5 курс / Онкология / Обзор_важнейших_событий_2004_года_раздел_6

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ

ГУН НИИ онкологии

ОПУХОЛЕЙ

им. проф. Н.Н.Петрова,

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Санкт-Петербург

Р.В. Орлова

Лекарственное лечение

В нашей стране злокачественные опухоли желудочно-кишечного трак-

больных c опухолями

òà (ÆÊÒ) составляют в структуре заболеваемости у мужчин 30,5% и у женщин

желудочно-кишечного

26,1%, а в структуре смертности 36,8% и 40,5% соответственно [1]. Безусловно,

тракта является одним

проблемы лечения этой категории больных постоянно находятся в центре вни-

из сложных разделов

мания онкологов. Наиболее частыми формами опухолей ЖКТ являются ðàê æå-

клинической онкологии.

лудка, ободочной и прямой кишки, поджелудочной железы, пищевода,

Внедрение в практику

реже встречаются злокачественные карциноиды, лимфомы, гастроинтес-

новых противоопухолевых

тинальные стромальные опухоли.

препаратов является

До последних лет опухоли этой локализации считались наименее чувстви-

причиной повсеместно

тельными к цитостатикам (5-фторурацил, митомицин С, этопозид и др.), так как

возрастающего

их эффективность составляла от 5 до 10%. Это являлось частой причиной отказа

и в некоторых случаях

пациентам в какой-либо противоопухолевой терапии и до 90-х годов было этич-

обоснованного оптимизма

но не лечить этих больных. В конце ХХ века произош¸л значительный прорыв в

в отношении

цитостатической терапии, и последнее десятилетие ознаменовалось внедрением

возможностей

в клиническую практику целой группы препаратов, с помощью которых появи-

цитостатической

лись новые возможности и надежды на успех лечения этой категории пациентов

терапии злокачественных

(оксалиплатин, иринотекан, капецитабин, УФТ, таксаны, гемзар) [8,14,15].

опухолей этой

Быстрый рост арсенала онкологических препаратов в последние годы связан

локализации.

с достижениями молекулярной онкологии, генетики, иммунологии, которые обес-

печили более глубокое понимание механизмов развития и прогрессии рака. Ре-

зультатом явилось большое количество отечественных и зарубежных клиничес-

ких исследований и публикаций. Например, в материалах самого авторитетного

онкологического конгресса Американской ассоциации онкологов (ASCO) в 2004 г.

было опубликовано 634 тезиса по лекарственному лечению опухолей желудоч-

но-кишечного тракта. Следует также отметить, изданную в 2003 г. монографию

отечественных авторов проф. А.М. Гарина и И.С. Базина «Злокачественные опухо-

ли пищеварительной системы» [2].

Ограниченность объ¸ма статьи не позволяет подвергнуть анализу весь мате-

риал, опубликованный за последние годы. Поэтому выбор был ограничен наибо-

лее значимыми результатами исследований при лечении часто встречающихся

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 6, ¹ 1 – 2005

33

Р.В. Орлова

Practical oncology

перед симптоматической терапией с точки зрения пока-

чающих TCF. Окончательные результаты будут также

зателей выживаемости (5 мес против 10 мес). Вместе с

сообщены в 2005 г.

тем, приравнивание различных режимов цитостатиков

D. Michaeli и соавт. [40] в 2004 г. опубликовали результа-

показало, что ни один из них не имеет преимуществ по

ты многоцентрового исследования по II фазе клиничес-

эффективности. Поэтому на сегодняшний день нельзя

ких испытаний цисплатина/5-фторурацила и G17DT –

рекомендовать единственную стандартную схему для

моноклонального антитела против фактора роста гастри-

лекарственного лечения больных диссеминированным

на 17 (G17), который играет ключевую роль в патогенезе

РЖ. В равной частоте используются схемы FAMTX ( ìå-

рака желудка. 102 пациента получали G17DT (500 мкг,

тотрексат 1500 мг/м2 + 5-фторурацил 1500 мг/м2, 24-÷à-

в/м) во 2, 6, 10-ю и 26-ю неделю; цисплатин 100 мг/м2 â

совая инфузия + лейковорин 15 мг/м2 + адриамицин 30

1-й день; длительные инфузии 5-фторурацила 1000 мг/

ìã/ì2), PF (5-фторурацил 1000 мг/м2, длительные инфу-

ì2 в 1–5-й день. Интервал лечения составлял 28 дней.

