6 курс / Неонатология / Проксимальная_спинальная_мышечная_атрофия_5q_Гузева_В_И_,_Иванов

1

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

УДК 616.832-009.5 ББК 56.12

П80

П80 Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q. Методическое пособие для врачей /

В.И. Гузева, Д.О. Иванов, Ю.В. Петренко [и др.]. – СПб.: СПбГПМУ, 2021. – 20 с.

ISBN 978-5-907443-24-2

Методическое пособие предназначено для практических специалистов перинатальных центров, родильных домов, неврологических больниц и отделений, поликлиник, консультативно-диагностических центров; врачей-неврологов, неонатологов, педиатров и других специалистов, а также студентов медицинских вузов, клинических ординаторов, аспирантов. В пособии систематизированы основные представления о проксимальной спинальной мышечной атрофии 5 q с учетом современных нейрофизиологических, генетических, клинических и терапевтических особенностей заболевания. Особое внимание уделено вопросам ранней диагностики в доклинической стадии заболевания, приведен алгоритм диагностической оценки. В учебном пособии использован материал актуальных научных исследований и разработок.

Авторы:

Гузева В.И. – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики СПбГПМУ; Иванов Д.О. – д.м.н., профессор, зав. кафедрой неонатологии с курсами неврологии и акушерства-

гинекологии ФП и ДПО, ректор СПбГПМУ; Петренко Ю.В. – доцент, к.м.н., главный внештатный специалист неонатолог СЗФО РФ

Охрим И.В. – к.м.н., доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики СПбГПМУ; Гузева О.В. – д.м.н., доцент, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики СПбГПМУ; Гузева В.В. – д.м.н., доцент, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики СПбГПМУ.

Рецензенты:

Скрипченко Н.В. – д.м.н., профессор, зав.кафедрой инфекционных заболеваний у детей ФП и ДПО ФГБОУ ВО СПбГПМУ МЗ России Чутко Л.С. – руководитель центра Поведенческой неврологии, заведующий лабораторией коррекции

психического развития и адаптации Института мозга человека РАН, доктор медицинских наук, профессор, врач-невролог высшей категории, психотерапевт.

УДК 616.832-009.5 ББК 56.12

Утверждено учебно-методическим советом Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Выпускается при поддержке Фонда научно-образовательных инициатив «Здоровые дети – будущее страны»

2

1. ВВЕДЕНИЕ

Спинальные мышечные атрофии (СМА; англ. spinal muscular atrophy, SMA) составляют группу клинически и генетически гетерогенных наследственных заболеваний с различными типами наследования, характеризующихся прогрессирующими симптомами вялого паралича и мышечной атрофии вследствие дегенерации α-мотонейронов передних рогов спинного мозга.

Наиболее часто встречающаяся форма СМА у детей — проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q с аутосомно-рецессивным типом наследования. Заболевание связано с мутациями в генах SMN1 и SMN2, кодирующих белок, участвующий в синтезе сплайсосомы. Выделяют 4 клинических типа проксимальной спинальной мышечной атрофии 5q.

Первые научные описания СМА 1 типа с доказательствами морфологической ее сущности были сделаны в конце XIX в. немецкими неврологами Guido Werdnig (1844–1919) и Johann Hoffmann (1857–1919), впоследствие названная именами ученых.

В 1956 г. шведскими неврологами Е. Kugelberg и L. Welander выделена более благоприятная клиническая форма – СМА 3 типа, имеющая ту же генетическую причину. В дальнейшем выявлены и описаны иные формы СМА, а благодаря совершенствованию генетических исследований в настоящее время подтверждается диагноз и создаются новые генные методы лечения.

Отечественные ученые, сотрудники кафедры и клиники неврологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ (ЛПМИ, СПбГПМА), в частности проф. Е.Ф. Давиденкова, проф. Е.А. Савельева-Васильева внесли большой вклад в изучение заболевания, наблюдение и лечение пациентов. Заведующая кафедрой, Главный внештатный детский невролог МЗ РФ проф. В.И. Гузева в составе мультидисциплинарной группы участвовала в подготовке Клинических рекомендаций, утвержденных в 2020 г. и внедрении современных методов лечения СМА в России.

