6 курс / Неонатология / Проксимальная_спинальная_мышечная_атрофия_5q_Гузева_В_И_,_Иванов
.pdf
Рис. 5. Проявления мышечной гипотонии у грудного ребенка
Прогрессирование заболевания проявляется задержкой развития, утратой ранее сформированных навыков, недостаточном наборе веса, дыхательных нарушениях. У детей возникают трудности при кашле. Нарушение ночного сна и сонливость в дневное время. Наблюдается глубокое дыхание во время сна необходимое для поддержания нормального уровня кислорода. Формируются скелетные деформации, контрактуры суставов конечностей.
СМА 3 типа (болезнь Кугельберга–Веландер) характеризуется дебютом клинических проявлений с 18 месяцев до юношеского возраста. Навыки самостоятельного передвижения у пациентов сформированы. Нижние конечности при данном типе заболевания поражены сильнее, чем верхние.
Ранними признаками заболевания могут быть:
Слабость в проксимальной группе мышц нижних конечностей, что приводит к трудностям при подъеме и спуске по лестнице, быстром передвижении, затруднениям при наклонах и подъеме из положения сидя, частым падениям;
Мышечная гипотония, снижение сухожильных рефлексов или арефлексия;
Тремор пальцев вытянутых рук.
При прогрессировании заболевания нарастает мышечная слабость, что проявляется нарушением ходьбы или утратой способности к самостоятельному передвижению. Наблюдаются крампи, формируются скелетные деформации, контрактуры суставов конечностей.
10
СМА 4 типа (Поздний тип). Клинически может дебютировать в подростковом, но чаще взрослом возрасте. Заболевание прогрессирует медленно, проявляется мышечной слабостью проксимальных отделов конечностей, снижением сухожильных рефлексов, мышечной гипотонией, фасцикуляциями.
6. ДИАГНОСТИКА
При сборе анамнеза и жалоб, оценке физикального развития и неврологического осмотра лечащий врач определяется с объемом необходимых обследований.
При спинальных мышечных атрофиях диагностически значимыми являются следующие методы исследования:
Рекомендуется одновременное проведение игольчатой и стимуляционной электронейромиографии (ЭНМГ) пациентам с развитием симптомов проксимальной мышечной слабости, с отсутствием или снижением сухожильных рефлексов после 18 месяцев (характерно для CМА III), а также при более раннем развитии этих симптомов, но без типичных клинических проявлений СМА I и II типа c целью установления диагноза.
Исследование выявляет изменения, связанные с гибелью мотонейронов в спинном мозге, в виде фасцикуляции, фибрилляций, складывающихся в так называемый «ритм частокола» (рисунок 6). Скорости проведения импульса по периферическим двигательным волокнам могут быть как нормальными, так и немного сниженными за счет вторичных денервационных изменений.
А
Б
Рис. 6. Электромиограмма:
А – в норме и Б – при поражении передних рогов спинного мозга, «ритм частокола». [Источник: https://gufo.me/]
11
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Биохимический анализ крови. Уровень креатинфосфокиназы (КФК) в норме или повышен незначительно (в 2–3 раза). Тем не менее описаны единичные случаи с высоким (в 10 раз) повышением уровня активности фермента. Таким образом, повышение уровня фермента не обязательно исключает диагноз СМА.
Молекулярно-генетическое исследование. ДНК-диагностика позволяет определить наличие/отсутствие 7 и 8 экзонов генов SMN1 и SMN2. Количественный анализ определяет число копий генов SMN1 и SMN2, что позволяет установить тип спинальной мышечной атрофии, а также является незаменимым для определения статуса носителя заболевания, необходимого для медико-генетического консультирования семей.
Данное исследование проводится методами ПЦР в реальном времени или количественного MLPA-анализа. Диагноз подтверждается при обнаружении делеции экзонов 7 или 7–8 в гомозиготном состоянии (т.е. в обеих копиях гена).
Другие диагностические тесты должны быть проведены только после получения отрицательного результата на делеции в гене SMN.