зии с 1-го по 5-й день/цисплатин 100 мг/м2 â 1-é äåíü),

Частота объективного ответа была равна 50%, медиана

ÅÀÐ (адриамицин 20 мг/м2 в 1, 7-й день, этопозид 100

выживаемости – 8,7 мес. Иммунологический ответ был

ìã/ì2 в 4–6-й день, цисплатин 40 мг/м2 âî 2, 8-é äíè),

зарегистрирован у 63% пациентов (снижение анти -G17

ÅLF (этопозид 120 мг/м2, в 1–3-й день, лейковорин 30

титра ³ 1 ELISA единиц). При многофакторном анализе

ìã/ì2 в 1–3-й день, 5-фторурацил 500 мг/м2 â 1–3-é äåíü).

выявлена зависимость показателей выживаемости боль-

В связи с недостаточными возможностями этих схем су-

ных от иммунологического ответа. Медиана выживаемо-

ществует необходимость изучения пероральных фтор-

сти в группе больных, которые имели иммунологичес-

пиримидинов, таксанов, иринотекана, оксалиплатина,

кий ответ, был выше медианы выживаемости больных,

гемзара [18,35].

которые этого ответа не имели: 10 мес против 2,3 мес

В табл.1 представлены результаты некоторых иссле-

(Log rank: p=0,032).

дований, опубликованных в 2004 г.

Также оста¸тся дискутабельным вопрос режима в ка-

Как видно из табл.1, преимущественными являются

честве второй линии. S. Shimada и соавт. [51] рекоменду-

комбинированные режимы цитостатиков и наиболее

ют комбинацию иринотекана с 5-фторурацилом и на-

перспективными из них – сочетание доцетаксела, окса-

ходят такой режим эффективным, с точки зрения повы-

липлатина, иринотекана с производными фторпирими-

шения качества жизни.

динов.

Полной ясности в вопросе об адъювантном лече-

Заслуживает внимания рандомизированное исследо-

íèå ÐÆ до сих пор нет. В 2002 г. K. Janunger и соавт. [27],

вание M. Moehler и соавт. [41], в котором использовалось

рассматривая проблему лечения РЖ на основе мета-ана-

два режима: А – иринотекан + 5-фторурацил + лейково-

лиза 21 рандомизированного исследования, подчерки-

рин (58 больных) и В – этопозид + 5-фторурацил + лей-

вали, что 5-летняя выживаемость больных при местно-

коворин (56 больных). Частота объективных ответов в

распространенной стадии (T2N2–3M0,Т3N1–2M0,T4N0–

группах значимо отличалась: в группе А этот показатель

1M0) после хирургического лечения остается низкой и

был равен 44%, в группе В – 17%. Показатели выживаемо-

не превышает 15–25%. Учитывая эти неудовлетворитель-

сти будут опубликованы в мае 2005 г.

ные результаты, очевидным является необходимость про-

Швейцарская группа по клиническим испытаниям

ведения профилактической системной терапии. С дру-

(Swiss Group for Clinical Cancer Research – SAKK) â 2004 ã.

гой стороны, все исследования прошлых лет свидетель-

сообщила о наборе 121 пациента в рандомизирован-

ствуют об отсутствии какого-либо значимого влияния

ное исследование трех комбинаций: TCF (доцетаксел/

адъювантной химиотерапии на выживаемость, как без-

цисплатин/5-фторурацил), ТС (доцетаксел/цисплатин)

рецидивную, так и общую. В целом, послеоперационная

и ECF (эпирубицин/цисплатин/5-фторурацил ) [47].

