2 курс / Нормальная физиология / Энергетическая физиология мозга

121

головном мозге присоединяется атрофия мышечной ткани. При этом в периферической крови также накапливается много кислых продуктов, благодаря этому соотношение концентрации водородных ионов в оттекающей от мозга и периферической крови может не отличаться от нормального или в некоторых случаях быть ниже его. Как правило, при БА нарушение церебрального гомеостаза рН выражено в большей мере, чем нарушение рН в периферической крови, поэтому значения УПП в подавляющем большинстве случаев повышены.

У больных БА пресенильного типа стадии мягкой деменции УПП в монополярных отведениях имеет тенденцию к повышению, однако отличия от нормы недостоверны. На стадиях умеренной (2а) и выраженной (2б) деменции, а также конечной стадии заболевания (3) регистрируются более высокие, чем в конт

144

рольной группе здоровых, значения усредненного УПП и УПП во всех монополярных отведениях (рис. 7.5). Достоверных отличий локальных потенциалов от нормы не выявлено. Сопоставление УПП с клиническими данными показывает, что более тяжелых нарушениях интеллекта и эмоциональной сферы наблюдаются более высокие значения УПП. Это понятно, если иметь в виду, что накопление кислых метаболитов в мозговой ткани связано с развитием атрофического процесса.

Рис. 7.5. Средние параметры УПП головного мозга у больных БА

пресенильного типа и в контрольной группе здоровых испытуемых того же возраста.

По оси ординат - УПП, окрашенные столбики соответствуют средним значениям УПП, неокрашенные - стандартная ошибка. Контроль - группа здоровых испытуемых, соответствующих по возрасту больным БА. БА(1б), БА(2а), БА(2б), БА(3) - больные БА на стадиях 1б, 2а, 2б и 3 соответственно. * отмечены значения УПП у больных, достоверно (p<0,05) отличающиеся от нормы. F, C, O, Td, Ts, {УПП} - параметры УПП (см. раздел 4.5)

У пациентов, страдающих СДАТ и БА пресенильного типа, имеются определенные различия в распределении УПП. У больных СДАТ на стадии 2б наблюдается повышение УПП в левой височной области, снижение локального

122

УПП в центральном отведении и повышение локального УПП в левом височном отведении (рис. 7.6). Снижение локального потенциала в центральном отведении характерно для нарушения корково-подкорковых отношений, связанных с поражением базальных ганглиев (раздел 7.4 «Энергети

145

ческий обмен при паркинсонизме»). Поэтому можно предположить, что у больных СДАТ атрофические изменения преобладают в височных областях и в подкорковых структурах мозга, в то время как при БА ранним началом – в коре. Это соответствует данным КТГ и особенностям клинической симптоматики. Для БА характерны выраженная амнезия и нарушение высших корковых функций (дисграфия, диспраксия и дисгнозия) при длительной сохранности основных свойств личности и эмоциональной сферы, в то время как при СДАТ доминируют эмоционально-личностные и амнестические нарушения со сдвигом ситуации в прошлое при менее значительном расстройстве высших корковых функций (С.И. Гаврилова с соавт., 1992).

Рис. 7.6. Средние параметры УПП у больных СДАТ и в контрольной группе

здоровых испытуемых того же возраста

Окрашенные столбики - среднее арифметическое УПП, неокрашенные - стандартная ошибка. N - контрольная группа здоровых испытуемых; 2а, 2б - больные СДАТ на стадиях 2а и 2б соответственно. * отмечены значения УПП у больных, достоверно (p<0,05) отличающиеся от нормы. Ts, C#, Ts# - параметры УПП (см. раздел 4.5)

Таким образом, существуют значимые отличия между УПП в норме и при деменциях альцгеймеровского типа. При БА пресенильного типа нарушения

124

Рис. 7.7. Усредненный УПП и уровень кортизола в норме и при БА.

