6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Основы_медицинской_реабилитологии_Медведев_А_С
.pdfцифических процессов в них, в частности местных реакций имму нобиологического надзора; в) усиление пластических процессов и лимфообразования; г) обеспечение гипертрофии и гиперплазии структурных элементов клеток и тканей.
Характерным примером типичной саногенетической артериальной гиперемии служит постишемическая реактивная гипе ремия. Однако не любая сосудистая гиперемия имеет саногенетический характер. Так, артериальная гиперемия, обусловленная гипертензионным кризом, на фоне нейрогенного мышечного паралича сосудистой стенки носит в основном патогенетический характер. Следует напомнить и о венозной гиперемии, которая является следствием артериальной гиперемии. Если в начале ее возникновения можно отметить определенные саногенетические моменты (повышение эффективного фильтрационного давления и миграции лейкоцитов, максимально полное восстановление гемоглобина, отграничение и изоляция зоны пораженных тканей от общего циркуляторного русла), то по мере ее дальнейшего развития патогенетические компоненты начинают превалировать над саногенетическими. Другие феномены тканевого кровообращения: ишемия, стаз, кровотечение, эмболия, как уже отмечалось, также почти не имеют саногенетического содержания, являясь в основном патогенетическими феноменами.
Особо следует остановиться на микроциркуляторных изменениях, которые происходят вследствие открытия или закрытия артериовенулярных шунтов. Нет сомнения в определенной саногенетической направленности этого механизма, позволяющего, во-первых, в случае необходимости быстро централизовать боль шие объемы крови путем открытия шунтов, а во-вторых, защитить ткани от чрезмерного переполнения и компрессионного их повреждения кровью. Но при дальнейшем развитии эта приспособительная саногенетическая реакция может приобретать пато генный характер. Так, чрезмерное увеличение юкстакапиллярного кровотока в состоянии привести к развитию тканевой ишемии и клеточной гипоксии. Кроме того, интенсивный ток крови по шунтам повышает ее турбулентность и инициирует образова ние в месте их ответвления агрегатов кровяных клеток (тромбов).
151
Из интраваскулярных механизмов изменения микроциркуля ции саногенетическую направленность может иметь замедление тока крови, способствующее «маргинации» лейкоцитов (краевое стояние) и развитию явления трансцитоза (диапедез форменных элементов крови посредством пиноцитоза). Кроме того, при этом наблюдается усиление диффузии в результате увеличения внутрисосудистого гидростатического фильтрационного давления.
В начале развития реакции на повреждение под влиянием медиаторов воспаления наблюдаются следующие внутрисосудистые изменения:
«сторожевая» полисистема плазмы крови при попадании в нее тканевых медиаторов воспаления активируется, что приводит кфибринообразованиювсосудахиувеличениюклейкихсвойств эндотелиоцитов;
эндотелиоциты, экспрессируя молекулы клеточной адгезии, начинают набухать и округляться;
лейкоциты прикрепляются к эндотелию сосудов (краевое стояние);
кровяные пластинки подвергаются адгезии и агрегации; эритроциты, при адсорбции на их мембранах глобулинов
острой фазы и снижения альбумин-глобулинового соотношения, теряют свой поверхностный заряд и начинают слипаться (сладжсиндром).
Микроциркуляторные изменения во многом определяют транс муральные (чресстеночные) транспортные механизмы. Их подразделяют на две группы: ток жидкой части крови и движение ее форменных элементов. Объем перемещаемой через стенку сосуда жидкости при различных состояниях может значительно меняться. В основе его увеличения лежит повышение проницаемости сосудистой стенки. Кроме патологических механизмов это го явления (ферментативный и неферментативный гидролиз базальной мембраны сосуда, механические микроразрывы кровью при венозной гиперемии и лимфостазе) наличествуют и саногенетические механизмы активного увеличения проницаемости. Возбужденные влиянием целого ряда медиаторов (гистамин, кинины, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбо
152
цитов и фрагменты комплемента) и перегруженные токсинами, поллютантами, инфекционными агентами тканевые макрофаги выделяют цитокины (ИЛ-1, ФНО-альфа), которые активируют эндотелий капилляров, делая их стенку проницаемой для дальнейшей экссудации и миграции в зону поражения лейкоцитов и тромбоцитов, являющихся источником адгезивных белков (фак тор свертываемости Виллибрандта), серотонина и лизосомальных ферментов. В процессе увеличения сосудистой проницаемости выделяют три фазы:
раннюю фазу нестойкого повышения проницаемости (5– 10 мин) – расширение межклеточных промежутков за счет сокращения (округления) эндотелиоцитов;
раннюю фазу стойкого повышения проницаемости (4–6 ч) – рецепторный эндоцитоз (адсорбтивный и жидкофазный пиноцитоз);
позднюю пролонгированную фазу (24 ч) – повышение проницаемости, обусловленное как активацией трасцитоза, так и втя гиванием соединительных отростков эндотелиоцитов с образованием между ними промежутков.