химиотерапия увеличивает эти показатели не более чем

Промежуточный анализ показал наиболее высокую ге-

на 5% [16, 17, 28, 46]. Однако необходимо отметить, что в

матологическую токсичность в группе больных, полу-

исследованиях, которые проводились до 2000 г., исполь-

?????

?????

?????

??????? ????????????

??????? ??*

???????

(???)

(%)

Kim H. K. [34]

55

?????????? + ???????????

12,0

40,4

Pan H.M. [45]

45

???????????? + ELF

8,2

51

Santini D.[49]

27

???????????? + 5-?????? ???? + ??????????

7,5

47

(OXALF)

Kang H.[32]

40

??????????? + ???????????

14,6

52,9

Enzinger P.[18]

32

????????? + ?????????? + ??????????

6,8

55

Nguyen S.[42]

36

?????????? + ?????????? (EPITAX)

9,0

19,4

Chacón J. [9]

42

???????????? + ??????????? (RalOx)

5,9

35,7

Oh S. [43]

72

?????????? + ????????? + ??? + ??????????

8,6

49,2

34

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 6, ¹ 1 – 2005

Practical oncology

Р.В. Орлова

зовались преимущественно 5-фторурацил ± лейковорин

четании с лучевой терапией и без не¸ у 71 больного РЖ

или редко его комбинация с адриамицином, этопозидом,

(стадии IB–IV, M0) после гастрэктомии. Медиана наблю-

митомицином С, препаратами нитрозомочевины. В на-

дения составила 7,5 мес (6–29 мес). Результаты этого ис-

стоящее время новые данные о фармакокинетике 5-фтор-

следования не показали значимых различий в общей и

урациала (предпочтительными являются его длительные

безрецидивной выживаемости (63% против 70%, 53% про-

суточные инфузии в сочетании с лейковорином), синтез

тив 65%) при умеренной токсичности в обеих группах.

его аналогов (капецитабина, УФТ, S1), синтез новых пре-

M. P. Escudero и соавт. [19 ] сравнивали в адъювантном

паратов, с которыми фторпиримидины в предклиничес-

режиме две схемы химиотерапии: 5-фторурацил/лейко-

ких исследованиях показали синергизм (цисплатин, ок-

ворин и митомицин С/тегафур в сочетании с лучевой

салиплатин, иринотекан, гемцитабин, таксаны), возмож-

терапией. Значимых различий в показателях безрецидив-

ности сочетания химиотерапии с лучевой терапией дают

ной и общей выживаемости выявлено не было.

основания думать, что в результате исследований, про-

C. Bokemeyer и соавт. [7] проводят исследование адъ-

водимых в этом направлении, мы получим более обна-

ювантного химиолучевого лечения больных РЖ [стадии

д¸живающие результаты.

по UICC II-IV (M0)] 5- фторурацил/лейковорин/циспла-

Целесообразность использования адъювантной хи-

тин ± паклитаксел, промежуточные результаты которо-

миолучевой терапии была показана в 2001 г. в рандо-

го представлены на ASCO 2004 г. Медиана наблюдения в

мизированном исследовании SWOG/Intergroup 9008

этих группах больных составила 12 мес (3–22 мес). На

[39]. Было рандомизировано 603 больных с высоким

момент анализа 18% больных имеют рецидив, 82% – живы

риском рецидива заболевания после радикального хи-

без признаков заболевания.

