2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Демиденко_Т_П_,_Неверов_В_А_,_Лобзин_Ю_В_Вирусные_гепатиты

Вопрос о влиянии способа родоразрешения на риск перинатальной передачи ВГВ продолжают изучать. Так в одном из исследований было показано, что риск перинатальной передачи ВГВ существенно не отличался в зависимости от способа родоразрешения: при вагинальном родоразрешении

– 7,3%, кесаревом сечении – 6,8% и при использовании щипцов и вакуум-экстрактора – 7,7%.

Дляснижениявозможногорискаинфицирования новорожденных обсуждается проведение противовирусной терапии

вIII триместре беременности. В настоящее время наибольший опыт получен при применении ламивудина. В исследовании, проведенном в Нидерландах, ламивудин был назначен

вIII триместре 8 беременным с высокой вирусной нагрузкой (ДНК ВГВ > 1,2х109 копий/мл). Всем новорожденным сразу после рождения был введен иммуноглобулин и проведена вакцинация. У одного (12,5%) ребенка через год после рождения был выявлен НВsAg и ДНК ВГВ в сыворотке крови. Тогда как, в группе контроля, инфицирование ВГВ было обнаружено у 7 (28%) детей. В другом, более крупном многоцентровом исследовании в Китае оценивали эффективность ламивудина в профилактике перинатального инфицирования. Одной группе беременных HBsAg-позитивных и уровнем ДНК ВГВ > 109 копий/мл назначали ламивудин (100 мг/сут) с 32-34не- дель беременности до 1 месяца после родов, вторая группа получала плацебо. Всем новорожденным был введен иммуноглобулин в течение 12-24 часов после рождения и вакцина. Через год после рождения у детей от матерей первой группы выявлялся HBsAg у 18% и ДНК у 20%, у детей второй группы – у 39% и 46%, соответственно. В этих исследованиях не отмечено отрицательного влияния ламивудина на течение и исход беременности и состояние новорожденного.

Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что назначение ламивудина в III триместре у беременных с высокимуровнемвирусемииможетуменьшатьчастотуинфицирования ВГВ новорожденных. В тоже время, у новорожденных отматерейввысокимуровнемвируснойнагрузкирискинфи-

цирования ВГВостаетсявысокимот8,5 до18%, несмотряна тройную схему профилактики (лечение ламивудином матери и введение иммуноглобулина и вакцинации новорожденного.

Влияние ВГВ на течение и исход беременности.

В большинстве исследований не получено отрицательного влияния инфекции ВГВ на течение и исход беременности. Острый гепатит протекает во время беременности также как и у небеременных. Не отмечено повышения летальностиприостромгепатитеВвовремябеременности, атакжетератогенного влияния. В то же время у беременных, перенесших острый гепатит В, чаще бывают преждевременные роды и низкий вес новорожденных, а также повышенный риск перинатального инфицирования ВГВ (около 10% – если острый гепатит В был в I триместре, выше – если в III триместре).

Исход и осложнения беременности при хроническом гепатите в большей степени определяются тяжестью поражения печени(хроническийгепатит, цирроз, декомпенсированныйцирроз), чем его этиологией. Одно из крупных сравнительных исследований свидетельствует о более высокой частоте развития диабета беременности у HBsAg-позитивных в сравнении HBsAgнегативными пациентками, другие осложнения во время беременности (артериальная гипертония, преэклампсия, необходимостькесаревасечения) наблюдалисодинаковойчастотой.

Влияние беременности на течение инфекции ВГВ.

Беременность не оказывает существенного влияния на течениехроническогогепатитаВприкомпенсированномсостоянии печени. Необходимо отметить, что во время беременностинаблюдается, какправило, уменьшениеилинормализация уровняАлАТ, втовремякакуровеньвирусемииможетувеличиваться. Эти изменения обусловлены развитием состояния иммунной толерантности во время беременности, вследствие повышенной продукции кортикостероидов, эстрогенов и прогестерона, которые обладают иммуносупрессивным действием. Послеродоввозможнообострениехроническогогепатита

В зависимости от влияния на беременность и плод все препараты подразделяют на пять категорий. При этом ламивудин, энтекавир, адефовир, интерферон-альфа и пэгинтерферон относят к категории С (исследования на животных показали тератогенное и/или эмбриотоксичекое действие на плод, но отсутствуютконтролируемыеисследованияуженщин; лекарства можно применять, только если возможная польза превышает потенциальный риск для плода). Телбивудин и тенофовир относят к категории В (исследования на животных репродуктивного возраста не показали отрицательного влияния на плод, но отсутствуютконтролируемыеисследованияубеременных.

Учитывая эти данные, при необходимости лечения ГВ у беременных возможно использование телбивудина или тенофовира, а также ламивудина в III триместре беременности, так как есть клинические данные об эффективности и безопасности препарата.

Профилактика перинатального инфицирования детей.

С целью выявления инфицирования ВГВ в соостветствии с Санитарно-эпидемиологическими правилами (СП 3.1.1.2341-08 «Профилактика вирусного гепатита В») все беременные должны быть обследованы на HBsAg в I и III триместрах беременности.

