пациентов отмечены общие побочные эффекты химиотерапии – слабость, снижение аппетита, повышенная утомляемость. Осложнения поддавались коррекции, и была возможность продолжить терапию.
Таблица 24 Основные клинико-гематологические характеристики больных множественой миеломой на момент диагностики заболевания
Показатель |
Количество |
% от общего |
|
|
|
больных |
количества |
|
|
|
больных |
Пол Мужской |
64 |
52 |
|
Женский |
59 |
48 |
|
Стадия по B. Durie, S. Salmon: |
|
|
|
IA |
|
31 |
25,1 |
IIA |
|
12 |
9,8 |
IIIA |
|
55 |
44,7 |
IB |
|
3 |
2,4 |
IIB |
|
5 |
4,1 |
IIIB |
|
17 |
13,9 |
Парапротеины: |
|
|
|
IgG |
|
72 |
58,5 |
Ig A |
|
27 |
22 |
лѐгкие цепи |
|
11 |
9 |
несекретирующая |
13 |
10,5 |
|
Гемоглобин: |
< 100 г/л |
82 |
66,7 |
|
> 100 г/л |
41 |
33,3 |
Тромбоциты: |
<100 ×109/л |
36 |
29,3 |
|
>100 ×109/л |
87 |
70,7 |
Лейкоциты: |
<3 ×109/л |
36 |
29,3 |
|
>3 ×109/л |
87 |
70,7 |
Плазмоциты (в костном мозге) |
|
|
|
<40% |
|
74 |
60 |
>40% |
|
49 |
40 |
Кальций |
<2,6 мкм/л |
94 |
76,3 |
|
>2,6 мкм/л |
29 |
23,6 |
Патологические переломы |
33 |
26,8 |
|
Миелемия |
да |
9 |
7,3 |
|
нет |
114 |
92,7 |
111
В данном исследовании не зарегистрировано худшей переносимости протоколов полихимиотерапии по сравнению с монотерапией велкейдом. При этом пациентам с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы и сахарным диабетом протоколы, содержащие высокие дозы дексаметазона (PAD, Velc+dexa) не назначались. Учитывая лучший и более стойкий клинический эффект от проведения курсов полихимиотерапии, по сравнению с монотерапией велкейдом, сделан вывод о целесообразности назначения комбинированной терапии, включающей бортезомиб, пациентам с впервые диагностированной ММ (за исключением случаев «тлеющей» миеломы), при отсутствии у них тяжелой сопутствующей патологии.
В качестве симптоматической терапии при лечении ММ использовали при высоком содержании белка в сыворотке крови плазмаферез; при глубокой анемии трансфузии эритроцитарной массы, эритропоэтины. Локальная лучевая терапия проводилась при наличии ограниченных опухолевых узлов в костях, выраженном компрессионном синдроме, угрозе патологических переломов. Для предупреждения и лечения гиперкальциемии, улучшения репарации костных деструкций применяли бисфосфонаты.
Упациентов не установлено связи по продолжительности жизни
свозрастом менее 70 лет, полом, типом моноклональной секреции. Выживаемость больных в первую очередь зависела от чувствительности опухоли к химиотерапии и от стадии на момент выявления заболевания. Установлено влияние следующих показателей на общую выживаемость больных: 1) миеломная нефропатия осложнившаяся хронической почечной недостаточностью (медиана выживаемости составила 16 мес.); 2) тяжелая панцитопения, диагностированная в дебюте заболевания; 3) миелемия в дебюте заболевания; 4) возраст старше 70 лет вследствие наличия у большинства таких больных серьезной сопутствующей патологии и плохой переносимости цитостатической терапии; 5) плазмоцитоз в костном мозге > 40% при незрелой плазмобластной морфологии плазматических клеток; 6) по-
вышение лактатдегидрогеназы (> 300 МЕ/л), β2 – микроглобулина (> 60 мг/л) в крови.