рургического лечения на две группы: 1-я получала толь-

Кроме того, сообщалось о ряде проведенных иссле-

ко химиотерапию 5-фторурацил/лейковорин, 2-я – ана-

дований по включению других цитостатиков в адъювант-

логичную химиотерапию + облучение 45 Гр. Результа-

ные режимы РЖ: иринотекана [29], капецитабина [36],

ты, сообщенные авторами, показали значительную раз-

паклитаксела [7 ] , эпирубицина [48]. Перечень исследо-

ницу в медианах выживаемости: в 1–й группе больных

ваний, которые проводятся в этом направлении, доста-

этот показатель составил 21 мес, во 2-й – 42 мес, безре-

точно большой. Однако ответов на вопросы, нужно ли

цидивная выживаемость – 19 мес и 30 мес соответствен-

больным РЖ с высоким риском рецидива проводить адъ-

но, 3-летняя выживаемость – 40% и 50% соответствен-

ювантное лечение и какая схема наиболее предпочитель-

но. На сегодня это единственное исследование, кото-

на для включения е¸ в стандарт лечения этих больных, к

рое показало эффективность адъювантной химиолуче-

сожалению, до сих пор нет.

вой терапии у больных раком желудка. В публикациях

Результаты неоадъювантной химиотерпии ÐÆ

последних лет многие авторы ссылаются на эффектив-

также неутешительны. Необходимость этого вида лече-

ность так называемого «режима Макдональда» (по име-

ния очевидна в связи с поздним выявлением заболева-

ни основного исследователя).

ния и техническими сложностями выполнения радикаль-

Обзор публикаций, посвященных адъювантному ле-

ных операций у больных местнораспространенными

чению РЖ, свидетельствует о том, что ведущая роль по-

стадиями. Исследования, касающиеся этой проблемы, не

прежнему принадлежит химиотерапии, основанной на

так многочисленны. Попытки использовать в неоадъю-

фторпиримидинах. Так, американские исследователи [50]

вантном режиме схемы химиотерапии FAMTX , PF, ЕАР

сообщили о результатах лечения больных раком желуд-

не увенчались должным успехом. После 2000 г. в режим

ка с высоким риском рецидива (Т3,4 или N+). Все боль-

предоперационной химиотерапии стали включать такие

ные после хирургического лечения получали в течение

препараты, как паклитаксел, доцетаксел, иринотекан. В

19 нед химиолучевую терапию: с 1-й по 6-й неделю дли-

2004 г. интересные результаты представили P.R. Anne и

тельные инфузии 5-фторурацила 200 мг/м2 â äåíü, ëåé-

соавт. [6]. В исследование было включено 36 пациентов

коворина 20 мг/м2 в 1, 8, 15, 22, 29, 36-й день, карбопла-

со IIA или III стадиями РЖ. В предоперационном перио-

тин (АUС 6), 1-й и 22-й дни. Через недельный перерыв

де все больные получали паклитаксел 50 мг/м2 â 1, 8, 15,

назначалась лучевая терапия, которая проводилась в те-

22, 29-й дни, карбоплатин AUC 5 в 1, 29-й дни, 5-FU 225

чение 7 нед в суммарной дозе 45 Гр. В последующем, в

ìã/ì2 /день 5 дней, еженедельно во время лучевой тера-

течение 6 нед – повторение химиотерапии. Медиана на-

пии (суммарная доза 45 Гр). Из 36 больных 33 подверг-

блюдения составила 19 мес (6–72 мес). Анализ выявил,

лись хирургическому лечению. У 11/36 доказан морфо-

что показатели общей выживаемости снижались с уве-

логически полный регресс, у 5/36 – минимальные рези-

личением стадии заболевания: II – 80 %, IIIA/ IIIB – 70%,

дуальные признаки опухоли (Tis или T1). Объективный

IV (T3N3M0) – 0%. Показатель общей выживаемости во

ответ был достигнут в 44% случаев. Авторами отмечена

всей изученной группе составил 58%. Наиболее значи-

удовлетворительная переносимость предоперационно-

мыми осложнениями были: нейтропения III степени –

го лечения: у 5 пациентов выявлялась гематологическая

29%, тромбоцитопения III степени – 12%, анемия II сте-

токсичность III–IV степени, у 5 пациентов – эзофагит III

пени – 29%, стоматит II степени – 12%.

степени.

