2 курс / Нормальная физиология / Физиология системы крови

Таким образом, физиологическая роль сосудисто-тромбоци- тарного звена гемостаза – это первичная остановка кровотечения путем формирования нестойкого первичного (тромбоцитарного) тромба. Наиболее важными при этом оказываются тромбоциты и фактор Виллебранда, способствующий их адгезии и агрегации. Первичный гемостаз является первым этапом в остановке кровотечения и не способен обеспечить окончательную остановку кровотечения в сосудах среднего и крупного калибра. Сосудистотромбоцитарный и коагуляционный гемостаз являются взаимосвязанными, но все же относительно независимыми процессами.

Коагуляционный гемостаз

Гемокоагуляция, или плазменное свертывание – это цепной ферментативный процесс, в котором последовательно происходит активация плазменных факторов свертывания на фосфолипидных матрицах и образование их комплексов. Он имеет решающее значение при травме крупных сосудов и протекает через ряд последовательных фаз. Целью коагуляционного гемостаза является остановка кровотечения из сосудов с высоким давлением путем образования фибринового тромба. Его основу составляют нити нерастворимого белка фибрина, формирующие прочную сеть, жестко скрепленную со стенкой сосуда. В этой сети запутываются форменные элементы крови, прежде всего преобладающие в крови эритроциты.

Гемокоагуляцию можно представить в виде последовательно протекающих фаз (рис. 12):

1.Предфаза (СТГ).

2.Образование протрамбиназы.

3.Образование тромбина.

4.Образование фибрина.

5.Послефаза:

1)ретракция фибринового тромба;

2)фибринолиз и реканализация сосуда.

Впервые представление о гемокоагуляции, как о последовательной смене трех основных фаз, было предложено Моравицем еще в 1905 г., оно не утратило своей актуальности и в настоящее время.

72

Образование протромбиназы по внешнему пути запускается повреждением тканей. Из мембран поврежденных клеток сосуда и окружающих тканей высвобождается активный тканевой тромбопластин (IIIa). III фактор представляет из себя трансмембранный фосфолипопротеид. В активном состоянии, т.е. высвободившись из мембран разрушенных клеток, становится матрицей, на которой происходит оседание других активирующихся факторов. Он взаимодействует с Са2+ и VII фактором, в результате чего образуется VIIа. Далее комплекс Са2++VIIа+IIIa активирует X фактор. Xа активирует V фактор. Таким образом, на матрице IIIa формируется комплекс Xa+Va+Ca2+ или тканевая протромбиназа, обладающая высокой католической активностью по отношению к протромбину. Этот процесс длится всего

10-15 с. Кратко внешний путь можно представить так: повреж-

дение → IIIa+Са2+ → VIIа → VIIа+(Са2++IIIa) → Xа → Vа →

(Vа+Xa+(Ca2++IIIa) – тканевая протромбиназа.

Тканевая протромбиназа активирует небольшое количество тромбина, который используется главным образом в реакции агрегации тромбоцитов. Кроме того, выявлена еще одна функция образованного по внешним механизмам тромбина – под его влиянием на мембране агрегированных тромбоцитов формируются рецепторы, на которых может адсорбироваться Ха. Вследствие этого Ха становится недосягаемым для одного из сильных антикоагулянтов – антитромбина-III. Это составляет предпосылку для последующего формирования сгустков фибрина на месте тромбоцитарного тромба.

В образовании протромбиназы по кровяному пути пусковое значение имеет XII фактор. Механизм его активации описан в начальной части данной главы. Затем XIIa активирует XI фактор, а XIa активирует IX фактор. Эта реакция протекает на поверхности фосфолипидов тромбоцитов (3) при обязательном участии VIIIa. Xa взаимодействует с Va при участии ионизированного кальция. Таким образом, на фосфолипидах тромбоцитов формируется кровяная протромбиназа – (3+(Xa+Va+Ca2+). Этот процесс длится 5-10 мин.

