4 курс / Медицина катастроф / Ukusy_zmey

Укусы змей

David A Warrell

Укус змеи — достаточно распространенное и зачастую тяжелое поражение организма человека, связанное с факторами окружающей среды и профессиональной деятельности, особенно в сельских местностях развивающихся стран. Его социальное значение было сильно недооценено медицинской наукой. Змеиные яды богаты белковыми и пептидными токсинами, специфичными для широкого ряда тканевых рецепторов, что делает их опасными веществами с клинической точки зрения и завораживающими по своей сути — с научной, особенно если говорить о производстве лекарственных средств. Несмотря на то, что полная количественная картина пострадавших от змеиных укусов людей доподлинно неизвестна, сотни тысяч людей подвергаются воздействию змеиного яда, десятки тысяч бывают изувечены или убиты змеями ежегодно. Превентивные меры должны быть направлены на доведение до населения информации о необходимости ношения правильной обуви и особенностях поведения змей для снижения рисков контактирования с ними. Для лечения отравлений змеиными ядами необходимо увеличить производство и применение в клинической практике противоядий. Усиление сотрудничества между клиническими специалистами, эпидемиологами и токсикологами должно улучшить понимание природы отравлений и их лечение.

Введение

At tibi, Laeve miser, fixus praecordia pressit Niliaca serpente cruor, nulloque dolore Testatus morsus subita caligine mortem Accipis et socias somno descendis ad umbras.

Ты же, несчастный Лев — твое сердце кровь задушила, оледенев от нильской змеи и не почувствовав боли, был ты внезапно сражен и

окутан сумраком, к теням соратников вдруг спустился в глубокой дремоте.

Lucanus MA. Bellum civile (civil war). Book IX. http://www. thelatinlibrary.com/lucan/lucan9.shtml (accessed Nov 23, 2009).

Боязнь змей — это мощная, древняя и, возможно, врожденная человеческая эмоция, которая завораживала психологов[2] и эволюционистов[3]. Однако до сих пор змеи не были всерьез восприняты как фактор заболеваемости[4], и научные наработки, полученные посредством изучения общих особенностей отравлений человека, длительное время игнорировались. Более чем столетние исследования показали, что змеиные яды являются богатыми источниками фармакологически активных пептидов и жиров (см. таблицу). Следовательно, каждого отравленного змеиным ядом пациента можно рассматривать как непростую терапевтическую задачу с одной стороны, и как естественное лабораторное поле, способное предоставить данные о патофизиологической активности токсинов змеиного яда – с другой. Эти данные, впрочем, будут не совсем корректны с биологической точки зрения, поскольку эволюционно сложившийся набор компонентов змеиного яда предназначен для подавления гораздо меньшей по габаритам добычи, нежели человек. Наука о змеиных укусах является частью клинической токсикологии, связанной с (ее) разделами о воздействии природных токсинов и токсинов микробного, растительного и животного происхождения на людей, а также частично с предотвращением таких воздействий, их диагностикой, лечением, эпидемиологией и патофизиологией. В течение длительного времени специалисты не имели необходимой базы наблюдений и свидетельств, с недостаточной критикой относились к результатам, едва ли заслуживающим рассмотрения в качестве достоверных данных, были жестко привязаны к устаревшим взглядам и практически не взаимодействовали с работниками научных лабораторий. Некоторые особенности змеиных укусов, представляющие научный интерес и важные для улучшения понимания этой недооцененной области медицины, обсуждены здесь.

Эволюция змей, их классификация и поведение

Правильное изучение предмета токсикологии змеиных укусов требует понимания зоологии змей. Ядовитые змеи широко распространены практически в каждом государстве, расположенном между 50° С.Ш. И 50° Ю.Ш. в западном полушарии и 65° С.Ш. (Скандинавские страны) и 50° Ю.Ш. в восточном полушарии. На материках ядовитые змеи обитают на высотах до 4000 метров над уровнем моря в американских горных массивах5 и Гималаях[6], морские же змеи способны погружаться до 100 метров в глубину[7].

Ископаемые останки змей с ядовитыми клыками относятся к раннему миоцену[8]. Большая часть из приблизительно 2650 основных видов змей (Caenophidia), относящихся к семействам Viperidae (гадюки, гремучие змеи, щитомордники), Elapidae (кобры, мамбы, крайты, коралловые змеи, австралоазиатские ядовитые змеи и морские змеи), Atractaspididae (земляные гадюки) и Colubridae sensu lato (ужеобразные), способны впрыскивать секретированный ротовыми железами яд через видоизмененные зубы (клыки). (рис. 1)

Стратегия поиска и критерии отбора

Был выполнен поиск в Cochrane Library, сервисах Google и PubMed по ключевым словам: «укус змеи», «интоксикация», «отравление», «змеиный яд», «токсины змеиного яда», «противоядие», «антидот», а также по латинским наименованиям змей без языковых ограничений. Отдавалось предпочтение материалам за последние 5 лет, более ранние часто цитируемые и уважаемые публикации также принимались во внимание. Обзоры и главы из книг процитированы для формирования у читателя более детального представления о предмете данной работы, ссылки на них также даны. Список литературы улучшен в соответствии с замечаниями рецензентов. Остальные источники включают в себя принадлежащий автору личный архив книг и газет, статьи, полученные автором до знакомства с PubMed или не представленные в нем, статьи на других европейских и тайском языках, а также обсуждения и личная переписка автора за последние 40 лет.