Основной причиной смерти в большинстве случаев являлось наличие миеломной нефропатии, осложнившейся хронической почечной недостаточностью (ХПН). Реже смерть наступала вследствие присоединения инфекционных осложнений, геморрагическо-
112
го, анемического синдромов, наличия у больных ММ сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.
Поскольку большинство больных ММ – это пациенты в возрасте старше 50 лет, у многих имела место сопутствующая патология, часто оказывающая влияние на течение основного заболевания (таблица 25).
Таблица 25 Сопутствующие заболевания, выявленные у больных ММ
Заболевание |
Количество |
% к общему количе- |
|
больных |
ству больных |
Ишемическая болезнь |
66 |
53,7 |
сердца |
|
|
Сахарный диабет |
20 |
16,3 |
Туберкулѐз лѐгких |
5 |
4 |
Гастрит |
35 |
28,5 |
Мочекаменная болезнь |
20 |
16,2 |
Хронический |
20 |
16,3 |
пиелонефрит |
|
|
Хронический |
31 |
25,2 |
панкреатит |
|
|
Артериальная |
50 |
40,6 |
гипертензия |
|
|
Язвенная болезнь |
10 |
8 |
желудка и |
|
|
12-перстной кишки |
|
|
Хронический необ- |
11 |
9 |
структивный бронхит |
|
|
|
|
|
ХОБЛ |
20 |
16,3 |
|
|
|
Сопутствующая |
5 |
4 |
онкопатология |
|
|
Примечание: Хронический бронхит и туберкулѐз легких относили к сопутствующей патологии, когда они были диагностированы до выявления ММ. Случаи присоединения этой патологии на фоне ММ относили к еѐ осложнениям.
113
При распределении пациентов с ММ на группы использовали классификацию B. Durie и S. Salmon (таблица 26).
I группу составили 43 пациента с IА и IIА стадиями заболевания. У пациентов данной группы отсутствовали или были единичные очаговые костные деструкции, уровень гемоглобина был выше 85 г/л, отмечен нормальный уровень кальция в сыворотке и невысокий уровень М – компонента (Ig G <70 г/л или Ig A <50 г/л ; белок BJ <12 г. в сутки). В эту группу были включены все пациенты с солитарной миеломой и с «тлеющей миеломой». Анализируя иммунохимические варианты ММ пациентов I группы следует отметить 27 больных с миеломой G, 13 с несекретирующей миеломой, 2 с миеломой А и 1 с миеломой Бенс-Джонса. Средний возраст больных I группы составил 56±4,6 лет.
Во II группу были включены пациенты в IIIA стадии заболевания (55 человек). Для этих пациентов был характерен выраженный остеодеструктивный процесс. Уровень М – компонента был высоким: Ig G >70 г/л или Ig A >50 г/л; белок BJ >12 г в сутки. Характерны анемия (Нв < 85 г/л), гиперкальциемия. Средний возраст пациентов данной группы составил 58±6,5 лет. У большинства больных II группы имела место развернутая клиническая картина ММ с наличием костномозгового, гиперкальциемического, анемического, геморрагического синдромов, синдромов повышенной вязкости крови, недостаточности антител, неврологических проявлений и др. В данную группу включены 33 больных с миеломой G, 17 с миеломой А и 5 с миеломой Бенс-Джонса.
III группу составили 25 пациентов, у которых в период первичной диагностики ММ уже имели место миеломная нефропатия и ХПН (стадии IB, IIB, IIIB). Средний возраст пациентов III группы - 57±6,6 лет. В основном в эту группу вошли пациенты в III В стадии с наличием множественных костных деструкций, тяжелым анемическим синдромом, высокой секрецией парапротеина. Только у 8 человек ведущим синдромом заболевания была миеломная нефропатия, при отсутствии выраженного остеодеструктивного процесса в костях, удовлетворительных показателях красной крови и уровня кальция в сыворотке. В III группу включены 12 человек с миеломой G, 8 с миеломой А и 5 с миеломой Бенс-Джонса.