Можно считать, что активацией X фактора происходит совмещение внутреннего и внешнего путей свертывания, следовательно, образование достаточного количества протромбиназы возможно при совпадении во времени весьма разнообразных условий, начиная от механического воздействия и заканчивая

74

множеством ферментативных реакций. Если будет отсутствовать хотя бы одно какое-либо из вышеперечисленных условий, то протромбиназа не синтезируется, и процесс плазменного свертывания не будет идти дальше. В этом заключается целесообразность сложности образования протромбиназы, что предотвращает чрезмерную интенсивность латентного свертывания. Ведь все эти условия могут возникать и в целостном сосуде, включая механическое повреждение крови о его стенки. Но во всем своем многообразии они одновременно появляются лишь при нарушении целостности сосуда и прилежащих к нему тканей. Таким образом, появление большого количества протромбиназы возможно лишь при наличии кровотечения, и, раз этот комплекс возник, то в дальнейшем гемокоагуляция идет достаточно быстро.

Образование тромбина. Образовавшаяся протромбиназа запускает следующую фазу свертывания – образование тромбина из протромбина в присутствии ионов кальция. Этот процесс длится 2-5 с.

Образование фибрина. В третьей фазе происходит образование нерастворимого фибрина (Ia) из фибриногена. Вначале под влиянием тромбина образуется растворимый фибринмономер. Тромбин также активирует фибринстабилизирующий фактор (XIII). Затем с участием ионов кальция образуется растворимый фибрин-полимер, который далее фибринстабилизирующим фактором переводится в нерастворимый фибринполимер. В такой фибриновой сетке оседают форменные элементы крови, в частности эритроциты, и формируется красный тромб, который закупоривает рану. На данном этапе тромб рыхлый, с большим содержанием плазмы, форменные элементы крови в нем сохраняют свою структурность, он плохо фиксирован к месту повреждения и легко может быть смыт током крови или удален механически.

Послефаза гемокоагуляции начинается с ретракции (уплотнения) красного тромба, что происходит под влиянием сократительного белка тромбоцитов тромбостенина (6) и ионов кальция (IV). 6 фактор представляет собой актиномиозиновый комплекс, который, подобно саркомеру мышц, в присутствии IV фактора сокращается и значительно уменьшает свою длину. В результате

75

через 2-3 ч сгусток сжимается до 25-50 % своего первоначального объема. Из него выжимается вся жидкая часть крови, именуемая сывороткой. (Сыворотка – это плазма крови, лишенная фибриногена.) Форменные элементы при этом полностью разрушаются, и образуется гомогенная масса. За счет ретракции тромб становится плотным, сухим, жестко фиксированным в месте повреждения, стягивает края раны.

Одновременно с ретракцией сгустка начинается значительно более долгий, занимающий несколько суток, процесс ферментативного растворения образовавшегося фибрина – фибринолиз. Результатом фибринолиза является удаление тромба и восстановление просвета (реканализация) сосуда.

Взаключении данного раздела еще раз подчеркнем следующее. Два принципиально отличных вида свертывания – тромбоцитарное и плазменное, тесно связаны между собой. СТГ, имеющее наибольшее значение для остановки микроциркуляторного кровотечения, в то же время является предфазой коагуляционного гемостаза. Последний – это ферментативный процесс каскадного изменения конформаций белков. Как существует два вида свертывания, так существуют два вида тромбов – тромбоцитарный и фибриновый.

Вклинике хорошо известен факт отличий, связанных с полом, течения

инфарктов миокарда. У женщин, в сравнении с мужчинами, наблюдается растянутое во времени нарастание симптоматики ишемического поражения миокарда и несколько стертое ее проявление. В анализах обращает на себя внимание значительно более высокое содержание в крови у женщин фактора Виллебранда. И, наконец, своевременно предпринятая фибринолитическая терапия у мужчин дает выраженный положительный эффект, тогда как у женщин зачастую оказывается менее эффективной. На основании этого нами было выдвинуто предположение, что в этиологии данного заболевания присутствуют определенные гендерные отличия. Так, у мужчин в подавляющем большинстве случаев образование тромбов идет по плазменному типу, для которого характерно быстрое образование фибрина. Тогда как у женщин значительно чаще возникают не фибриновые, а тромбоцитарные тромбы, о чем свидетельствует высокое содержание у них фактора Виллебранда, имеющего наибольшее значение именно при СТГ. Тромбоцитарное свертывание более длительный процесс, чем коагуляционное. В этом случае введение фибринолитических препаратов, соответственно, оказывается малоэффективным.