Дополнительные методы исследования не являются специфичными для СМА, идентичные симптомы могут являться признаком многих нервномышечных заболеваний.
Магнитно-резонансная томография мышечной системы пациентам с проксимальной мышечной гипотонией и мышечной слабостью, не имеющим генетического подтверждения диагноза, с целью дифференциальной диагностики СМА 5q и других нервно-мышечных заболеваний.
Ультразвуковое исследование мышц и магнитно-резонансная томография (МРТ) мышц выявляют жировое замещение мышечной ткани. Однако специфический паттерн поражения, выявляемый на МРТ проявляется на поздней стадии заболевания.
Биопсия мышц рекомендуется пациентам с атипичным вариантом спинальной мышечной атрофии, если диагноз CМА 5q не подтвержден генетически, с целью дифференциального диагноза СМА 5q и других нервно-
мышечных заболеваний.
При морфологическом исследовании биоптата мышц у больных со спинальной мышечной атрофией выявляются неспецифические признаки пучковой атрофии и группировки мышечных волокон.
Пошаговый алгоритм диагностической процедуры приведен на рисунке 6.
Объем диагностических мероприятий соматического состояния определяется функциональными возможностями ребенка. Практически полезным для врачей является Европейский протокол TREAT-NMD (https://treat-nmd.org/).
12
Рис. 6. Алгоритм диагностической оценки при СМА
[Источник: http://www.treat-nmd.eu/care/snna/care-stanclards]
7. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
При выявлении у новорожденного синдрома «вялого ребенка» следует дифференцировать врожденное нервно-мышечное заболевание с перинатальной патологией, в частности с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС (табли-
ца 2).
Дифференциальный диагноз СМА следует также проводить с другими наследственными нервно-мышечными заболеваниями: врожденными структурными миопатиями, врожденными мышечными дистрофиями, митохондриальными миопатиями.
13
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Таблица 2
Основные показатели в дифференциальной диагностике спинальной мышечной атрофии и гипоксически-ишемического поражения ЦНС
у новорожденного с синдромом «вялого ребенка»
Клинический показатель |
СМА 1 типа |
ГИП ЦНС |
|
|
|
Глубокие сухожильные реф- |
Снижены или отсутствуют |
Даже при наличии мышеч- |
лексы |
(признаки периферическо- |
ной гипотонии, рефлексы |
|
го пареза) |
чаще повышены (признаки |
|
|
центрального пареза) |
Мышечная сила |
Снижена, преимуществен- |
Может быть снижена в дис- |
|
но в проксимальных отде- |
тальных и проксимальных |
|
лах конечностей |
отделах конечностей |
Бульбарные нарушения |
Бульбарный синдром с |
Псевдобульбарный синдром |
|
снижением глоточного, |
с повышением глоточного |
|
небного рефлексов, атро- |
рефлекса, наличием рефлек- |
|
фии и фибрилляции языка |
сов орального автоматизма. |
|
|
Атрофии и фибрилляции |
|
|
языка отсутствуют |
Голосовые функции новорож- |
Голос тихий, крик «писк- |
Крик раздраженный |
денного |
лявый» |
|
Тремор конечностей |
Преимущественно в паль- |
Чаще крупноразмашистый |
|
цах рук |
|
Интеллект |
Фиксация взгляда, слеже- |
Позднее формирование фик- |
|
ние за предметом, эмоцио- |
сации взгляда, функции |
|
нальные реакции форми- |
слежения, задержка психо- |
|
руются по возрасту. Ин- |
речевого развития |
|
теллект чаще сохранен. |
|
8. ЛЕЧЕНИЕ
Наблюдение и симптоматическое лечение детей с СМА проводится мультидисциплинарной командой с участием невролога, педиатра, пульмонолога, гастроэнтеролога, диетолога, ортопеда, реабилитолога и медицинского генетика.