Явление программированного повышения проницаемости со судистой стенки потенцирует следующие механизмы транспорта: фильтрацию по градиенту гидростатического давления, мик ровезикуляцию и пиноцитоз (захват «кванта» плазмы стенкой эндотелия и «выброс» его на противоположную сторону в ткань за пределами сосуда), диффузию по осмотическому и онкотическому градиенту. Несомненно, что описанные выше механизмы имеют саногенетический смысл, так как при повреждении клеток тканей обеспечивают повышение интенсивности и эффективности тканевого метаболизма, способствуют формированию внутритканевых саногенетических механизмов и максимально эффективной ликвидации повреждения, восстановлению структурной и функциональной целостности ткани.
Говоря о повышении проницаемости, следует сказать о транс мембранном переносе форменных элементов крови. Транспорт лейкоцитов и тромбоцитов через сосудистую стенку осуществляется и в норме, поэтому здесь речь может идти о качественно
153
другом механизме их выхода в поврежденную ткань. Сущест венное увеличение диапедеза форменных элементов крови, например лейкоцитов, наряду с экссудацией, несомненно, имеет саногенетический смысл, так как этим обеспечивается тканевой иммунобиологический надзор и организация иммунологических реакций, а с плазмой крови в очаг повреждения доставляются защитные агенты, что способствует разведению токсинов и их инактивации. Пусковым механизмом экссудации является накоп лениевповрежденнойтканихемоаттрактантов,чтоиобусловли вает в дальнейшем перемещение лейкоцитов в очаг повреждения. После маргинации и прикрепления к эндотелиальной стенке наблюдается активный их диапедез, или проникновение лейкоцитов через стенку сосуда. При этом полиморфонуклеары и моноциты «протискиваются» через межэндотелиальные щели, а лимфоциты способны еще и прямо проходить через цитоплазму эндотелиоцитов, не повреждая их (эмпериполез). Пассивному диапедезу вместе с лейкоцитами может подвергаться некоторое количество эритроцитов. Дальнейшее продвижение лейкоцитов к центру воспалительного очага носит характер хемотаксиса и рас сматривается как первая фаза фагоцитоза.
Особый вид саногенетических тканевых программ реализует ся организмом при таких повреждениях сосудистой стенки, как разрывы, слущивание эпителия, некроз базальной мембраны. Этот процесс может привести к непрограммируемому выходу из сосуда в ткань как жидкой, так и твердой части крови. Это явление называется тканевым кровотечением или кровоизлиянием. Комп лекс саногенетических механизмов, противодействующих ткане вому кровотечению, называется системой тканевого гемостаза. Задача системы гемостаза – остановка кровотечения и восстановление целостности сосудистой стенки. Частью саногенетиче ской программы тканевого гемостаза является подпрограмма свертывания крови, но главным результатом является тромбоз – прижизненное местное образование в сосуде плотного конгломерата из стабилизированного фибрина и форменных элементов крови. Тромбоз – результат работы всей системы гемостаза, а свер тывание крови – только ее часть. Тромбоз – саногенетический
154
процесс, позволяющий минимизировать последствия кровотечения. Но если он избыточен (утратил свой местный ограниченный ха рактер),томожетстатьпричинойновогоповрежденияипатологии.
Выделяют три основных звена реализации саногенетической программы тканевого гемостаза.