Контрольную группу составили 30 человек без гемобластоза и БОД. Во 2-ю контрольную группу включено 25 больных пневмониями. В 3-ю контрольную группу включено 25 больных ХОБЛ.
114
Контингент всех контрольных групп по возрасту и полу соответствовал обследованным больным ММ.
Таблица 26 Основные клинико-лабораторные характеристики пациентов ММ.
№ |
Показатель |
I группа |
II группа |
III |
группа |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
|
% |
1 |
Стадия по |
|
|
|
|
|
|
|
|
B. Durie и S. Salmon : |
|
|
|
|
|
|
|
|
IA |
31 |
25,1 |
- |
- |
- |
|
- |
|
IIA |
12 |
9,8 |
- |
- |
- |
|
- |
|
IIIА |
- |
- |
55 |
44,7 |
- |
|
- |
|
IB |
- |
- |
- |
- |
3 |
|
2,4 |
|
IIB |
- |
- |
- |
- |
5 |
|
4,1 |
|
IIIB |
- |
- |
- |
- |
17 |
|
13,9 |
2 |
Парапротеины (г/л): |
|
|
|
|
|
|
|
|
IgG |
27 |
22 |
34 |
27,6 |
11 |
|
8,6 |
|
IgA |
3 |
2,4 |
21 |
17 |
3 |
|
2,4 |
|
Лѐгкие цепи |
- |
- |
- |
- |
11 |
|
9 |
|
Несекретирующая |
13 |
11 |
- |
- |
- |
|
- |
3 |
Плазмоциты в |
|
|
|
|
|
|
|
|
костном мозге: |
|
|
|
|
|
|
|
|
< 40% |
25 |
20,4 |
31 |
25 |
18 |
|
14 |
|
> 40% |
- |
- |
24 |
20,2 |
25 |
|
20,4 |
4 |
Лейкоциты: |
|
|
|
|
|
|
|
|
< 3 × 109/л |
- |
- |
25 |
20,4 |
11 |
|
9 |
|
> 3 × 109/л |
43 |
34,9 |
30 |
24,3 |
14 |
|
11,4 |
5 |
Тромбоциты: |
|
|
|
|
|
|
|
|
< 100× 109/л |
- |
- |
11 |
9 |
25 |
|
20,4 |
|
>100 × 109/л |
43 |
34,9 |
44 |
35,7 |
- |
|
- |
6 |
Миелемия: |
|
|
|
|
|
|
|
|
да |
- |
- |
4 |
3,3 |
5 |
|
4,1 |
|
нет |
43 |
34,9 |
51 |
41,5 |
20 |
|
16,2 |
4.2. Клиническая и рентгенологическая характеристика бронхолегочной системы у больных множественной миеломой
115
Клиническая характеристика бронхолегочной системы у больных ММ, вне обострения БОД, зависела от этапа опухолевой прогрессии. У пациентов I группы отсутствовал остеодеструктивный синдром. У больных данной группы, не злоупотреблявших курением и не имеющих сопутствующей бронхолегочной патологии, грудная клетка была правильной формы, безболезненная при пальпации, перкуторно над всей поверхностью легких определялся ясный легочный звук, при аускультации выслушивали везикулярное дыхание, побочных дыхательных шумов не отмечено.
Для больных II группы характерен выраженный остеодеструктивный синдром, в том числе и в костях, образующих грудную клетку. У 24 пациентов II группы перкуторно над всей поверхностью легких определялся ясный легочный звук, выслушивалось везикулярное дыхание, побочные дыхательные шумы отсутствовали. У 10 пациентов со значительной деформацией грудной клетки, находящихся в вынужденном положении при перкуссии и аускультации легких определяли изменения, которые трактовали как проявления недостаточности кровообращения, эмфиземы и пневмосклероза: влажные мелкопузырчатые хрипы или крепитация, притупление легочного звука в нижних отделах легких. У 8 больных ММ осложнилась миеломатозным поражением плевры с развитием экссудативного плеврита, у них в зоне поражения отмечено ослабление дыхания, притупление легочного звука, усиление голосового дрожания.