Аналогичное исследование было проведено M. Altinbas

Высокий риск перитонеальной диссеминации за сч¸т

и соавт. [5]. Исследовался стандартный режим Mayo в со-

инвазии серозы желудка и метастатического поражения

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 6, ¹ 1 – 2005

35

Р.В. Орлова

Practical oncology

регионарных лимфатических узлов требует изучить воз-

тике широко стали использоваться режимы клиники Mayo

можность внутрибрюшинного введения цитоста-

(5-фторурацил 425 мг/м2 в 1–5-й день, лейковорин 20

тиков. До настоящего времени с этой целью наиболее

ìã/ì2 в 1–5-й день) и de Gramont (лейковорин 200 мг/м2

часто использовались цисплатин, митомицин С, блео-

перед введением 5-фторурацила 400 мг/м2 в/в струйно пос-

мицин. В 2004 г. J.H. Cheong и соавт. [12] сообщили ре-

ле лейковорина, в последующем 600 мг/м2 22-часовая ин-

зультаты интраперитонеального введения цитостатиков

фузия в 1–2-й день с интервалом 2 нед) с различными их

154 пациентам, которые подверглись циторедуктивным

модификациями (режим Lokich, AIO, режим высоких доз).

операциям: 37 пациентам была выполнена полная ци-

В отличие от неопредел¸нных положений по лекарствен-

торедукция (R0), 56 – частичная (R1) с опухолевой ин-

ному лечению больных РЖ, больные КРР уже с 90-х годов

фильтрацией краев резекции менее 3 мм, 61 – частич-

стандартно подлежали адъювантному (стадия Дьюкс С

ная циторедукция (R2) с опухолевой инфильтрацией

или TлюбоеN1–3M0) и паллиативному лечению, ïðå-

краев резекции более 3 мм. Все больные сразу после

имущественно схемами клиники Mayo и de Gramont.

операции интраперитонеально получили 15 мг мито-

Однако длительное использование 5-фторурацила приве-

мицина С, в последующем – 500 мг/м2 5-фторурацила и

ло к определению: препарат одинаково малоэффективный

40 ìã/ì2 цисплатина с 1-й по 4-й день с повторением

и малотоксичный. При его использовании отмечался

схемы каждые 4 нед. Среднее количество циклов 4,3

небольшой процент частоты объективных эффектов

(от 1 до 12). Из побочных эффектов наиболее часто

(20–25%) при медиане выживаемости 8–10 мес. Попытки

были отмечены лейкопения III–IV степени и гепатоток-

использования циклофосфамида, цисплатина, этопозида,

сичность III–IV степени. Средний период наблюдения

доксорубицина, митомицина С у фторпиримидин-резис-

18,4 мес. На момент анализа 23 пациента живы без при-

тентных больных не увенчались успехом.

знаков рецидива, 131 пациент умер от прогрессирова-

Значительный прорыв в лекарственном лечении КРР

ния заболевания. Медиана выживаемости для 154 боль-

произош¸л в конце XX века, когда в клиническую прак-

ных составила 12,2 мес. Уровень этого показателя на-

тику вошли химиопрепараты, обладающие выраженным

прямую зависел от характера операции – в группе R0 –

противоопухолевым эффектом. В первую очередь, это

25,6 ìåñ, R1 – 16,6 ìåñ, R2 – 7,2 ìåñ (p < 0,0001). Íà

касается иринотекана (СРТ-11), который один из пер-

сегодня метод внутрибрюшинного введения цитостати-

вых современных цитостатиков позволил получить не

ков требует дальнейшего изучения.

только объективный лечебный эффект у больных дис-

Безусловно, ведущую роль в лечении больных РЖ за-

семинированным КРР, резистентных к фторпиримиди-

нимает хирургический метод, тем не менее, исследова-

нам, но и увеличить показатели выживаемости. Безус-

тели возлагают надежды на новые препараты, такие как

ловно, последующие исследования касались его эффек-

таксаны, капецитабин, иринотекан, оксалиплатин и дру-

тивности в качестве первой линии в монорежиме и в

гие. В этой связи необходимо продолжать проведение III

сочетании с фторпиримидинами (схема FOLFIRI, IFL).