При выявлении хронического гепатита В у беременной необходим мониторинг клинического состояния и биохимических показателей на протяжении всей беременности. Инфицированная беременная должна знать о возможности заражения ребенка в перинатальный период. Необходимо исключить инвазивные методы обследования из-за возможности внутриутробного инфицирования плода.

На сроке беременности 32-33 недели необходимо, кроме биохимических показателей, определение уровня вирусной нагрузки, для оценки степени риска инфицирования плода во время родов.

Внекоторыхслучаяхпривысокомуровневирусемии, возможно рекомендовать родоразрешение путем кесарева сечения.

Новорожденному в первые часы после родов необходимо введение препаратов иммуноглобулина, содержащих антиHBs в высоком титре. В России зарегистрированы следующие специфические иммуноглобулины протии в ГВ:

–Антигеп, иммуноглобулин человека против гепатита В (Москва, Пермь) в ампулах по 2 мл (100 МЕ анти-HBs);

–Иммуноглобулин человека нормальный, с повышенным содержанием антител к вирусу гепатита В (СанктПетербург), в ампулах по 2 мл (100 МЕ);

–Гепатект, иммуноглобулин человека против гепатита В (Германия), в ампулах по 2 мл (100МЕ) и 10 мл (500 МЕ).

С целью профилактики перинатального инфицирования Гепатект вводят внутивенно капельно медленно (в соответствии с инструкцией по применению) из расчета на кг массы тела, но не меньше 100 МЕ однократно.

Одновременно, рекомендуют проведение первой вакцинации против гепатита В. Вакцину вводят внутримышечно. Вакцинацию проводят по схеме 0-1-2-12.

Педиатры рекомендуют кормление грудью. Однако, если ребенок родился путем кесарева сечения и у матери определяется высокий уровень вирусной нагрузки, кормление грудью не всегда безопасно. Если женщина принимает решение о естественном вскармливании ребенка, то целесообразно рекомендовать кормление через силиконовую накладку.

Все дети от инфицированных ВГВ и больных хроническим гепатитом В женщин должны находиться на диспансерном наблюдении врачом-педиатром и инфекционистом детской поликлиники с обследованием на первом году жизни раз в 3 месяца, затем на втором году жизни – раз в полгода, затем – раз в год (как контактный по ГВ).

Если за время наблюдения выявляется инфицированность ВГВ, то ребенок наблюдается, обследуется и ведется в поликлинике как больной гепатитом В.

Генотипирование позволило установить наличие 7 основных генотипов, которые распространены в разных регионах. Заболевания, вызываемые вирусами 1 генотипа, встречаются наиболее часто. Они распространены в странах Средиземноморского региона, Африке, Европе, Северной Америке и характеризуются разнообразием клинических проявлений от легких до быстро прогрессирующих форм. Заболевания, вызываемые 2 и 4 генотипами, встречаются преимущественно наДальнемВостоке, втомчислеивРоссии, характеризуются, какправило, легким, медленнопрогрессирующим(посравнению с 1 генотипом), редко – тяжелым (4 генотип) течением. Случаи ГD 3 генотипа встречается в северной части Южной Америки (Колумбия, Венесуэла, Перу, Эквадор), имеют наиболее тяжелое, часто фулминантное течение с быстрым исходом в цирроз печени. 5,6,7 генотипы были идентифицированы относительно недавно в Африке и недостаточно изучены.

Эпидемиология. По разным данным, до 5% инфицированных ВГВ имеют маркеры инфекции ВГD. Считают, что в мире около 15-20 млн больных хроническим гепатитом D. Выделяют три основных эпидемиологических варианта и соответствующих им ареала распространения инфекции ВГD:

–эндемический (основные пути заражения – парентеральный, половой):

Средиземноморский регион, Ближний Восток, Север Африки, Молдавия, Румыния, Россия;

–эпидемический (основной путь заражения – парентеральный):

Колумбия, Перу, Венесуэла, Эквадор;

–«в группах риска» (основной путь заражения – парентеральный – инъекционная наркомания): CША, Северная Европа, Россия.

Частота инфицирования ВГD в общей популяции относи- тельноневысока(1,4-8,0%), приэтомзначительновышевгруппах риска: у инъекционных наркоманов (20-53%), больных ге- мофилиейипациентовотделенийгемодиализа(48-80%).

В США и странах Западной Европы за последние 20 лет отмечено значительное уменьшение частоты инфицирования населения ВГD, что связано с программой активной вакцинации против ГВ, мероприятиями по профилактике ВИЧинфекции. Однако значительная миграция населения из эндемичных и неблагополучных по инфекции ВГD регионов способствует сохранению существенного уровня ВГD в популяции, особенно среди некоренного населения.