1.Сосудистое звено (спазм поврежденного сосуда и запуск тромбообразования и свертывания). Спазм поврежденного сосуда в самом начале может иметь нейрогенный генез (симпатомиметическая реакция), но в дальнейшем он обеспечивается выработкой поврежденным эндотелием эндотелина – местного вазоконстриктора. Кроме того, поврежденный эндотелий блокирует преобразование сигналов кининов, серотонина, дериватов АТФ (аденозин), тромбоксанов, ацетилхолина, катехоламинов на выра ботку сосудорасширяющего нитрооксида. Определенное значение
ворганизации вазоспазма играют синтезированные поврежденными клетками тромбоксаны и лейкотриены, а также вышедшие из разрушенных тромбоцитов и синтезированные апудоцитами нейропептиды вазоспастического действия (нейропептид Y).
2.Клеточное (тромбоцитарно-лейкоцитарное) звено обра-
зует клеточный конгломерат (белый тромб) в результате адгезии и агрегации тромбоцитов. Этот процесс активируется выработкой подэндотелиальными клетками молекулярного активатора адгезии, а также стимуляторов фибринообразования при воздействии на них цитокинов, кининов и тромбина (высвобождают ся при повреждении).
3. Фибриновое звено (собственно система свертывания) –
каскадная ферментативная продукция фибрина (красный тромб). Все три звена запускаются в момент нарушения целостности сосуда согласованно и одновременно, хотя могут работать и само стоятельно. Все звенья поддерживают работу друг друга. Главным триггером служит контакт крови с поврежденной стенкой сосуда. Система гемостаза дополняется другой саногенетической прог раммой – системой антигемостаза. Она также состоит из трех
звеньев.
1. Тромборезистентность сосудистой стенки обеспечивается фибриновой выстилкой эндотелия сосуда, которая предохраняет
155
активацию контактной системы плазмы и препятствует осаждению тромбоцитов на эндотелии. Интактный эндотелий вырабатывает антикоагулянтные и антиагрегантные белки: тромбомоду лин, протеин S, тканевой активатор плазминогена, а также простациклин –основной антикоагулянт и антиагрегант сосудистой стенки. Гепарин, вырабатываемый околокапиллярными тучными клетками, проявляет высокую тромбосвязывающую активность. Кроме того, он ингибирует выработку тканевого тромбопластина.
2.Антитромботические факторы и кофакторы тромбоци тов и лейкоцитов.
3.Система плазменных факторов фибринолиза – каскад-
ное производство факторов фибринолиза. (Два последних звена подробно описаны в учебниках физиологии и патофизиологии, поэтому здесь их описание не приводится.)
Динамический баланс этих двух противоположных систем (гемостаза и антигемостаза) с небольшим перевесом последней в интактном сосуде обеспечивает локальный характер тромбоза
иограничение каскадных процессов гемостаза зоной повреждения. Стойкое преобладание системы гемостаза приводит к тромбофилетическому синдрому – обильному формированию тромбов, а преобладание системы антигемостаза – к геморрагическому синдрому и склонности к кровотечениям. Утрата локальности
иограниченности этих процессов может привести к циклической реализации их во всей сосудистой системе (тромбогеморрагический синдром).
Еще одной важной тканевой саногенетической программой, представляющей частный случай рецепторного эндоцитоза, являет ся фагоцитоз. Он протекает преимущественно в тканях, а не в кро
ви и обеспечивает развитие преиммунного и иммунного ответов. В ходе фагоцитоза реализуется целый комплекс саногенетических феноменов: а) цитотоксическое или бактерицидное дейст вие на объект фагоцитоза; б) секреция медиаторов воспаления (экзоцитоз); в) прессинг антигенов и их презентация лимфоцитам; г) активация репаративных процессов.