фазы испытаний этих цитостатиков, основываясь на по-

Параллельно, поиски аналогов 5-фторурацила, которые

ложительных данных II фазы.

способны имитировать его непрерывную инфузию,

Таким образом, можно заключить, что к настоящему

привели к синтезу и внедрению в клиническую практи-

времени все больные диссеминированным РЖ подле-

ку УФТ, капецитабина, орзела (комбинация УФТ и лей-

жат лекарственному лечению. Это могут быть схемы на

коворина), препарата S-1.

основе фторпиримидинов в сочетании с такими цито-

Другим ключевым моментом в цитостатической тера-

статиками, как доцетаксел, оксалиплатин, эпирубицин

пии КРР стало внедрение в клиническую практику окса-

и другие. Однозначного ответа на вопрос о предили

липлатина, который в доклинических исследованиях

послеоперационной химиотерапии пока нет. Безуслов-

показал синергизм с фторпиримидинами. Изучение раз-

но, необходим дальнейший поиск новых препаратов и

личных доз и комбинаций привело к рождению таких

ñõåì.

схем химиотерапии, как FOLFOX 4 или 6 (оксалиплатин

Колоректальный рак. Патогенез, клиника, диагнос-

îò 80–100 ìã/ì2 + de Gramont) и XELOX (оксалиплатин

тика и лечение рака толстой кишки трактуются совмест-

100 ìã/ì2 в 1-й день + капецитабин 2000 мг/м2 â 1–14-é

но для ободочной и прямой кишки и сегодня целесооб-

äåíü).

разно применять термин – колоректальный рак. (Ïðèì.

В. Glimelius [20] в своем обзоре рассмотрел результаты

автора).

большого количества опубликованных работ по лечению

На протяжении 40 лет неизменным стандартом лече-

диссеминированного КРР. На основании анализа круп-

ния КРР оставался 5-фторурацил. Первые результаты при-

ных исследований автор делает вывод о продолжающемся

менения этого цитостатика в монорежиме при внутривен-

в течение последних 13–15 лет улучшении результатов

ном струйном введении нельзя было считать удовлетво-

лечения диссеминированного КРР. Еще в конце 80-х го-

рительными. Дальнейшее изучение его метаболизма

дов химиотерапия в рассматриваемых случаях применя-

привело исследователей к методике длительных инфузий

лась весьма ограниченно; в настоящее же время таким

в сочетании с лейковорином или левамизолом, препара-

пациентам может быть предложено две линии химиоте-

тами, которые способны удлинять период полураспада

рапии, применение которых основано на результатах

5-фторурацила. Таким образом, в конце 90-х годов в прак-

крупных исследований. По последним данным, медиана

36

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 6, ¹ 1 – 2005

Practical oncology

Р.В. Орлова

?????

?????? ?????

????? ?? ????????????????

?????? ?????

FOLFIRI

57,5%

8,4 ???

7%

FOLFOX

56%

8,9 ???

21%

????? ?? ?????? ?????????????

????? ?? ?????? ???????????

????? ???????

210

123

267

266

199

231

264

430

? ?

51%

48%

45%

63%

49%

39%

31%

54%

????????????????? ?? (???)

8,2

7,9

8,7

9,2

6,7

7,0

6,9

8,5

????? ???????????? (???)

16,2

19,7

19,5

21,1

17,4

14,8

14,8

20,1

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 6, ¹ 1 – 2005

37

Р.В. Орлова

Practical oncology

Таблица 4

Результаты исследования 5-ФУ/ЛВ ± бевацизумаба у больных диссеминированным КРР

n

??????? ??* (%)

????? ?? (???)

??** (???)

5-??/?? /???????