При содействии Правительства РФ организован благотворительный фонд «Круг добра» для поддержки детей с редкими (орфанными) заболеваниями, нуждающихся в дорогостоящем лечении (https://фондкругдобра.рф/). Указ о его создании подписал президент России Владимир Путин 5 января 2021 года. Благодаря фонду дети с этими тяжелыми заболеваниями получают необходимую патогенетическую терапию

Основной задачей практикующих врачей (неонатологов, педиатров и неврологов) является ранняя диагностика заболевания, желательно в доклинической фазе, когда генные препараты являются наиболее эффективными и ребенок сохраняет свои двигательные функции. Именно с этой целью создано данное руководство, где в краткой форме изложены основные сведения о заболевании, ранние клинические симптомы и описаны современные методы лечения.

2. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q (СМА) — группа редких (орфанных), клинически гетерогенных наследственных нервно-мышечных за-

4

прессии на уровне транскрипции и аксональном транспорте мРНК, в том числе в α-мотонейронах спинного мозга (рисунок 2).

Рис. 2. Функции белка SMN в нейроне

[Источник: Melissa Bowerman, Catherina G. Becker, Rafael J. Yáñez-Muñoz, Ke Ning, Matthew J. A. Wood, et. al.. (2017). Therapeutic strategies for spinal muscular atrophy: SMN and beyond. Dis. Model. Mech.. 10, 943-954]

Аксоны α-мотонейронов имеют значительную протяженность, поэтому нарушение синтеза белка SMN имеет более драматические последствия для двигательных функций организма.

Уменьшение уровня SMN-белка приводит к аксональным дефектам двигательных нейронов и нарушениям в нервно-мышечных синапсах (рисунок 3). При этом происходит прогрессирующая дегенерация мотонейронов в передних рогах спинного мозга, что проявляется атрофиями и слабостью проксимальных мышц конечностей.

Различают два одноименных гена, кодирующих SMN-белок.

Ген SMN1 расположен в локусе 5q12.2-q13.3. В 95% случаев патология обусловлена делециями экзонов 7 и/или 8 в гене SMN 1. Остальные 5 % являются гетерозиготами по делеции в одной копии гена SMN1 и точковой мутации в другой копии.

Ген SMN2 является функционально неполноценной центромерной копией гена SMN1и продуцирует полноразмерный белок в относительно малых количествах (до 10%), поэтому его изолированная мутация не может являться причиной СМА.

Приблизительно у 80% людей в популяции наблюдается 1-2 копии гена SMN2. Увеличенное число копий гена SMN2 у пациентов с СМА, как правило, повышает выработку функционального белка, что определяет более старший возраст дебюта и менее выраженные клинические проявления заболевания. Од-

6

5. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

При всех типах СМА в разной степени выраженности наблюдаются:

двигательные нарушения в виде периферических парезов и параличей;

симптомы поражения дыхательной системы проявляющиеся гиповентиляцией во сне (апноэ) и бодрствовании;

кардиологическая патология (аритмии, кардиомиопатия и др.);

бульбарные расстройства в виде нарушения глотания, звучности голоса, речи, снижение глоточного, небного рефлексов;

симптомы поражения костной системы. Формируются скелетные деформации, искривление позвоночника с пониженным мышечным тонусом,

контрактуры суставов конечностей.

СМА 1 типа (болезнь Верднига–Гоффмана) характеризуется дебютом до

6 месяцев. Внутриутробно может отмечаться слабое шевеление плода. Основными клиническими признаками СМА 1 типа являются проксималь-

ная, симметричная мышечная слабость, мышечная гипотония и отсутствие моторного развития.

При рождении заболевание может проявляться симптомами:

Слабый и тихий, тонкий «писклявый» крик;

Атрофия и фибрилляции языка;

Бульбарные нарушения (поперхивание, ослабление сосательного, глоточного и кашлевого рефлексов), частые поперхивания, увеличение длительности приема пищи;

Тремор дистальных отделов конечностей;

Синдромокомплекс «вялого ребенка». Диффузная мышечная гипотония до степени атонии, проявляющиеся распластанной «позой лягушки», отсутствием мышечного сопротивления при пассивных движениях, отсутствием или угасанием сухожильных рефлексов (рисунок 4);

Контрактуры челюстного сустава, костные деформации грудной клетки, контрактуры крупных суставов конечностей.

Безусловные рефлексы новорожденных ослаблены или отсутствуют.

8