Начало массированного фагоцитоза обеспечивается процессом экссудации. Полиморфноядерные лейкоциты (нейтрофилы
156
и базофилы) – фагоциты одноразового использования можно образно сравнить с гранатами ручного боя: они обязательно гибнут при фагоцитозе, разбрасывая вокруг себя своего рода осколки – широкий спектр биологических веществ с высокой бактери цидной, цитотоксической, хемотаксической и антигенной активностью. Гибель нейтрофилов при этом связана в основном с тем, что они не выдерживают собственного мощного окислительного удара, наносимого по флогогенным агентам их внутриклеточной системой продукции активных кислородных радикалов. Био логически активные осколки нейтрофилов – лизосомальные гид ролазы, катионные белки, простагландины, лейкотриены, интер лейкины и биогенные амины обусловливают дальнейшее развитие фагоцитарной реакции. Нейтрофилы не участвуют в презентации антигенов и специфическом иммунном ответе. По сравнению с другими фагоцитами они имеют меньший спектр объектов поглощения и фагоцитируют в основном грибки и кокки (стафилококки, стрептококки и др.), а эозинофилы в ткани участвуют в обезвреживании оксидантов и лейкотриенов.
Истинные мононуклеарные фагоциты способны фагоцитировать абсолютно все. Так, фагоцитоз опухолевых клеток и клеток, зараженных вирусами, является исключительно их прерогативой. Система мононуклеарных фагоцитов представлена как истинными фагоцитами, так и антиген-презентирующими клетками различной тканевой локализации. Последние, помимо фаго цитоза, специализируются на взаимодействии с лимфоцитами, осуществляя прессинг антигена и его презентацию лимфоциту. Они вырабатывают лимфокины и монокины (факторы движения), обладающие бактерицидной и цитолитической активностью, ко торые и обусловливают Т-киллерную активность лимфоцитов. Макрофаги – долгоживущие клетки, участвующие в фагоцитозе многократно. На протяжении одного воспалительного процесса они могут менять программу своей деятельности и синтезировать разные по спектру действия медиаторы воспаления и конт роля пролиферации, чем кардинально меняют его характер. К их числу относят производные арахидонового окислительного кас када и активные формы кислорода (перекись водорода, гидрок-
157
сильные радикалы). При этом у них самих имеется довольно развитая и эффективная антиоксидантная система. Макрофаги продуцируют также биогенные амины, литические ферменты (гидролазы, лизоцим). Они синтезируют компоненты «сторожевой» полисистемы плазмы крови (факторы комплемента, факторы гемостаза и антигемостаза). Кроме того, они вырабатывают транспортные белки (трансферрин, транскобаламин, апопротеины липопротеидов), противовоспалительные антиоксиданты, ингибиторы протеаз (С-реактивный белок, плазмин). Кахексин, интерферон и ИЛ-1 также являются продуктами макрофагов. С помощью макрофагальных цитокинов запускается системная воспалитель ная реакция.
Кроме того, мононуклеарные фагоциты, являясь источником стимуляторов пролиферации, активируют биосинтетическую дея тельность фибробластов. Макрофаги и сами могут пролиферировать в очагах воспаления, хотя их тканевое содержание поддерживается в основном иммиграцией. В процессе фагоцитоза выделяют 4 стадии: а) приближение фагоцита к объекту; б) консолидацию его с объектом путем распознавания и захват рецепторами фагоцита опсонинов объекта; в) захват и погружение объекта в цитоплазму фагоцита; г) переваривание (дезинтеграция) объекта.
Приближение фагоцита к объекту осуществляется посред-
ством хемотаксиса – направленного движения клеток по градиен ту какого-либо распознанного ими вещества (хемоаттрактанта). Фагоцитирующие клетки имеют рецепторы для хемоаттрактантов. Одни хемоаттрактанты присутствуют на поверхности клеток объектов, выполняя при этом еще и роль опсонинов (способствуют слипанию фагоцита с объектом), другие – выделяются клетками-объектами в экстрацеллюлярную среду (интерлейкины, пептидные хемотаксические факторы) и наряду с инициацией хемотаксиса увеличивают локомоторную активность фагоцитов (хемокинез). Хемоаттрактантами могут быть: микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности, компоненты системы компле мента, продукты повреждения (ДНК, АТФ, эйкозаноиды – лейко триен, тромбоксан) и метаболизма клеток (пуриновые метабо-
158
литы), некоторые медиаторы воспаления (С-реактивный белок, цитокины ИЛ-1 и кахексин, тромбоцитарный фактор роста), иммунные комплексы и иммуноглобулины, особенно класса М
иG, непосредственно или через факторы комплемента. Сами мак рофаги также способны генерировать хемоаттрактанты для нейтрофилов и базофилов: хемотаксические пептиды (фактор акти- вациитромбоцитов,ИЛ-8),фибронектин,привлекающийфибро бласты.
