковых клеток в тканях размером 2 мм. Это означает, что с этого момента рак уже становится болезнью всего организма,
т.е. системным.
Расселение раковых клеток по организму во многом сходно с распростра-
нением бактерий при инфекциях, которое также регулируется генами. Но бак-
терия – прокариот и извне. Раковая клетка – это тоже организм, но эукариот и из клетки своего организма-хозяина.
4
При инфекциях первым этапом является диагностика возбудителя и его типа в организме пациента. Вторым этапом является лечение, которое сводится к уничтожению каждой клетки-возбудителя. То есть, действуя на причину – бактерию, ликвидируется само собой и ее следствие – инфекция.
Из того, что рак – не одно целое, а каждая его клетка – это клетка-
организм, то для пациента опасен вовсе не рак, а его раковые клетки.
Акад. Н.Н. Петров (1947) – основатель отечественной онкологии, выра-
жал это так: «рак целиком заключается в раковых клетках; удалить или сжечь их без остатка, значит вылечить больного».
Акад. В.А. Кордюм (1998) писал: «убрать бы все раковые клетки из орга-
низма, все до единой, и болезнь бы ушла».
Проф. А.С. Соболев (2002) также говорит: «убить бы все раковые клетки до единой и ни одной не оставить для потомства».
Отсюда следует, что объектом для методов диагностики и лечения долж-
ны быть не симптомы рака, а его раковые клетки. То есть принципы диагности-
ки и лечения рака должны быть такими же, что и при бактериальной инфекции.
Не зря третьей мишенью химиотерапии после бактерий и вирусов, стали рако-
вые клетки. Так как рак не одно целое, а расселяющиеся по всему организму без конца и границ потомки раковой клетки, то лечение от рака также должно сводиться к ликвидации каждой раковой клетки и тогда рак ликвидируется сам собой.
Так как причина и сущность рака, все трудности диагностики и излечения от рака «заключаются» не в раке, а в его раковых клетках, то это и явилось для нас основанием назвать учебное пособие – «Азбука рака».
Вистории познание рака шло в направлении – от рака к его причине, т.е.
краковой клетке. Это же привело к созданию существующих до сих пор мето-
дов диагностики и лечения – симптомов солидного рака, а не его причины – ра-
ковой клетки и еѐ потомков.
Отставание науки об отличиях раковой клетки от нормальной клетки того же типа до последнего десятилетия ХХ века, не позволяло разрабатывать мето-
5
ды ранней диагностики раковых клеток и методы их избирательной ликвида-
ции.
Основными методами лечения солидного рака во многих странах и в на-
шей стране являются: хирургический метод, лучевое лечение и химиотерапия.
Объектом лечения первых двух методов являются симптомы рака – пер-
вичный рак, метастазы и рецидив рака, но не раковые клетки, распространяю-
щиеся за пределами границ операционного поля или лучевого воздействия и те,
которые расселяются без конца и границ по всему организму пациента.
Если хирургическим методом часто сразу можно удалить из организма пациента множество раковых клеток иссечением первичного рака и его мета-
стазов, то лучевое лечение, если убивает, то лишь часть раковых клеток.
Объектом стандартной химиотерапии являются раковые клетки, т.е. то,
что и нужно уничтожать. Но она бессильная, так как стандартные лекарства са-
ми по себе не отличают раковую клетку от нормальной клетки. Незнание моле-
кулярных причин свойств раковой клетки препятствовало созданию лекарств и разработке других средств, избирательно уничтожающих раковые клетки, не затрагивая здоровых клеток.
По этим причинам во всех странах смертность от рака, несмотря на лече-
ние стандартными методами, большая и пока нет еѐ снижения.
В странах мира:
проф. Д. Фелшер (D. Felsher, 2002) пишет: «рак поражает каждого третье-
го человека, а умирает каждый пятый от этой болезни»;
проф. У. Гиббс (2003) отмечает:
-«девять из десяти раковых больных погибают»;
-«к несчастью, когда у больного диагностируют рак, метастазы уже при-
сутствуют; прогноз для таких больных неутешителен»;
проф. Л. Леб (L.A. Loeb, 2003) подчѐркивает, что «в любой опухоли, на-
считывающей 100 млн. клеток, всегда найдется одна, в которой произошла му-
тация, защищающая эту клетку от любого препарата. Можно рассчитывать
6
только на то, что удастся сдержать рост опухоли. Вылечивать больных от рака мы пока не умеем».
