2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Инфекции_в_акушерстве_и_гинекологии_Практическое_руководство,_В

---------------- Глава 5 --------------------

Последствия реинфекции ЦМВ у матери для плода и новорожденного

Схема 5.4. Последствия реинфекции ЦМВ у матери для плода и новорожденного

Диагностика у матери

Достоверным признаком ЦМВ-инфекции является виремия, поэтому к основным вирусологическим методам относятся выделение ЦМВ из лейкоцитов крови матери с активной фазой инфекции. Определение вируса в мазке из области гениталий используется для выявления активной инфекции, но установить различие между первичной и реактивной инфекцией невозможно.

В период беременности, как правило, ЦМВ-инфекция протекает бессимптомно и диагностируется при обнаружении антител в сыворотке.

Наиболее популярным методом в диагностике ЦМВ-инфекции является серологический метод. Преимуществом метода является

131

----------------------------------- Глава 5 -------------------------------------

то, что он позволяет не только диагностировать, но и провести дифференциальный диагноз между острой (первичной) и латентной инфекцией. Наиболее современным методом исследования специфических антител к ЦМВ следует считать иммуноблот, позволяющий определить весь спектр антител к ЦМВ.

После первичного инфицирования IgM-антитела персистируют до 16 недель, поэтому специфические IgM-антитела могут обнаруживаться в ранние сроки беременности, если инфицирование произошло еще до беременности. Специфические IgM-антитела не выявляются у женщин, инфицированных в прошлом, наличие их в ранние сроки беременности свидетельствует о первичной инфекции.

Специфические IgM-антитела определяются у 90% женщин с первичной ЦМВ-инфекцией. Обнаружение ЦМВ-специфических IgMантител в единичной пробе крови указывает на недавнюю первичную или текущую (рецидивирующую) инфекцию. Определение IgG должно осуществляться одновременно с определением IgM, особенно для диагностики первичной инфекции. Определение титра специфических антител класса IgG не является диагностическим критерием острой фазы инфекции и, как правило, определяется у людей с латентной формой ЦМВ-инфекции. Определение IgG-антител необходимо проводить в парных сыворотках с интервалом не менее 10 дней. Сероконверсия в период между двумя пробами крови свидетельствует о текущей инфекции.

Диагностика врожденной ЦМВ-инфекции

Фетальная ЦМВ-инфекция может обнаруживаться сегодня путем определения вируса в околоплодных водах в срок 21-22 недели беременности, а также с помощью определения вируса и IgM-антител в фетальной крови с 22-й недели. Однако определение IgM-антител является не таким распространенным, как при краснухе, и эффективно в 60-70%. Присутствие специфического IgM в пупо-винной крови свидетельствует о наличии симптомной вирусной ЦМВ-инфекции. Титры IgM-антител в пуповинной крови при симптомной и бессимптомной формах ЦМВ-инфекции различны.

Первые сообщения о выделении ЦМВ из околоплодных вод относятся к 1972 году. Huekeshove в 1982 году придерживался мнения, что при положительном определении ЦМВ в околоплодных водах большинство новорожденных имеют субклинические проявления. Если же при УЗИисследовании выявляются признаки внутриутробной задержки развития плода, то существует большая

132

---------------------------------- Глава 5 --------------------------------------

вероятность рождения ребенка с клиническими проявлениями цитомегалии.

При подозрении на внутриутробную ЦМВ-инфекцию в I триместре беременности в странах Европы рекомендуется провести пре-натальную диагностику в срок 20-22 недели беременности путем амниоцентеза и выделения ЦМВ из околоплодных вод. Однако эта процедура не позволяет отличить нормальный плод от поврежденного и, кроме того, выделение вируса из околоплодных вод не подтверждает, а отрицательные результаты не исключают инфицирования плода.

Диагностика у новорожденного

Врожденная инфекция может быть подтверждена либо путем выделения вируса из глоточного мазка или пробы мочи, взятых в течение первых 3-х недель жизни новорожденного, либо путем выявления ЦМВспецифических IgM-антител в крови младенца или в пуповинной крови. В более поздние периоды жизни поставить диагноз врожденной ЦМВинфекции не представляется возможным. Определение IgM-антитела после 3-х недель жизни может указывать на недавно развившуюся неонатальную или постнеонаталь-ную инфекцию, а выделение вируса в среду происходит постоянно у детей как с приобретенной, так и с врожденной инфекцией.

Классическим методом обнаружения ЦМВ является визуализация цитопатического воздействия вируса в ткани при ее исследовании. Легко можно обнаружить ЦМВ у новорожденных с врожденной инфекцией изза большого количества вируса в организме. Выделение ЦМВ из глотки и мочи на 2-3-й неделе жизни указывает на врожденную инфекцию. Виремия может быть доказана при помощи ПЦР (полимеразной цепной реакции) почти во всех случаях.