76

Регуляция свертывания крови

Как и все в организме, свертывание регулируется двумя основными механизмами – нервным и гуморальным. Нервная регуляция в данном случае осуществляется только на центральном уровне, так как метасимпатические рефлексы на систему РАСК не описаны. Сведения о паракринной (т.е. местной гуморальной) регуляции в данном издании отдельно не рассматриваются, поскольку они разрознены, и представления об этом механизме, судя по всему, далеки от его полного понимания.

Рефлекторная регуляция. Существование центров регуляции свертывания крови демонстрируется опытом Кудряшова – Улитиной. Авторы денервировали (хирургически или фармакологически) конечность крысы и медленно вводили тромбин (IIa). При этом кровь сворачивалась только в сосудах исследуемой лапы, тогда как в других сосудах организма животного чрезмерно критического гемостаза не происходило. Следовательно, при выключении спинальных центров выпадают рефлексы, препятствующие свертыванию.

Возбуждение симпатического отдела вегетативной (автономной) нервной системы приводит к значительному ускорению свертывания крови – гиперкоагуляции. Целесообразность подобной реакции заключатся в том, что в стрессовой ситуации, при страхе, боли повышается риск получения механических травм, которые могут быть сопряжены с разрывом сосудов.

Любопытно отметить, что и повышение парасимпатических влияний, опосредуемые через блуждающий нерв, также приводит к гиперкоагуляции. Разница заключается, во-первых, в менее выраженном влиянии парасимпатического отдела. Во-вто- рых, медиатор норадреналин в основном стимулирует активацию XII фактора, запуская цепочку преимущественно кровяного пути свертывания. Тогда как парасимпатические влияния и выделение ацетилхолина в большей степени способствуют активации III фактора и, следовательно, оказываются малоэффективными при отсутствии повреждения клеток эндотелия.

Кроме того, как симпатический, так и парасимпатический отделы активируют не только свертывающую, но и фибринолитическую системы. Эффект последней реализуется через значи-

77

тельно больший промежуток времени, что связано с ее особенностью (см. раздел «Фибринолиз»).

На свертывание крови оказывают влияние высшие отделы ЦНС, в том числе и кора больших полушарий головного мозга, что подтверждается возможностью формирования условных рефлексов на гемокоагуляцию. Кора опосредует свои влияния через вегетативную нервную систему и эндокринные железы. Путем многократного сочетания условного раздражителя, например, метронома, с болевым раздражителем можно выработать условный рефлекс. После этого включение одного лишь метронома будет вызывать гиперкоагуляцию. Значение условнорефлекторной гиперкоагуляции, так же как и безусловной, состоит в подготовке организма к защите от кровопотери.

Таким образом, важной особенностью рефлекторной регуляции свертывания крови является отсутствие первичного гипокоагуляционного эффекта. Снижение свертываемости крови, как результат вегетативной регуляции, носит вторичный, отсроченный характер и наблюдается в состоянии покоя вследствие расходования факторов свертывания, произошедшего ранее в стрессовой ситуации. В процессе эволюции в системе гемокоагуляции сформировалась одна приспособительно-защитная реакция – гиперкоагулемия, направленная на срочную остановку кровотечения. Подобная реакция для организма в условиях наличия кровотечения является, конечно, значительно более значимой, чем возможность предотвратить излишнее тромбообразование при сохранении целостности сосудов.

Такой вывод, конечно, находится в некотором противоречии с результатом опыта Кудряшова – Улитиной, который демонстрирует именно гипокоагуляционные влияния спиномозговых центров на систему РАСК. В настоящее время отсутствует общепризнанное объяснение данного несоответствия.

По данным одних авторов, центры гиперкоагуляции располагаются в боковых рогах грудных сегментов спинного мозга, в ретикулярной формации и задних ядрах гипоталамуса. Ряд авторов выделяют центры, оказывающие гипокоагуляционный эффект, – боковые рога крестцовых сегментов, ядро X пары череп- но-мозговых нервов, передние ядра гипоталамуса.