Что удалось достичь к настоящему времени в странах при объекте – рак и стандартных методах его диагностики и лечения? Ответ дан в работе А.В. Лих-
тенштейн, Г.И. Потаповой (2005) из НИИ канцерогенеза, Российского онколо-
гического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва. В ней авторы на основе своих исследований и исследований зарубежных ученых характеризуют сложившуюся к настоящему времени ситуацию в онкологии так:
-имеется «разительный контраст между впечатляющим прогрессом в фундаментальных исследованиях, и практическим отсутствием достижений в клинической онкологии: смертность от основных форм рака сегодня примерно та же, что и 30-50 лет назад»;
-М.В. Sporn, N. Suh (2002), C. Leaf (2004) объясняют это следствием стратегического просчета: «клиницисты и тогда, и сегодня считают заслужи-
вающей врачебного вмешательства только уже сформировавшийся рак. Но та-
кая практика «устранения последствий» столь же мало эффективна, как и лече-
ние, например, уже случившегося инфаркта миокарда или инсульта»;
- «в основе такого просчета лежит представление о раке как о сугубо ло-
кальном процессе». В ткани из возникшей раковой клетки вначале возникает клон всего лишь из нескольких клеток. Такой очаг рака обычно считают «исче-
зающе малой мишенью, что лишает, казалось бы, смысла на этой стадии про-
цесса любые терапевтические и диагностические мероприятия». Однако авторы статьи считают, «что представленная картина не соответствует действительно-
сти и что на самом деле задолго до наступления клинической фазы рака суще-
ствует реальная мишень для превентивных мер»;
- «устоявшаяся к настоящему моменту времени практика сводится к тому,
что основные диагностические и терапевтические усилия направлены соответ-
ственно на выявление и уничтожение уже существующего опухолевого очага.
Иными словами, борьба со злокачественной опухолью начинается в момент,
когда ―битва‖ уже в значительной степени проиграна».
7
- исходя из этого, авторы считают, что «более благодарной мишенью для терапевтических воздействий является предшествующий раку массив мутант-
ных клеток, не обладающих еще всеми свойствами злокачественности»; «му-
тантные клетки», не обладающие свойствами раковой клетки, – это предрако-
вые клетки, – Прим. – А.Р.
- всѐ более актуальным «является необходимость концентрации противо-
раковых усилий на превентивных мерах, способных либо обратить вспять про-
цесс канцерогенеза, либо затормозить его настолько, чтобы отодвинуть момент появления рака за пределы естественных жизненных сроков» (M.B. Sporn, N. Suh, 2002).
Из следствий «просчѐта» вытекает необходимость смены объекта для ме-
тодов диагностики и лечения рака. Вместо рака, т.е. следствия, объектом для обеих целей должна быть его причина, т.е. раковая клетка и еѐ потомки.
Достижения молекулярной, т.е. генной медицины уже сейчас позволяют начать диагностику и лечение многих болезней задолго до их симптомов. Цель этой медицины – не ликвидация симптомов болезни, а устранение еѐ причины.
Для рака это означает два уровня: «до начала» – это предраковые клетки, кото-
рые имеет опухолевый генотип, но нормальный фенотип, и «начало» – раковая клетка и еѐ первые потомки.
Для уничтожения причины, т.е. раковой клетки, необходимо знать абсо-
лютные отличия между ней и нормальной клеткой того же типа.
Но таких отличий до сих пор не было найдено, на их поиски учѐными по-
трачены все истекшие века. Все проблемы только в том, что раковая клетка – это не пришелец извне, а клетка, возникающая из нормальной клетки своего ор-
ганизма в результате дерепрессии в ней ряда генов фетальных белков. Хотя она имеет эти изменения в геноме, но этот геном организма-хозяина, он же кодиру-
ет протеом этой клетки.