По оси ординат – уровень кортизола и величина УПП

Однако взаимосвязь между УПП и кортизолом, наблюдающаяся в норме, при БА выражена в меньшей степени (см. раздел 6.6. «Изменение церебрального энергетического обмена при стрессе»). Изменение характера зависимости между кортизолом и УПП, очевидно, отражает снижение влияния кортизола на церебральный энергетический обмен при БА. Действительно, другие исследования также показали, что если в норме повышение уровня глюкокортикоидов в крови приводит к снижению интенсивности потребления глюкозы в гип

147

покампе, то у больных БА эта зависимость нарушена (M.J. de Leon et al., 1997), что свидетельствует о десенситизации нейронов гиппокампа к глюкокортикоидам.

7.3.4. Стресс и перекисное окисление липидов при БА

Вследствие нарушений энергетического обмена при БА повышается уровень свободно-радикального окисления, которое способствует нейродегенерации, инициируя цепные реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПОЛ повреждает нейрональные мембраны и может приводить к клеточной смерти (P.F. Good et al., 1996)). Образование поперечных сшивок во фрагментах белка-предшественника амилоида в результате свободнорадикальных реакций служит предпосылкой образования резистентных к протеазам отложений амилоида (K. Beyreuther et al., 1993). По мнению авторов, окислительный стресс представляет собой первичное событие, запускающее образование амилоида.

Одним из важнейших факторов, вызывающих нарастание свободнорадикального окисления, в частности интенсификацию ПОЛ, является закисление нервной ткани. Ацидоз снижает эффективность антиоксидантной защиты и нарушает работу дыхательной цепи митохондрий, что усиливает продукцию свободных радикалов кислорода (глава 1 «Биохимические основы церебрального энергетического обмена»). Поэтому весьма вероятно существование взаимосвязи между УПП, отражающим динамику pH, и интенсивностью ПОЛ. Для проверки данной гипотезы нами изучалась корреляция между УПП и содержанием пентана в выдыхаемом воздухе у больных БА. Пентан является конечным продуктом ПОЛ и характеризует его интенсивность. Большой интерес представляет непосредственная количественная оценка взаимосвязи энергетических и свободно-радикальных процессов в мозге при функциональной нагрузке, моделирующей легкий стресс.

Эти показатели были исследованы в покое и после звукового раздражения интенсивностью 90 дБ, которое может быть оценено как легкий стресс.

Исследование содержания пентана в выдыхаемом воздухе проводилось сотрудниками лаборатории клинической биохимии НЦПЗ РАМН (руководитель

– проф. Р.Р. Лидеман) О.Н. Орловым, А.Н. Ериным. Результаты работы опубликованы ранее (В.Ф. Фокин с соавт., 1989; и др.).

126

Полученные данные позволяют заключить, что если звуковой стресс вызывает закисление нервной ткани, увеличивая УПП, то это приводит к усилению процессов ПОЛ. Примерно в половине

149

случаев наблюдается обратный результат: под влиянием звуковой стимуляции УПП снижается во всех тех отведениях, которые указаны в табл. 7.3, и это сопровождается падением ПОЛ. Приведенный результат подтверждает полученные in vitro данные о причинной связи между снижением церебрального рН и повышением интенсивности свободно-радикальных процессов (H. Nohl, V. Koltover, 1994).

7.3.5. УПП и вызванные потенциалы при БА

Зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) отражают процессы переработки визуальной информации в мозге. При БА ЗВП выявляют определенные нарушения в зрительной системе. У больных, как правило, не изменяется острота зрения, однако нарушаются сложные зрительные функции – зрительная память, пространственный и лицевой гнозис. Пациенты не узнают знакомых и родственников, на поздних стадиях болезни не опознают себя в зеркале, перестают ориентироваться в пространстве. Такой характер нарушений обусловлен тем, что атрофический процесс при БА поражает ассоциативные зрительные области и полисинаптические системы лимбико-ретикулярного комплекса при относительной сохранности специфических зрительных путей и первичных зрительных полей. В соответствии с этим при БА ранние компоненты ЗВП P1, N1 (латентный период менее 100 мс) изменены незначительно. В наибольшей степени страдают поздние компоненты ЗВП (P2, N2, P3, N3), связанные по своему происхождению с ответом коры на импульсацию, поступающую по полисинаптическим системам лимбикоретикулярного комплекса. Латентные периоды поздних компонентов ЗВП при БА увеличены (G. Harding et al., 1985; В.Ф. Фокин с соавт., 1989). Кроме того, у части больных отмечается редукция компонентов P3 и N3, что приводит к упрощению вызванного ответа. У пациентов с отсутствием названных компонентов более выражены нарушения пространственного и лицевого гнозиса (Н.В. Пономарева с соавт., 1991), что подтверждает представление о соответствии полифазности и сложности формы ЗВП с качеством обработки информации в зрительной системе (Л.Р. Зенков, П.В. Мельничук, 1985).