Так как материнские IgG-антитела переходят через плаценту, все новорожденные, чьи матери являются ЦМВ сероположитель-ными, будут положительными на наличие IgG. Обнаружение специфических IgM-антител, образующихся у плода, указывает на врожденную инфекцию и является менее точным, нежели выделение вируса, и не рекомендуется для диагностики врожденной инфекции. Каждому новорожденному с клиническими признаками и симптомами, подозрительными на ЦМВ-инфекцию, должны быть проведены тесты на IgM анти-ЦМВ-антител и культуру вируса

133

----------------------------------- Глава 5 -------------------------------------

ЦМВ из мочи. Инфицированные дети могут выделять вирус через слюну и мочу в течение многих лет.

Лечение беременных

Антивирусные препараты, как правило, применяются для лечения диссеминированной ЦМВ-инфекции у людей с иммунодефицитом (например, с ВИЧ-инфекцией). Однако ни один из этих антивирусных препаратов не является лицензионным для применения во время беременности. Кроме того, все три наиболее часто применяемых препарата (ганцикловир, фоскарнет и цидофовир) обладают тератогенным или эмбриотоксическим эффектом у животных, хотя доказательств тератогенности у людей нет. В настоящее время антивирусная терапия во время беременности для снижения риска врожденной ЦМВ-инфекции не является панацеей.

К сожалению, до сих пор нет единого мнения о схемах лечения ЦМВинфекции у беременных. Большинство авторов считают невозможным этиологическое лечение специфическими противовирусными препаратами во время беременности, так как необходимые дозы ацикловира могут быть токсичны для плода. Однако в литературе встречаются сведения об успешном использовании специфических противовирусных препаратов (ганцикловир) после 36-й недели беременности с целью предотвращения передачи вируса новорожденному в родах и в послеродовом периоде.

Многие авторы оспаривают эффективность лечения цитомегаловирусной инфекции интерфероном. Некоторые исследователи расценивают цитомегаловирусный гипериммуноглобулин (иммуноглобулин с повышенным содержанием антител) как препарат, снижающий воздействие ЦМВ-инфекции. Однако он не защищает, как оказалось, от врожденного цитомегаловируса. ЦМВ при этом переходит в латентную фазу и в таком виде сохраняется длительное время до следующей активизации процесса.

Лечение новорожденного

Не существует доказанного лечения врожденной ЦМВ-инфекции, хотя имеется предположение, что ганцикловир или фоскарнет предотвращают прогрессирование заболевания. Однако нет доказанных антивирусных препаратов для применения новорожденным с целью профилактики прогрессирования ЦМВ-болезни, и

134

---------------------------------- Глава 5 -------------------------------------

существуют только курьезные данные о применении ганцикловира при лечении детей с симптоматической врожденной ЦМВ-инфек-цией. По данным исследований в США, при применении внутривенного ганцикловира в течение 6 недель новорожденным с симптоматической ЦМВ-инфекцией наблюдается репрессия репликации ЦМВ, но выделение вируса возобновлялось после лечения.

Профилактика

Сегодня не существует ни одного метода предотвращения вертикальной передачи ЦМВ-инфекции от матери к плоду, поэтому важно предотвратить заражение ЦМВ-инфекцией до наступления беременности и во время беременности. Для предотвращения распространения ЦМВ женщины репродуктивного возраста, чья профессиональная деятельность связана с биологически активными средами, должны соблюдать меры индивидуальной защиты, а также обследоваться на ЦМВ. Беременные женщины с отсутствием специфических антител в крови не должны ухаживать за новорожденными с ЦМВ-инфекцией. Гигиена половой жизни также играет существенную роль в распространении ЦМВ.

Ввиду широкой распространенности ЦМВ-инфекции в популяции и бессимптомного ее течения в настоящее время всех беременных женщин при постановке на учет в женских консультациях скринингово обследуют на наличие антител к ЦМВ (схема 5.5). Возникновение гриппоподобного синдрома с лимфоаденопатией и гепатоспленомегалией у беременных должно насторожить лечащего врача в отношении первичной ЦМВ-инфекции. У серонегатив-ных женщин с подозрением на первичную ЦМВ-инфекцию должны проводиться повторные исследования спустя 3-4 недели для подтверждения сероконверсии.

Большинство авторов придерживаются мнения, что рутинный антенатальный скрининг в настоящее время не является необходимым. Так как большинство материнских инфекций являются бессимптомными, повторный серологический скрининг всех восприимчивых сероотрицательных женщин будет необходим в течение беременности. У сероположительных женщин присутствие ЦМВспецифического IgM может указывать на инфекцию в ранние сроки беременности, но так как IgM может персистировать в течение 3-6 месяцев после первичной инфекции или даже дольше, невозможно исключить инфекцию до зачатия. Не существует эффективного лечения как матери, так и ребенка, и единственной интервенцией, которая может быть предложена женщине с пер-

135

Глава 5

Схема 5.5. Алгоритм тактики ведения беременности при подозрении на первичную цитомегаловирусную инфекцию

вичной инфекцией, является прерывание беременности. В то же время в соответствии с низким риском повреждения плода терапевтический аборт не является приемлемой альтернативой.