Основные диагностические процедуры включают оценку:
-объема движений;
-мышечной силы и функциональных возможностей конечностей и суставов;
-функциональных возможностей в целом — способности передвигаться, сидеть, обслуживать себя;
-необходимости протезирования;
-результатов рентгенографии позвоночного столба и других суставов;
-плотности кости, диагностический метод выбора — денситометрия (двухэнергетическая рентгеноабсорбциометрия);
-необходимости ортопедической хирургии.
Врач-невролог, как специалист в области нервно-мышечных заболеваний, осуществляет основное наблюдение за пациентами со СМА, координирует вопросы диагностики и назначения патогенетической терапии.
14
В круг обязанностей врача-невролога входит обследование и постановка диагноза, информирование семьи о заболевании, составление плана многопрофильного наблюдения, осуществление наблюдения за пациентом, контроль эффективности терапии, оценка динамики и степени прогрессирования заболевания при регулярных осмотрах.
На этапе оказания специализированной медицинской помощи врач-невролог принимает участие в оценке функционального состояния пациента (оценка по шкалам нервно-мышечных нарушений при СМА). При составлении плана многопрофильного наблюдения, врач-невролог определяет кратность наблюдения у других специалистов многопрофильной команды, соответственно текущему состоянию пациента. При каждом осмотре врач-невролог осуществляет переоценку текущего состояния пациента и в соответствии с этим вносит корректировки в план многопрофильного наблюдения. В своих рекомендациях врачневролог указывает необходимые пациенту технические средства реабилитации, медицинскую аппаратуру, средства ортопедической коррекции, лекарственные препараты, изделия медицинского назначения и др. в соответствии с выявленными потребностями пациента.
Патогенетическая медикаментозная терапия
Существует несколько подходов к патогенетической терапии.
1. Модификация сплайсинга SMN2, увеличивающего экспрессию полноразмерного функционального белка SMN за счет включения экзона 7 в транскрипты мРНК SMN2.
Нусинерсен (Спинраза), выпускается в ампуле на одну дозу 12 мг/5 мл. Препарат на основе антисмыслового олигонуклеотида (АСО) зарегистрирован в США в 2016 году для лечения всех возрастов и типов СМА, в Российской Федерации зарегистрирован с 2019 года.
АСО не проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поэтому нусинерсен вводится интратекально (непосредственно в спинномозговую жидкость) с частотой четыре раза в течение двух месяцев в период начальной нагрузки и каждые четыре месяца в период поддерживающей терапии в течение всей жизни. Для достижения пациентом лучшего возможного клинического ответа рекомендуется начинать патогенетическую терапию в самый короткий срок после постановки диагноза.
Процедура люмбальной пункции сопровождается риском возникновения нежелательных реакций (головная боль, боль в спине, рвота). В исследованиях профиля безопасности препарата также описаны побочные эффекты в виде тромбоцитопении, нарушения свертываемости крови, нефротоксичности, гидроцефалии.
Рисдиплам (Эврисди), порошок во флаконе для приготовления раствора для приема внутрь. 2 гр. порошка содержат 60 мг рисдиплама.
В 2020 г. препарат зарегистрирован и одобрен в России для лечения СМА у взрослых и детей в возрасте с двух месяцев и старше.
15
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Регулярный прием рисдиплама приводит к увеличению уровня белка SMN в ЦНС и по всему организму. Концентрации рисдиплама в плазме и белка SMN в крови отражают распределение и фармакодинамические эффекты рисдиплама в тканях.
Препарат принимают внутрь один раз в сутки приблизительно в одно и то же время каждый день с помощью предоставляемого перорального шприца. Рекомендуемая суточная доза у пациентов со СМА определяется в зависимости от возраста и массы тела.
В исследованиях профиля безопасности препарата нежелательные реакции наблюдались у пациентов с поздней и ранней манифестацией СМА в виде нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея) и кожи (сыпь) в два раза чаще, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
2. Генозаместительная терапия
Терапия предоставляет функциональную копию гена SMN для остановки прогрессирования заболевания посредством устойчивой экспрессии белка SMN. Функциональная копия гена SMN вводится с помощью аденоассоциированного вируса (AAV) серотипа 9, который способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и проникать в клетки пациента, не изменяя существующую ДНК.