Анализ взаимосвязи между параметрами УПП и ЗВП проводился нами у 47 больных БА (средний возраст 61,9+1,0 год). Регистрация ЗВП – биполярная. Однофакторный дисперсионный анализ показал, что у больных с упрощенным вызванным ответом (отсутствием компонента N3 ЗВП) УПП в затылочной области был достоверно выше (Oz=21,6+4,9 мВ), чем у пациентов с сохранным компонентным составом ЗВП (Oz=11,9+1,7 мВ). Такие

150

изменения ЗВП наблюдаются на стадии выраженной деменции (2б) достоверно чаще, чем на начальных стадиях БА (рис. 7.9) (Н.В. Пономарева с соавт., 1991).

127

Рис.7.9. Зрительные вызванные потенциалы при значительно (А) и

умеренно (Б) повышенном УПП в затылочной области у больных БА.

О1–А1, О2-А2 -затылочные отведения ЗВП в левом и правом полушарии при расположении референтных электродов на ипсилатеральных мочках уха

Полученные данные об упрощении компонентного состава ЗВП при усилении закисления мозга позволяют заключить, что развитие нейродегенерации сопровождается нарастанием ацидоза. Снижение рН подавляет нейронную активность, и в поврежденном мозге этот фактор может являться достаточным для нарушения генерации поздних компонентов ЗВП (U.

Bonnet et al., 2000).

Итак, при БА существенно изменяется церебральный энергетический обмен: снижено потребление глюкозы и нарушен ее аэробный метаболизм. Важным фактором, обусловливающим эти нарушения, является снижение активности ферментов дыхательной цепи митохондрий, что вызывает «ускользание» электронов из дыхательной цепи и образование высокоактивных свободных радикалов кислорода. Свободно-радикальные процессы повреждают клеточные структуры и усиливают образование поперечных сшивок в бетаамилоиде, которые способствуют накоплению его нерастворимых отложений. Нарушение аэробного окисления глюкозы приводит к относительному преобладанию анаэробного окисления и развитию ацидоза, который подавляет нейронную активность, и кроме того, усугубляет метаболические нарушения, усиливая дисфункцию митохондрий.

Наблюдаемая при БА повышение УПП очевидно, отражает снижение церебрального рН. Нарушения УПП зависят от формы и стадии заболевания и в целом более выражены при пресенильном типе БА на более поздних стадиях заболевания. При БА с поздним началом изменения УПП указывают на менее значительное закисление мозга, чем при БА с ранним началом. Повышение УПП у пациентов, страдающих БА, является одним из проявлений стрес

151

соподобных изменений метаболизма и сопровождается повышением уровня гормона стресса кортизола. Церебральный ацидоз интенсифицирует свободно-радикальные процессы, играющие заметную роль в патогенезе БА. Нарушения информационных процессов, по данным анализа вызванных потенциалов, более значительны при более выраженном росте УПП и соответственно снижении рН мозга.

128

7.4. Энергетический обмен при паркинсонизме

Под паркинсонизмом подразумевают группу заболеваний экстрапирамидной системы, для которых характерен так называемый паркинсонический синдром: акинезия, ригидность, тремор. В настоящее время выделяют первичный паркинсонизм, или болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм (сосудистый, постэнцефалитический, лекарственный, травматический и др.) и паркинсонический синдром при различных формах мультисистемной дегенерации.

Паркинсонизм, как и болезнь Альцгеймера, является нейродегенеративным заболеванием, связанным с патологическим старением (Г.Н. Крыжановский с соавт., 1995). При паркинсонизме дегенеративные изменения выявляются прежде всего в дофаминергических нейронах нигро-стриарной системы и в голубом пятне. Могут наблюдаться также атрофические изменения в корковых структурах, преимущественно в лобной области (А.М. Вейн с соавт., 1981).