Предполагается проведение неонатального скрининга для идентификации детей с потенциальным риском неврологических проблем, особенно сенсороневральной потери слуха. Так как у 10% бессимптомных новорожденных с врожденной инфекцией появятся проблемы, связанные с ЦМВ, и не существует их лечения, то польза от этого мероприятия сомнительна. Тем не менее каждого заведомо инфицированного ребенка следует подвергать полному обследованию, обращая при этом особое внимание на раннее выявление снижения слуха.

136

--------------------------------- Глава 5 --------------------------------------

Выводы

1.ЦМВ-инфекция встречается во всем мире и передается только через биологические жидкости (моча, слюна, сперма, слизь шейки матки, грудное молоко) при контакте со слизистыми оболочками.

2.У здоровых людей ЦМВ-инфекция имеет бессимптомное течение, однако она может угрожать жизни при проявлениях у иммунодефицитных людей, а также у глубоко недоношенных новорожденных.

3.Проявление ЦМВ-инфекции во время беременности может быть причиной повреждения плода. Нет ни одной стадии беременности, в которой ЦМВ не несет риска для плода.

4.Трансмиссия ЦМВ может происходить трансплацентарно, во время родов или в послеродовом периоде через грудное молоко матери.

5.Как первичная, так и реккурентная инфекция во время беременности может быть причиной инфицирования плода, но риск повреждения в результате реккурентной инфекции является низким. Риск рождения ребенка с врожденными пороками от женщин с первичной инфекцией составляет 3% и менее.

6.Частота врожденной ЦМВ-инфекции составляет 0,5-2%.

7.Клиническими проявлениями врожденной инфекции являются: гепатомегалия, спленомегалия, тромбоцитопения, продолжительная желтуха, пневмония, нарушение развития, хориоретинит, микроцефалия

и(реже) церебральные кальцификаты.

8.Передача ЦМВ от матери через родовые пути или грудное молоко редко вызывает такие клинические симптомы, как гепатоспленомегалию, анемию или недостаточную прибавку в весе. Однако для недоношенных новорожденных высок риск передачи через грудное молоко ЦМВ-положительной женщины, что может быть причиной пневмонии.

9.Диагностика ЦМВ-инфекции, как правило, осуществляется на основании определения IgM и IgG.

10.Пренатальная диагностика ЦМВ-инфекции заключается в определении вируса в околоплодных водах, полученных путем амниоцентеза в срок 21-22 недели беременности и определении IgM в пуповинной крови с 22-й недели беременности.

П. Врожденная инфекция у новорожденного может быть подтверждена путем выделения вируса из глоточного мазка и пробы мочи, взятых в течение первых трех недель жизни новорожденно-

137

----------------------------------- Глава 5 --------------------------------------

го, и путем выявления ЦМВ-специфических IgM-антител в крови младенца.

12.Не существует установленного лечения ЦМВ-инфекции у беременных и новорожденных.

13.Сегодня нет ни одного метода предотвращения вертикальной передачи ЦМВ-инфекции от матери к плоду, поэтому важно предотвратить заражение до наступления беременности и во время беременности.

5.4.ВИРУС ПРОСТОГО ГЕРПЕСА

Внастоящее время практически во всех странах мира наблюдается рост числа заболеваний, вызываемых вирусом простого герпеса (ВПГ). По данным ВОЗ (1995), заболеваемость, вызванная ВПГ, занимает второе место после гриппа и является причиной смерти от вирусных инфекций.

ВЕвропе ВПГ занимает второе место после трихомониаза среди заболеваний, передающихся половым путем.

Традиционно считалось, что ВПГ-1 вызывает поражение верхней части тела «до пояса», а ВПГ-2 — «ниже пояса». ВПГ-1 чаще всего выделяется из полости рта, носа и ротоглотки. ВПГ-2 чаще всего выделяется в слизистой гениталий. Однако каждый вирус (и ВПГ-1, и ВПГ-2) может поражать как один, так и оба участка тела.

ВСША за последние 10 лет количество таких больных возросло на 30%, в Великобритании (с 1988 по 1995 год) — на 62% .

Сероэпидемиологические исследования показывают большой разброс в распространенности ВПГ-1 и ВПГ-2 между различными регионами. Высокие сероэпидемиологические показатели распространенности ВПГ- 2 среди населения в целом, особенно у женщин перед беременностью, достаточно важны, так как благодаря этому снижается риск первичной ВПГ-инфекции во время беременности и ее риск передачи новорожденному.