Источниками инфекции являются больные острыми и хроническими формами заболевания, протекающими, как в манифестной, так и в субклинической формах. Механизм и пути передачи аналогичны таковым при ГВ: преимущественно – парентеральный (инъекционная наркомания, переливания крови, оперативные вмешательства и др.), реже

– перинатальный и половой. Анализ инфекционной активности ВГD показал, что она приблизительно на пять порядков ниже по сравнению с ВГВ. Поэтому половой и бытовой путь инфицирования реализуются реже.

Патогенез. Репликация ВГD происходит в ядре инфицированной клетки, с помощью клеточной РНК-полимеразы. Для выхода из первоначально инфицированной клетки в другую клетку ВГD необходима оболочка (HBsAg), синтез которой осуществляется ВГВ. Присоединение HBsAg происходит в цитоплазме. Показано, что ВГD ингибирует репликацию ВГВ, так как стимулирует внутриклеточный синтез интерферона. ВГD обладает также прямым цитопатическим действием.

Представляют интерес данные, полученные в эксперименте, о возможности репликации ВГD в организме приматов без участия ВГВ – при этом нет никаких повреждений клеток. Наружная оболочка ВГD в этих случаях формируется из клеточных белков, что затрудняет обнаружение ВГD.

Первичный контакт организма с ВГD может протекать в двух формах, или вариантах: а) коинфекция, то есть одновременное заражение двумя вирусами ВГD и ВГВ («первичная дельта инфекция») и б) суперинфекция, то есть зараже-

ние ВГD хронических носителей HBsAg. К последним относятся как «здоровые» носители, так и больные ХГВ и ЦП.

В обоих случаях после инфицирования возникает кратковременная вирусемия. Возбудитель очень быстро проникаетвядрагепатоцитов, авкровипоявляютсяanti-HDV. Сам же HDVAg может обнаруживаться в крови в течение очень короткого времени. Об активной репликации ВГD свидетельствует наличие IgM аnti-HDV и нарастание его титра, а также выявление РНК ВГD.

Клиника. Гепатит D встречается только у лиц, инфицированных ВГВ, и протекает в виде острой коинфекции или суперинфекции. Инкубационный период в случае коинфекции

— при одновременном заражении ВГВ и ВГD, составляет от 3 до 7 недель. Заболевание протекает относительно доброкачественно и характеризуется коротким продромальным периодом с выраженной лихорадкой, не типичной для гепатита В, болями в правом подреберье у 50% и мигрирующими болями в крупных суставах у 30% больных и двухволновым течением желтушного периода. Первая волна обусловлена ВГВ, вторая – через 2-4 недели обусловлена ВГD. Для желтушного периода характерны также: субфебрильная температура, сохраняющиесяболивправомподреберье, уртикарныевысыпания, гепатоспленомегалия, отечно-асцитический синдром. Следует однако заметить, что одновременное острое течение двух инфекций (коинфекция) увеличивает риск развития тяжелой и фульминантной форм заболевания.

При коинфекции в подавляющем большинстве случаев (95%) заболевание имеет циклическое, со спонтанным выздоровлением, течениеиэлиминациейкакмаркеровВГВтак и ВГD, которое обычно не отличимо от острого гепатита В. Возможно, тяжелое течение с летальностью до 13%.

ХроническийГD висходекоинфекцииразвиваетсяу2-5% больных.

При суперинфекции, когда происходит наслоение острого гепатита D на хроническую инфекцию ВГВ (манифестную или субклиническую), инкубационный период короче и

составляет около 7 дней. Преджелтушный период составля- ет3-5 днейихарактеризуетсяразвитиемастеновегетативных

идиспепсических симптомов, отчетливых болей в правом подреберье и артралгий. Желтушный период характеризуется в первые 3-5 дней лихорадкой, а в дальнейшем, при тяжелом течении, нарастанием симптомов отечно-асцитического

игеморрагического синдромов. При прогрессировании болезни в одних случаях развивается фулминантный гепатит с ОПЭ и летальным исходом, в других — хронический гепатит, нередко с быстро формирующимся циррозом печени. Летальность при суперинфекции достигает 5-20%. Прогрессирование суперинфекции в хронический гепатит D отмечают почти в 80% случаев.

Более тяжелое течение и неблагоприятные исходы суперинфекцииобъясняютсовокупностьюнесколькихфакторов:

–ВГD реализует свое патогенное действие в условиях организма уже инфицированного ВГВ, когда уже есть наработанный HBsAg, что создает благоприятные условия для репликации и сборки ВГD;

–иммуннаясистемапациентасинфекциейВГВизначально представляется «скомпрометированной», так как не привела к элиминации ВГВ;

–у больных хроническим ГВ уже есть поражение печени, выраженное в той или иной степени.

Диагностика. Острая коинфекция ВГВ/ВГD диагностируется при наличие у больного маркеров активной реплика-

ции ВГВ: HBsAg, HBeAg, HBV-DNA, IgM анти-HBc и ВГD: HDVAg, IgM анти-HDV, HDV-RNA. Причем, в первые 2 нед.

заболевания в крови больных определяются HDVAg и HDVRNA. С 10-15 дня болезни — IgM анти-HDV, а с 5-9 нед. — IgG анти-HDV (рис.12).