Так как дерепрессия генов – это не мутация генов, то еѐ белки-маркеры не являются белками-антигенами или они очень слабые для клеток иммунной сис-
темы, и поэтому для них раковая клетка не является чужеродной клеткой, а
8
значит, нет и иммунного ответа. Кроме этого, имеют значение и другие причи-
ны – нарушения функции дендритных клеток и др.
Долгое время считалось, что раковая клетка возникает из любой клетки ткани, и все клетки рака обладают одинаковыми потенциями к делению. По-
этому методы лечения рака имели целью уничтожение всех раковых клеток в организме пациента.
Недавно доказано, что раковая клетка возникает из стволовой клетки или из любой клетки ткани, если она способна вернуться в «стволовое» состояние
(J.E. Trosko, 2005). При этом большая часть клеток рака – нераковые клетки и с коротким сроком жизни, и лишь меньшая их часть – это раковые стволовые долгоживущие клетки. То есть потенции к делению клеток в составе рака раз-
ные (M. Clarke, 2003).
До сих пор считалось, что место метастаза определяется тем, в какой ор-
ган с потоком крови попадает раковая клетка из первичного очага рака.
Теперь доказано, что метастазирование раковых клеток не хаотический, а
управляемый самой раковой клеткой процесс с участием гемопоэтических кле-
ток костного мозга.
Миграция раковых стволовых клеток начинается с секреции ими фактора роста, а к нему на поверхности гемопоэтических клеток имеется белок – рецеп-
тор. Получив этот сигнал, гемопоэтические клетки из костного мозга мигриру-
ют «в разные места» организма, где оседают и размножаются, образуя премета-
стазные ниши. В эти ниши позднее прибудут раковые клетки из первичного очага рака, так образуются метастазы. Этим открыты новые мишени для пре-
дотвращения и подавления метастазирования раковых стволовых клеток.
Эти открытия учѐных существенно дополняют прежние знания и дают принципиально новые возможности для решения основных проблем рака:
-в клетках рака необходимо диагностировать только раковые стволовые
клетки;
-для излечения от рака, надо «выборочно целиться именно по раковым стволовым клеткам», и только их уничтожать;
9
- если после лечения рака в организме пациента останется даже одна ра-
ковая стволовая клетка, то рецидива рака «не избежать»;
- теперь стало возможным определять степень риска образования мета-
стазов у каждого пациента, предупреждать и подавлять метастазы раковых кле-
ток (R.N. Kaplan et al, 2005).
Дерепрессия генов свойств раковой клетки – это не изменение в структу-
ре этих генов, а лишь изменения в выражении генов, а это – обратимый про-
цесс. Поэтому раковую стволовую клетку можно не только уничтожать, но и возвращать в нормальное состояние. Затем она станет дифференцированной клеткой и погибнет через апоптоз. Это явление обозначается термином – ревер-
сия.
То, что раковая клетка – это стволовая клетка, позволило ученым уже от-
крыть некоторые отличия между раковой и нормальной стволовыми клетками на уровне генома. Это даѐт надежду на такое лечение рака, при котором будут уничтожаться только раковые стволовые клетки, тогда как нормальные стволо-
вые клетки не будут повреждаться.
Для ликвидации раковых клеток в организме пациента в пособии рас-
сматриваются основные современные методы лечения. Наибольшие перспекти-
вы в излечении пациента от рака следует ожидать от вакцин и методов ревер-
сии раковых стволовых клеток, в том числе экстракты и белки из эмбриональ-
ных тканей и плаценты, а также вакцина из эмбриональных стволовых клеток.
У нас достаточно книг и статей о раке, но не было учебного пособия, в
котором бы автор подошел к диагностике и излечению от рака пациента на ос-
нове новых знаний о раковой клетке, еѐ свойствах и их молекулярных причин.
Такие материалы для всякого желающего ознакомиться, часто разрозненны и не всегда доступны.
В учебной программе – «Основная образовательная программа подготов-
ки врача-стоматолога». Часть 2. – М., 2003 г., выделен раздел «Опухоли». Ис-
ходя из этого, мы стремились дать в учебном пособии ответы на основные во-
просы этого раздела на примере солидного рака.
10