Основные преимущества этого подхода заключаются в том, что необходима одноразовая инъекция, которая приведет к системной экспрессии белка
SMN.
Онасемноген обапервовек (Золгенсма).
По состоянию на июнь 2020 года препарат одобрен в США, Европейском Союзе и подан на регистрацию в России для больных СМА возрастом до двух лет с би-аллельными мутациями в гене SMN1, включая тех, кто не имеет симптомов при постановке диагноза. Использование препарата у пациентов с уже прогрессировавшей СМА не было оценено клинически.
Препарат поставляется в модифицируемых наборах (в замороженном виде) для удобства подбора дозы для каждого пациента во флаконах по 10 мл с двумя объемами заполнения (5.5 мл или 8.3 мл). Дозирование препарата зависит от веса пациента. Лечение проводится в виде однократной внутривенной инфузии продолжительностью 60 минут.
Всем пациентам до и после инфузии вводятся системные кортикостероиды, поскольку возможно острое тяжелое поражение печени. После инфузии в течение не менее 3 месяцев проводится мониторинг функции печени.
Важно! При проведении неонатального скрининга и генетического подтверждения СМА, назначение генозаместительной терапии на доклинической стадии способствует формированию моторных навыков соответственно возрастным нормам.
16
Симптоматическая медиакаментозная терапия
1.Прием кальция глюконата и холекальциферола всем пациентам со СМА 5q, если выявлены признаки остеопении или низкая концентрация витамина D в крови, для коррекции снижения плотности костной ткани.
2.Прием препаратов ингибиторов протонного насоса для лечения гастроэзофагального рефлюкса.
3.Применение комбинированного бронходилатирующего средства (бета2адреномиметик селективный + м-холиноблокатор) для небулайзерной терапии пациентам со СМА 5q при выявлении бронхоспазма.
4.Лечебное диетическое питание.
5.Препараты L-Карнитина, коэнзим Q10 (кофермент Q10, убихинон).
9. ПРОФИЛАКТИКА И УХОД
Течение СМА наиболее часто осложняется следующими проблемами.
-бульбарный синдром всегда присутствует у больных с тяжелыми формами СМА, он может служить причиной аспирационных пневмоний и, в конечном счете, приводить к смерти больного;
-нарушения моторики ЖКТ, включающие запоры, задержку эвакуации содержимого желудка и потенциально опасный для жизни гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР);
-ненадлежащий уход у лежачих больных неизбежно приводит к отставанию
вросте, а у сидячих и ходячих больных - к избыточному весу.
Решение проблем, связанных с кормлением и глотанием снижает риск аспирации, повышает эффективность кормления и позволяет больным получать удовольствие от приема пищи. Для этого необходимо:
-изменить консистенцию пищи – полутвердая пища может компенсировать жевательную слабость и уменьшить продолжительность приема пищи, густые жидкости более безопасны в отношении аспирации, чем более текучие;
-подобрать общее положение, а также положение головы и рук для осуществления самостоятельного питания, в том числе с использованием специальных приспособлений;
-в случае выявленной недостаточности пищевого рациона использовать активные пищевые добавки, использование которых не связано с зондовым питанием;
-при зондовом питании в случаях недостаточной калорийности или опасности орального кормления оптимальным является питание через гастральный зонд – оно предотвращает заболеваемость, связанную с аспирациями,
и не мешает прилеганию маски вентиляционной системы. Пациентам с гиперсаливацией показана санация полости рта.
Задачи повседневного ухода включают:
-нормализацию газообмена;
-улучшение качество сна;
17
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
-облегчение домашнего ухода;
-сведение к минимуму госпитализации и лечение в отделении интенсивной терапии;
-уменьшение тяжести нагрузки на семью в связи с заболеванием у родст-
венника.