36

17

5,2

13,8

5-??/?? / ??????????? 5 ??/??

35

40

9,0

21,5

5-??/?? / ??????????? 10 ??/??

33

24

7,2

16,1

38

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 6, ¹ 1 – 2005

Practical oncology

Р.В. Орлова

– в качестве химиотерапии, как правило, применялся

грессирования (2,8 мес и 5,4 мес, р<0,01) и показателей

оксалиплатин в сочетании с 5-фторурацилом и лейко-

общей выживаемости (6,0 мес и 8,3 мес, р=0,046).

ворином (схема FOLFOX);

Комбинация гемцитабина 800 мг/м2 (â 1, 8-é äåíü),

– 5-летняя выживаемость в случае полного удаления

капецитабина 1300 мг/м2 (в 1–14-й день) и цисплатина

метастазов печени составила от 30 до 60 %;

60 ìã/ì2 (в 1-й день) в исследовании H.M. Chang и соавт.

– если возникал рецидив заболевания, то в 50% случа-

[10] инициировала у 40 пациентов (28 с диссеминиро-

ев этот рецидив локализовался в печени;

ванной стадией и 12 – с местнораспространенной ста-

– в случае повторной операции по поводу рецидива

дией) частоту объективного ответа в 30% случаев с медиа-

выживаемость была сходной со случаями первичной ре-

ной времени до прогрессирования 5,5 мес и медианой

зекции.

общей выживаемости 7,5 мес (95% CI, 6,7–8,3).

Кроме того, другими выводами из этого анализа явля-

В настоящее время активно ведутся поиски других

ются обнаружение большего процента резектабельнос-

комбинаций на основе гемцитабина с оксалиплатином,

ти метастазов печени КРР при проведении химиотера-

иринотеканом, доцетакселом.

пии на основе оксалиплатина (18%) по сравнению с те-

В 2004 г. на ASCO представлены результаты многоцен-

рапией на основе иринотекана (7%). Также отмечено, что

трового кооперированного исследования гемцитабина

проведение химиотерапии путем селективной инфузии

/оксалиплатина ( GEMOX) в сравнении с гемцитабином

печеночной артерии не дает преимуществ, однако, уве-

(GEM) при неоперабельной аденокарциноме ПЖ (табл.

личивает хирургический риск. Таким образом, проведе-

5). Использование схемы GEMOX значимо увеличивает

ние паллиативной химиотерапии следует признать стан-

частоту объективного ответа (26,8% и 17,3%, p = 0,044),

дартом лечения КРР с нерезектабельными метастазами.

клинического эффекта (38,2% и 26,9%, p = 0,03) и време-

При этом в ряде случаев при соответствующем отборе

ни до прогрессирования с тенденцией к увеличению об-

пациентов удается достичь резектабельности метастазов.

щей выживаемости с разницей в 2 мес.

Рак поджелудочной железы (РПЖ). Прогресс в

В результате этого исследования был проведен мате-

лекарственном лечении этого заболевания весьма скро-

матический анализ факторов прогноза, влияющих на

мен, несмотря на выявление в последнее время препара-

выживаемость больных неоперабельным РПЖ (табл. 6).

тов, проявляющих активность в отношении опухолей ПЖ.

Как видно из таблицы, наиболее значимыми факто-

Ещ¸ в 1996 г. B. Glimelius и соавт. [21] показали, что при

рами для прогноза являются размер первичной опухоли

диссеминированном РПЖ химиотерапия в сравнении с

(Т0–3/Т4) и е¸ распространенность (местнораспростра-

симптоматической терапией позволяет улучшить каче-

ненная или метастатическая стадии), уровень маркера СА

ство жизни и увеличить е¸ продолжительность. Наибо-

19,9 ЕД и общее состояние.

лее активным соединением в этом отношении является

В последние годы появилась надежда на повышение

гемцитабин, как в монорежиме, так и при использова-

эффективности лечения РПЖ в связи с обнаружением

нии его в комбинации с другими препаратами.