У 17 больных ММ III группы (IIIВ стадия) имел место выраженный остеодеструктивный процесс грудной клетки. У 8 человек (IВ и IIВ стадии) остеодеструктивный синдром отсутствовал. У больных ММ III группы, с начальными проявлениями почечной недостаточности, при перкуссии и аускультации легких не было выявлено значительных нарушений. В терминальной стадии ХПН у всех был выявлен нефрогенный отек легких. Клиническими проявлениями нефрогенного отека были одышка, приступы затрудненного дыхания или удушья с учащением дыхания, возникающие при быстром увеличении массы тела. Во время приступов нефрогенного отека определяли коробочный оттенок перкуторного звука или укорочение звука над нижними отделами легких и в межлопаточной области. Аускультативно отмечали ослабленное или жесткое дыхание, сухие рассеяные хрипы, реже
116
влажные мелкопузырчатые хрипы, при уремическом поражении плевры – шум трения плевры (5 пациентов).
Всем 123 больным с множественной миеломой были проведены рентгенологические исследования. Исследование начиналось с традиционной рентгенографии легких в двух проекциях или крупнокадровой флюорографии органов грудной клетки, в дальнейшем при выявлении патологических изменений в легких проводились ЭРТГ и КТ.
Таблица 27 Клинические изменения бронхолегочной системы у больных ММ
|
Метод исследования, |
I |
II |
III |
|
жалобы, симптомы |
группа |
группа |
группа |
|
|
(n=43) |
(n=55) |
(n=25) |
Жалобы: |
|
|
|
|
1. |
боль в грудной клетке |
- |
45 |
17 |
2. |
кашель |
5(5) |
13(13) |
5(2) |
3. |
одыщка |
5(5) |
13(13) |
17(2) |
4. |
удушье |
- |
- |
2 |
Форма грудной клетки: |
|
|
|
|
1. |
цилиндрическая |
43 |
35 |
22 |
2. |
видимые глазом |
- |
20 |
3 |
или определяемые |
|
|
|
|
пальпаторно |
|
|
|
|
деструкции костей |
|
|
|
|
3. |
деструкции |
- |
45 |
17 |
костной ткани, |
|
|
|
|
выявленные |
|
|
|
|
рентгенологически |
|
|
|
|
Пальпация |
|
|
|
|
грудной клетки: |
|
|
|
|
|
1. болезнена |
- |
45 |
17 |
|
2. безболезнена |
43 |
10 |
8 |
Голосовое дрожание : |
|
|
|
|
1. |
нормальное |
43 |
50 |
19 |
2. |
усиление |
- |
8 |
3 |
3. ослабление |
- |
5 |
3 |
|
Перкуссия: |
|
|
|
|
1. |
Ясный легочный звук |
38 |
27 |
13 |
2. |
Притупление |
- |
10 |
5 |
3. |
Усиление |
5(5) |
18(13) |
7(2) |
Аускультация: |
|
|
|
|
1. |
везикулярное дыхание |
38 |
34 |
5 |
|
|
|
|
|
117
2. |
ослабление дыхания |
3(3) |
13(5) |
10(1) |
3. |
жесткое дыхание |
2(2) |
8(8) |
10(1) |
|
|
|
|
|
Хрипы: |
|
|
|
|
1. |
влажные |
- |
3 |
10 |
2. |
сухие |
5(5) |
13(13) |
15(2) |
3. |
крепитация |
- |
4(2) |
- |
Шум трения плевры |
- |
- |
5 |
|
|
|
|
|
|
Примечание: в скобках указано количество больных с ХОБЛ.