Этиология

ВПГ принадлежит к герпес-вирусам человека и является оболочечным ДНК-содержащим вирусом. Существуют два типа герпес-вируса

— типы 1 и 2 (ВПГ-1 и ВПГ-2). Во многом они сходны, хотя их можно четко дифференцировать с помощью молекулярных методов.

Вирус простого герпеса передается от инфицированного человека к человеку в результате непосредственного контакта с генитальными или оральными выделениями инфицированного. В

138

---------------------------------- Глава 5 -------------------------------------

большинстве случаев заражение происходит при прямом сексуальном контакте. Возможна передача ВПГ бытовым путем: при нарушениях правил личной гигиены, через санузлы, бассейны. Однако инфицирование таким образом происходит редко, и поэтому этот путь не играет большой эпидемиологической роли.

Вирус простого герпеса внедряется в организм через слизистые оболочки и поврежденную кожу и затем быстро захватывается сенсорными нервными окончаниями при помощи специальных вирусных рецепторов. После внедрения в аксон нерва он ретроградно распространяется по нейронам в региональные ганглии (тригеми-

нальный или сакральный), где обнаруживается персистенция в течение всей жизни.

Латентный вирус может активизироваться и вызывать клинические проявления (рецидивирующее течение). Выделение вируса возможно при отсутствии или наличии незначительных клинических симптомов. Частота рецидивов колеблется в зависимости от индивидуума, но наиболее часто — в первые годы после первичной инфекции. Предполагают, что репликация вируса контролируется генетическими механизмами. Атаки рецидивов могут «провоцироваться» слабыми местными травмами (например, в связи с половым актом), гормональными изменениями во время нормального менструального цикла или даже такими неспецифическими факторами, как эмоциональный или физический стресс. Следует отметить, что даже люди, не страдающие рецидивирующими заболеваниями, имеют в своем организме латентный вирус, который может реактивироваться (например, в случае тяжелой иммуносу-прессии).

В случаях первичной инфекции (без ранее перенесенной любой герпесной инфекции) концентрация выделяемого вируса очень высока и почти всегда наблюдаются повреждения ротовой полости и/или генитального тракта. Риск трансмиссии сохраняется в течение нескольких недель и месяцев после исчезновения высыпаний. При рецидивирующей инфекции в нормальном организме экскреция вируса обычно локализована и продолжается в течение нескольких дней.

При инфицировании впервые одним из типов ВПГ при ранее перенесенной инфекции, вызванной вирусом другого типа, симптомы являются незначительными, а экскреция вируса менее продолжительна.

Перенесенная инфекция, вызванная ВПГ-1, не защищает от приобретения ВПГ-2, хотя замечена модификация клинической картины.

139

---------------------------------- Глава 5 -------------------------------------

Клиническая картина

Первичная генитальная инфекция

Инкубационный период длится от 2-х до 20 дней и в среднем составляет 5-6 дней.

Первичная генитальная инфекция может протекать бессимптомно, а может быть симптоматической с появлением пузырей и язв в области наружных половых органов и шейки матки, которые сопровождаются болевыми ощущениями, дизурией, обильными выделениями и локальной лимфоаденопатией.

Типичным клиническим проявлением герпетической инфекции являются герпетические пузырьки.

Герпетические высыпания начинаются с покраснения, на фоне которого появляются сгруппированные маленькие узелки, преобразующиеся в папуловезикулы. Содержимое пузырьков сначала прозрачное, потом мутнеет. Они лопаются и образуются эрозии. Возможно, что поверхность пузырьков становится дряблой и затем засыхает. Независимо от течения, в конце болезненного процесса образуется корка, однако рубца не остается. Может остаться участок покраснения кожи.

Инфекция может сопровождаться системными симптомами, такими как лихорадка, миалгия, задержка мочеиспускания. Паховые лимфатические узлы часто увеличены с обеих сторон. До 30% пациенток жалуются на асептический менингит с ригидностью затылочных мышц и головные боли. Системные симптомы являются следствием выхода вируса и виремии или воздействия токсических метаболитов на нервную систему.

Так как приблизительно половина женщин с первичным генитальным герпесом раньше уже перенесли ВПГ-1 -инфекцию, клиническое течение первичного генитального герпеса у них легче и слабее выражено. Поэтому во время беременности большинство случаев первичной генитальной инфекции не сопровождается симптомами или признаками, характерными для герпеса, а также большое число инфекций ВПГ-2 являются скрытыми у беременных женщин с перенесенной ранее ВПГ-1-инфекцией. Однако возможны и тяжело протекающие, диссеминированные проявления с поражением ЦНС, печени, легких и других органов.

140