Патогенез синдрома паркинсонизма связан с нарушением фазнотонических отношений в двигательной системе в результате нарушения баланса медиаторов дофамин – ацетилхолин - серотонин. Дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции и их аксонов, иннервирующих стриатум и оказывающих тормозное влияние на холинергические нейроны хвостатого ядра, приводит к гиперактивации стриарных холинергических нейронов. При повышении уровня ацетилхолина увеличиваются тонические и снижаются фазические двигательные проявления, т. е. нарастает мышечная ригидность, а скорость движений уменьшается. При увеличении уровня дофамина (например, при приеме препаратов группы l-dopa), наоборот, скорость движений нарастает, а ригидность уменьшается (R. Hassler, 1972; Л.Р. Зенков,

1974).

Патогенез акинезии связывают с нарушением активации корковых префронтальных и дополнительных двигательных областей, что обусловлено дезинтеграцией этих отделов коры и подкорковых структур в результате поражения дофаминергических образований нигро-стриарной системы (D.J.

Brooks, 1997). 152

Изменения энергетического обмена оказывают влияние на процесс нейродегенерации при паркинсонизме. У больных обнаружены нарушения активности ферментов митохондрий и повреждение митохондриальной ДНК, приводящие к заметному энергетическому дефициту. Повреждение митохондрий возникает в результате нарастания свободнорадикального окисления (Г.Н. Крыжановский и др., 1995). Нейротоксин метилфенил тетрагидропиридин (МФТП), который позволяет воспроизвести синдром паркинсонизма у животных, вызывает свободнорадикальное повреждение митохондрий, снижение митохондриального дыхания и в конечном итоге гибель дофаминергических нейронов (Y. Mizuno et al., 1994). У больных паркинсонизмом выявлен дефект фермента дыхательной цепи NADHубихиноноксидоредуктазы, что нарушает прохождение электронов по дыхательной цепи, усиливает образование свободных радикалов кислорода и повышает уровень окислительного стресса (W.D. Parker et al., 1989).

По данным большинства исследователей, при паркинсонизме локальный мозговой кровоток и метаболизм глюкозы в хвостатом ядре, вентральном стриатуме и нижнем таламусе повышены (A. Antonini et al., 1995; M. Dogali et al., 1995; M. Hirato et al., 1995; V. Molina Rodríguez et al., 1997; S. Dethy et al.,

129

1998). Показано также преобладание метаболизма глюкозы на стороне контралатеральной более выраженным симптомам паркинсонизма. Предполагается, что повышение кровотока связано с гиперактивностью стриатных холинергических нейронов (S. Dethy et al., 1998). Лишь в единичных работах при паркинсонизме обнаружено снижение мозгового кровотока в базальных ганглиях или соответствие норме его и метаболизма глюкозы (M. Otsuka et al., 1991; M. Oishi et al., 1996).

В коре мозга снижение мозгового кровотока и метаболизма глюкозы выявлены во фронтальных, префронтальных и премоторных областях, получающих основные восходящие проекции от стриопаллидарной системы (M. Hirato et al., 1995; L. Defebvre et al., 1995; M. Oishi et al., 1996). Эти изменения энергетического метаболизма, очевидно, обусловлены недостаточностью дофамина и нарушениями нейродинамики, так как препараты l-dopa восстанавливают нормальный уровень обмена глюкозы (M. Hirato et al., 1995). Именно исследования мозгового кровотока с помощью ПЭТ по H215O позволили установить, что акинезия при болезни Паркинсона связана с нарушением активации задних префронтальных и дополнительных моторных областей, участвующих в принятии решения и подготовке моторного акта (D.J. Brooks,

1997).

Данные о нарушениях церебрального энергетического обмена при паркинсонизме позволили предположить, что у больных мо

153

гут иметь место отклонения в топографии УПП. Эти предположения были подтверждены в исследованиях Н.В. Пономаревой (1986).