некоторых молекулярных механизмов, на которые мо-

V. Heinemann и соавт. [24] опубликовали результаты ис-

жет быть направлено лечение.

следования, в котором 195 больных РПЖ методом ран-

В свою очередь, проведенное и хорошо организован-

домизации были разделены на две группы: 99 больных

ное рандомизированное исследование гемцитабина в со-

получили гемцитабин 1000 мг/м2 â 1, 8, 15-é äíè è 95 áîëü-

четании с ингибитором фарнезилтрансферазы не пока-

ных – гемцитабин 1000 мг/м2 и цисплатин 50 мг/м2 â 1,

зало увеличения выживаемости. Результаты рандомизиро-

8, 15-й дни. Частота объективных ответов составляла 12%

ванного контролируемого исследования с ингибитором

против 18% при значимых различиях времени до про-

гистондеацетилазы также оказались негативными.

Таблица 5

Эффективность первой линии химиотерапии GEM-GEMOX у больных РПЖ (исследование GERCOR /GISCAD GROUP)

GEM, (n=156)

GEMOX, (n=157)

p

??????? ?? (%)

17,3

26,8

0,04

??????????? ????? (%)

26,9

38,2

0,03

????? ?????? (???)

3,7

5,8

0,038

??????? ???????????? (???)

7,1

9,0

0,13

Таблица 6

Исследование GEMGEMOX : прогностические факторы (многофакторный анализ)

????????????? ????

?

??? (?/?)

0,907

0,46

??????? (<60>), ???

0,834

0,16

?????? ??????? (T0–3/T4)

1,364

0,04

CA 19,9 (<350??>)

1,383

0,02

?????? (??/M)

1,394

0,018

????? ????????? (0/1/2)

1,735

< 0,001

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 6, ¹ 1 – 2005

39

Р.В. Орлова

Practical oncology

Регионарная химиотерапия также не принесла поло-

Очень многие авторы пытались коснуться проблемы

жительных результатов и не может рассматриваться как

определения оптимальной тактики при раке пищевода,

стандартное лечение [38].

однако, ввиду того, что данные по лечению опухоли этой

Вопрос об адъювантной терапии, ввиду небольшого

локализации разноречивы, представляется крайне слож-

процента операбельности на момент обнаружения опу-

ным определить строгие правила лечения. Необходимы

холи поджелудочной железы, в настоящее время малоизу-

дополнительные рандомизированные исследования. Хи-

чен. Появился интерес некоторых исследователей к нео-

миотерапия диссеминированного рака пищевода край-

адъювантной терапии, однако, о каких-либо полноценных

не далека от совершенства, и в настоящее время ведутся

рандомизированных исследованиях не сообщалось.

поиски новых комбинаций [4].

В целом, необходим поиск новых соединений, актив-

Заключение. Лекарственное лечение больных с опу-

ных в отношении РПЖ.

холями желудочно-кишечного тракта является одним из

Рак пищевода. Несмотря на то, что практически все

сложных разделов клинической онкологии. Внедрение в

представители различных классов цитотоксических пре-

практику новых противоопухолевых препаратов являет-

паратов считаются активными в отношении рака пище-

ся причиной повсеместно возрастающего и в некоторых

вода, включая таксаны [3], иринотекан [26], оксалипла-

случаях обоснованного оптимизма в отношении возмож-

тин [33] и винорельбин [13], системное лечение диссе-

ностей цитостатической терапии злокачественных опу-

минированного заболевания является сугубо паллиатив-

холей этой локализации. Однако проблема продолжи-

ным [52] и до сих пор не выработано единого подхода к

тельности жизни онкологических больных далека от ре-

его проведению.

шения и требует дальнейшего поиска.

40

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 6, ¹ 1 – 2005

Practical oncology

Р.В. Орлова

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 6, ¹ 1 – 2005

41

Р.В. Орлова

Practical oncology

42

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 6, ¹ 1 – 2005