Таким образом, диагностика проксимальной спинальной мышечной атрофии 5q проводится на основании клинической картины и генетического исследования, что определяет прогноз тяжести течения заболевания у конкретного пациента. Важным, но не определяющим фактором при прогнозе течения заболевания является число копий гена SMN2.
Доклиническая/ранняя диагностика СМА определяет выбор терапевтической тактики, в том числе возможность применения генной терапии.
18
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Amato A.A., Prior Т.W., Barohn R.J. et al. Kennedy's disease: a clinicopathologic correlation with mutations in the androgen receptor gene. Neurology. 1993; 43: 791–4.
Andreassi C., Angelozzi C., Tiziano F.D. et al. Phenylbutyrate increases SMN expression in vitro: relevance for treatment of spinal muscular atrophy. Europ. J. Hum. Genet. 2004; 12: 59–65.
Brichta L., Holker I., Haug K. et al. In vivo activation of SMN in spinal muscular atrophy carriers and patients treated with valproate. Ann. Neurol. 2006; 59: 970–5.
Chong J.X., Ouwenga R., Anderson R.L. et al. A population-based study of autosomal-recessive disease-causing mutations in a founder population. Am. J. Hum. Genet. 2012; 91: 608–20.
Czeizel A., Hamula J. A Hungarian study on Werdnig-Hoffmann disease. J. Med. Genet. 1989; 26: 761–3.
Dejager S., Bry-Gauillard H., Bruckert E. et al. A comprehensive endocrine description of Kennedy's disease revealing androgen insensitivity linked to CAG repeat length. J. Clin. Endocr. Metab. 2002. 87: 3893–3901.
Hendrickson B.C., Donohoe С., Akmaev V.R. et al. Differences in SMN1 allele frequencies among ethnic groups within North America. J. Med. Genet. 2009; 46: 641–4.
Lunn M.R., Wang C.H. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008; 371: 2120–33.
Melissa Bowerman, Catherina G. Becker, Rafael J. Yáñez-Muñoz, Ke Ning, Matthew J. A. Wood, et. al. Therapeutic strategies for spinal muscular atrophy: SMN and beyond. Dis. Model. Mech.. 2017; 10: 943–54.
Oprea G.E., Kroeber S., McWhorter M.L. et al Plastin 3 is a protective modifier of au¬tosomal recessive spinal muscular atrophy. Science. 2008; 320: 524–7.
Wang C.H., Finkel R.S., Bertini E.S. et al. Consensus Statement for Atandart of Care in Spinal Muscular Atrophy. J. Child. Neurol. 2007; 22: 1027.
Wilson R.B., Ogino S. Carrier frequency of spinal muscular atrophy. Lancet. 2008; 372: 1542. Wirth B. An update of the mutation spectrum of the survival motor neuron gene (SMN1) in au-
tosomal recessive spinal muscular atrophy (SMA). Hum. Mutat. 2000; 15: 228–37.
Клинические рекомендации МЗ РФ «Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q», 2020. http://cr.rosminzdrav.ru/schema/593_1#doc_a1
Интернетресурс «Семьи СМА» https://f-sma.ru/
Важные ресурсы. Существуют международные и российские организации, проекты и сообщества, призванные помочь облегчить жизнь пациентов со СМА и их семей.
Пациентские организации
SMA Europe – Европейская пациентская организация, созданная в 2006 году, которая объединяет пациентские и исследовательские организации всей Европы, посвященные спинальной мышечной атрофии (СМА).
Посетите sma-europe.eu
Семьи СМА – Российская пациентская организация, часть SMA Europe, создана в 2015 году. Предлагает множество проектов для пациентов и их семей, таких как горячая линия, и полезной информации, такой как детальное описание болезни и библиотека публикаций. Посетите f-sma.ru
Интернет-ресурсы
TogetherInSMA – международный веб-сайт, созданный для информирования пациентов со СМА и их семей.
19
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/