После распознавания хемоаттрактанта рецептором фагоцита большинство свободных рецепторов смещаются на клеточный полюс со стороны распознанного объекта. Транслокация фагоци та обеспечивается структурами цитоскелета (микрофиламенты
имикротрубочки). В результате массовой активации рецепторов фагоцита хемоаттрактантом через систему внутриклеточной афферентации (активация G-белка), активации фосфолипазы С
исистему вторичных внутриклеточных посредников (инозитфосфатиды) из кальцисом фагоцита в больших количествах осво бождаются ионы кальция. Кроме того, конформация клеточных рецепторов хемоаттрактантом открывает кальциевые каналы для проникновения внеклеточного кальция в эктоплазму фагоцита. Активированная ионами кальция фосфолипаза А запускает продукцию медиаторов арахидонового каскада (эйкозаноидов). Движение фагоцита обеспечивается сокращением кальций-чувстви тельных сократительных белков: актина, миозина, филамина, профилина, гельзолина, кальмодулина. Чем выше концентрация кальция на том или ином участке эктоплазмы фагоцита, тем активнее миозин в комплексе с актином осуществляет сокращение. При сокращении фагоцит подтягивается к активному полюсу.
Консолидация с объектом фагоцитоза инициируется распо знаванием его рецепторами фагоцита. Некоторые объекты рас познаются напрямую (многие бактерии, грибки-сахаромицеты), но большинство из них нуждается в опсонизации, т. е. в предварительном прикреплении к ним сывороточных факторов – опсонинов, играющих роль адаптеров. Наиболее активны в этом качестве иммуноглобулины G, М и Е. Некоторые хемоаттрактанты и многие другие вещества также обладают эффектом опсониза-
159
ции: собственный фибронектин, С-реактивный белок, лизоцим. Опсонизация в несколько раз увеличивает активность прилипания, являясь мощным усилителем фагоцитарной активности.
Но некоторые микроорганизмы в процессе эволюции научились ускользать от опсонизации посредством блокирования опсо нинов на своей поверхности, в результате чего фагоциты не могут прилипать к ним (вирус герпеса). Другие (вирус желтой лихорадки) используют опсонизацию клетки иммуноглобулином для проникновения в нее (через лейкоцитарный Fc-рецептор). Прилипание фагоцита к объекту фагоцитоза индуцирует комп лекс метаболических изменений, известных как активация фагоцита. Она может быть также следствием влияния больших доз цитокинов, например интерферона или кахексина.
При активации фагоцита в нем происходит метаболический взрыв. Клетка увеличивается в несколько раз, активируется гликолиз, пентозный цикл, идет накопление НАДФ и АТФ, которые в дальнейшем будут обеспечивать энергетический синтез кислородных радикалов и работу цитоскелета при хемотаксисе. Одновременно на поверхности фагоцита появляются дополнительные молекулы клеточной адгезии, происходит экзоцитоз с де грануляцией гранулоцитов (освобождение медиаторов воспаления, кумулированных в гранулах ИЛ-1, ИЛ-6, кахексина, активаторов фибринолиза). Параллельно запускается арахидоновый каскад синтеза медиаторов воспаления, вырабатываются активные кислородные радикалы, а также увеличивается продукция лейкокининов, потенцирующих связывание цитокинов и гормонов с рецепторами фагоцита.
Захват и погружение объекта в цитоплазму фагоцита
представляет собой последовательную ассоциацию рецепторов фагоцита с опсонизированными структурами объекта. Внешне это напоминает процесс застегивания молнии: объект фагоцитоза как бы охватывается фагоцитом и вдвигается в его цитоплазму. В результате погружения он оказывается в фагосоме – замкнутой полости, возникшей в результате глубокой инвагинации и последующего смыкания клеточной мембраны фагоцита. Этот процесс во многом идентичен рецепторному эндоцитозу.
160