78

Эндокринная регуляция. Результат деятельности эндокринных желез, подобно вегетативным влияниям, также в основном направлен на повышение свертываемости крови. Наибольшее значение среди гормонов здесь имеет адреналин надпочечников – синергист норадреналина симпатической нервной системы. Под их влиянием происходит высвобождение из сосудистой стенки тромбопластина, который быстро превращается в тканевую протромбиназу, происходит активация ХII фактора, который запускает механизм образования протромбиназы. Кроме того, активируются тканевые липазы, которые расщепляют жиры, что приводит к увеличению содержания жирных кислот в крови (они обладают тромбопластической активностью), а также усиливает высвобождение фосфолипидов из форменных элементов крови, в особенности из эритроцитов.

Помимо адреналина гемостаз стимулируется кортикотропином, глюкокортикоидами, мужскими половыми гормонами. Тормозят – инсулин, женские половые гормоны. Действие тироксина носит дозозависимый эффект.

В целостном организме система РАСК регулируется, подобно другим системам, нейрогуморально. Одновременную реализацию вышеописанных как рефлекторных, так и гуморальных механизмов можно также представить с позиции их деления на три уровня: клеточный, подкорковый и корковый. Клеточный уровень – это синтез и утилизация факторов свертывания на периферии. В предыдущем разделе, по сути, подробно рассматривался именно этот клеточный уровень регуляции.

Существование подкоркового уровня регуляции демонстрируется опытом Кудряшова – Улитиной. На этом уровне наибольшее значение имеет гиперкоагуляционная активность сим- пато-адреналовой системы. Благодаря корковому уровню формируются условные рефлексы на систему РАСК.

Вышесказанное касается эндогенных механизмов регуляции. Кроме них в клинике важно учитывать существование разнообразных экзогенных факторов, способных изменить скорость свертывания крови и продолжительность кровотечения. Эти экзогенные факторы можно разделить на две группы: ускоряющие и замедляющие свертывание.

79

К факторам, замедляющим процесс свертывания и, соответственно, увеличивающим время кровотечения, относят следующие:

1.Цитрат натрия. Используется для предотвращения сворачивания крови при ее хранении с целью дальнейшего переливания. Может быть избыточно введен в организм при гемотранс-

фузии. Цитрат натрия вступает с кровью в реакции обмена между Са2+ и Na+. В результате Са2+ выводится из плазмы, связываясь с цитратом и замещая в нем Na+. В отсутствии одного из важнейших плазменных факторов (IV) кровь теряет свертывающую активность.

2.Гепарин (экзогенный). Первичный антикоагулянт (подробнее см. раздел «Противосвертывающая система») может быть передозирован при антикоагуляционной терапии.

3.Плазмин (фибринолизин). Медицинский препарат, обладающий мощным действием по растворению фибриновых тромбов.

4.Другие антикоагулянты. Широкий спектр препаратов, используемых в медицинской практике с целью снижения свертываемости крови. Помимо плазмина, гепарина и цитрата натрия, к ним относятся, например, варфарин, антитромбин III, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, стрептокиназа, урокиназа, трипсин, мелагатран, ривароксабан и др.

5.Гируидин (содержится в слюне пиявок и некоторых змей), мелитин (основа яда пчел), табанин (в слюне кровососущих насекомых; лат. tabanidae – слепень) подавляют образование тромбина.

6.Различные медицинские препараты, которые, помимо основного своего назначения, обладают и способностью понижать свертываемость крови. Например, антибиотики и ацетилсалициловая кислота. Применение антибиотиков часто осуществляется длительными курсами, а аспирин и его аналоги, благодаря широкому спектру действия и доступности, зачастую чрезмерно используются пациентами при самолечении. Это может приводить к повышению кровоточивости и возникновению кровоизлияний в жизненно важные органы.

7.Понижение температуры. Поскольку гемостаз – ферментативный процесс, то при снижении температуры тела активность свертывающих белков падает.

80