Таблица 28 Рентгенологические изменения в легких у больных ММ
Рентгенологические изменения |
Количество больных |
|
|
в абс. |
% от |
|
числах |
общего |
|
|
числа |
Изменения отсутствуют |
45 |
36,6 |
Интерстициальный тип |
78 |
63,4 |
Опухоли, исходящие из ребра и сдавли- |
7 |
5,7 |
вающие соответствующие зоны легоч- |
|
|
ной ткани |
|
|
Воспалительные инфильтраты |
33 |
26,8 |
Жидкость в плевральных полостях |
47 |
38,2 |
Нефрогенный отек легких |
52 |
42,3 |
Кальциноз легких |
1 |
0,8 |
В большинстве случаев (72 человека – 58,5%) при проведении традиционной рентгенографии выявлялись интерстициальные изменения: усиление сосудистого рисунка, пневмосклероз и эмфизема (таблица 28). Рентгенологические признаки поражения межуточной ткани легких чаще регистрировали у больных в III стадии заболевания, особенно при наличии миеломной нефропатии и почечной недостаточности. Очень редко интерстициальные изменения удавалось выявить на ранних этапах опухолевой прогрессии (IA, IIA стадии по классификации В.Durie и S.Salmon, 1975г). Усиление и деформация легочного рисунка при ММ объясняется застоем крови в мелких сосудах и развитием пневмосклероза, поскольку в связи с повышенной вязкостью плазмы замедляется кровоток в системе легочных капилляров. Анализируя группу больных ММ с интерстициальными изменениями в легких, установили, что в большинстве
118
случаев это были пациенты в возрасте старше 50 лет (52 человека – 72,2% от общего количества больных с интерстициальными изменениями в легких), с выраженной моноклональной секрецией (G или А) и высоким содержанием общего белка в сыворотке крови (45 человек – 62,5%). У 25 больных с интерстициальными изменениями в легких была диагностирована почечная недостаточность (34,7%).
У больных в III стадии заболевания имели место характерные для ММ множественные деструкции ребер, патологические переломы ребер. У 7 пациентов отмечены опухоли, исходящие из ребер, сдавливающие соответствующие зоны легочной ткани и создававшие эффект опухоли легких (рис. 27, 28). Впоследствие после аутопсии при гистологическом исследовании опухолей, исходящих из ребер, регистрировали характерные миеломноклеточные разрастания.
Наличие воспалительных инфильтратов было диагностировано у 33 пациентов (в 44 случаях с учетом повторных пневмоний). В большинстве случаев, пневмонии были выявлены у больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии с деформацией грудной клетки и почечной недостаточностью.
Жидкость в плевральных полостях была обнаружена у 47 больных (38,2%). Впоследствии при проведении плевральной пункции или на аутопсии была установлена этиология плеврального выпота. В 8 случаях имел место специфический плеврит, вследствие миеломной инфильтрации плевры; в 11 случаях инфекционный плеврит как осложнение пневмонии; у 28 человек диагностирован транссудат (плевральное проявление почечной недостаточности).
Рис. 27. Рентгенограмма больного ММ IIIА стадии в прямой проекции. Множественные деструкции ребер. Миеломные «опухоли» исходящие из ребер.
Рис. 28. Рентгенограмма больного М. 50 лет в прямой проекции. Диагноз: ММ, cинтезирующая PigG, диффузно-очаговая форма, IIIВ стадия. «Опухоль» исходящая из 6 ребра справа.
Рис. 29. Рентгенограмма грудной клетки в прямой проекции больного Д. 68 лет. Диагноз: ММ с секрециецией патологического IgG, IIIB стадия. Длительность заболевания 8 лет (ХПН, длительностью 16 мес.). Альвеолярный "нефрогеный отек легких" (мелкооча-
говая диссеминация, микрокальциноз паренхимы легких.
120