Нами обследовано 25 больных паркинсонизмом в возрасте от 40 до 77 лет (средний возраст 56,4+2,5 лет), из них 18 мужчин и 7 женщин, находившихся на лечении в клинике нервных болезней Московской медицинской академии им И.М.Сеченова. Диагностика проведена Р.А. Куузом. Все больные правши. Длительность заболевания от 1 года до 12 лет. Клиническая оценка показала, что у 7 больных была ригидно-дрожательная форма заболевания, у 10 - смешанная, у 3 - дрожательно-ригидная, у 4 - акинетико-ригидная и у 1 - ригидная. Преобладание экстрапирамидной симптоматики справа выявлено у 10 человек, слева - у 12, отсутствие латерализации симптоматики - у 3.

В неврологическом статусе на первый план выступали акинетикоригидный и дрожательный синдромы. Повышение мышечного тонуса обнаружено у всех больных, гипокинезия и тремор - у большинства пациентов. Эти изменения сопровождались характерными нарушениями позы и походки. Выявлялись гипомимия, маскообразность лица, редкое мигание. У многих пациентов отмечался монотонный голос, затухающий характер речи.

Вегетативные нарушения в виде гиперсаливации и сальности кожных покровов были у всех больных. Психические отклонения проявлялись негрубым снижением памяти и настроения, нарушением сна, а у некоторых больных (3 пациента) негрубо выраженным снижением интеллекта.

Развитие многих атрофических заболеваний, как видно на примере болезни Альцгеймера, связано с закислением тех образований, где этот процесс протекает наиболее интенсивно. Такое снижение рН приводит к росту УПП. При паркинсонизме обнаружено повышение усредненного УПП, а также УПП в лобной и затылочной областях. Наиболее значительно УПП изменен в лобной области, где выявлено не только повышение УПП в монополярном отведении, но и нарастание локального УПП. За счет этого разность УПП между нижнелобной и центральной областями значительно повышалась (рис. 7.10). Если в

130

норме градиент УПП между нижне-лобной областью и центральной отрицательный, то при паркинсонизме он положителен.

Рис. 7.10. Параметры УПП у больных паркинсонизмом достоверно

отличные от нормы.

По оси ординат – УПП, мВ; окрашенные столбики - средние значения характеристик УПП, неокрашенные прямоугольники - стандартная ошибка. БП – болезнь Паркинсона. По оси абсцисс - параметры УПП, условные обозначения которых представлены в разделе 4.5

Такой характер распределения УПП у больных паркинсонизмом объясняется особенностями изменений энергетического обмена в различных областях коры. Более выраженные отклонения УПП от нормы в лобной области являются следствием значительных нарушений энергетического обмена в этом отделе мозга. Лобные области получают основные восходящие проекции от стриопаллидарной системы. При паркинсонизме дегенеративные про

154

цессы в нигро-стриарной системе сопровождаются вторичными изменениями энергетического обмена, которые уменьшаются при приеме препаратов группы l-dopa (M. Hirato et al., 1995; L. Defebvre et al., 1995; M. Oishi et al., 1996). Кроме того, в лобных областях у больных паркинсонизмом преобладают атрофические процессы, что также влияет на энергетический метаболизм. Закисление нервной ткани, о котором свидетельствует повышение УПП, приводит к интенсификации свободно-радикальных процессов, усиливающих нейродегенарцию (E. Roberts, T. Sick, 1996).

Исследование УПП было продолжено нами после назначения больным лекарственных препаратов группы l-dopa (l-dopa, наком, мадопар) и парлодела - агониста дофаминергических рецепторов. При лечении этими препаратами в стандартных дозировках наблюдалось клиническое улучшение: регрессировали ригидность, тремор и гипокинезия. В это время проводилась повторная регистрация УПП. Было обнаружено, что параллельно с улучшением клинической симптоматики нормализовалась и форма распределения УПП. На фоне лечения препаратами l-dopa и парлоделом лобно-центральный градиент УПП у больных паркинсонизмом достоверно не отличался от нормы (рис. 7.11). Имелись достоверные различия между этим показателем до и во время лечения. Однако на фоне лекарственной терапии оставались повышенными значения усредненного УПП.