Некоторые токсины яда являются секретом измененных ротовых желез, тогда как большая их часть секретируется в других органах

через последовательность генетических дублирований и отборов[9,10]. Отобранные токсины сохраняют биоактивность наследственных белков в некоторых их изоформах. Цистеинсвязанные корневые белки, по-видимому, расширяются до новых, фундаментально разнообразных мультигенов.

Таксономические и эволюционные группы многих видов змей сформированы во многом благодаря основанной на исследовании их ДНК модели развития[11,12]. Особое значение для врачей и производителей противоядий имело уточнение номенклатуры и идентификация отдельных видов змей, наиболее важных с медицинской точки зрения, таких как африканские плюющиеся кобры[13], африкано-азиатские эфы[14], азиатские кобры[15],

цепочные гадюки (Daboia Russelli и D Siamensis)[16] и древесные ямкоголовые змеи[17]. Большая часть медицински важной ядовитой герпетофауны в достаточной мере изучена[18], ареал обитания особо значимых видов достоверно установлен[19-22]. Впрочем, многие представляющие научный и клинический интерес виды продолжают изучаться. Информации о поведении змей, их циклах суточной и сезонной активности (данные, определяющие вероятность контакта человека со змеей) практически во всех случаях недостаточно, применительно к большинству змей, за исключением некоторых видов гремучников и других ямкоголовых змей Нового Света[5,23]. Эти данные жизненно необходимы для создания схемы информирования населения с целью снижения риска случайных столкновений с опасными змеями.

Таблица: Некоторые группы белков и пептидов змеиного яда, имеющие научную и клиническую значимость.

Источник: журнал Lancet

Рисунок 1: ядовитый аппарат гадюки Расселла (Daboia siamensis)

(А) Отпрепарированный образец. (B) схема-аннотация препарированного образца. Автор изображения

David A Warrell специально для журнала The Lancet

Биохимия и фармакология яда

Змеиные яды являются наиболее химически сложными из всех природных ядов[24,25]. Яд любой змеи может содержать более сотни различных токсичных и нетоксичных белков и пептидов, а также небелковых токсинов, углеводов, жиров, аминов и других органических соединений. Ядовитые животные и состав их ядов эволюционировали, чтобы полноценно прижиться в большей части экологических ниш и дать возможность охотиться на широкий ряд животных (а кроме этого, пожирать их яйца) — кольчатых червей, моллюсков, бархатных червей, членистоногих, земноводных, рептилий, птиц, рыб и млекопитающих[26,27]. Эволюционная борьба подобрала токсины, специфичные для многих мишеней в тканях животных (таблица)9,10. Наиболее важными с точки зрения отравлений человека являются те из них, что воздействуют на нервную, сердечно-сосудистую системы и систему гемостаза, а также вызывают некроз тканей.

Нейротоксины змеиного яда угнетают или возбуждают нервномышечные синапсы в зависимости от места их воздействия (рис. 2). Считается, что нейротоксины змеиного яда практически не

воздействуют на ЦНС[29] — например, две низкомолекулярные фосфолидазы А2 из яда цепочной гадюки не оказывали токсического воздействия при внутривенном введении грызунам, но оказали седативный эффект или явились причиной гибели животных при введении интравентрикулярном[30]. Тем не менее, общим симптомом змеиного укуса является сонливость, что позволяет предположить и генерализованное седативное воздействие, как в случае с маломолекулярным небелковым токсином яда королевской кобры[31].

Большинство нейротоксинов яда связываются с конкретными рецепторами с высокой степенью сродства, что затрудняет лечение паралича применением противоядия. Установлено усиление нейротоксичности в случаях содержания в яде постсинаптических токсинов, как при укусах азиатских кобр и австралийских смертельных змей[32]. Связывание токсина α, трехпетлевого полипептида из яда черношеей плюющейся кобры с ацетилхолиновыми рецепторами было обратимо in vitro и в организме грызунов[33,34] применением противоядия, однако этот яд не является нейротоксичным для человека35. При пролонгировании эффекта ацетилхолина ацетилхолинэстераза в некоторых случаях обращает постсинаптическую нейротоксичность у отравленных пациентов36,37. Паралич у пострадавших начинается с птоза, внешней офтальмоплегии и мидриаза, а после воздействия яда на иннервируемую другими черепными и спинномозговыми нервами мускулатуру вызывает бульбарный паралич и паралич дыхательной мускулатуры, после чего, при условии обеспечения искусственного поддержания дыхательной функции, развивается тотальный вялый паралич. Начало патологического процесса с мышцы, поднимающей верхнее веко, как при ботулизме, миастении и базедовой болезни, может быть связано с ее малыми размерами, необычным строением и физиологией, а также низким т.н. фактором безопасности нейромышечной связи. Эти особенности являются общими для всех глазодвигательных мышц[38-40]. Дальнейший характер развития парализации сложен для объяснения с нейрофизиологической точки зрения. Гипотония после укуса змеи объясняется различными видами воздействия змеиного яда, включая факторы, провоцирующие

снижение ОЦК посредством плазмопотери (рис. 4), и токсины, оказывающие прямое или непрямое воздействие на сердечную мышцу, гладкую мускулатуру и другие ткани. Олигопептид из яда бразильской жарарки активирует брадикинин[41] и посредством брадикинин-потенцирующего пептида пролонгирует гипотензивное действие брадикинина, инактивируя пептидилдипептидазу, которая разрушает брадикинин и преобразует ангиотензин I в ангиотензин II. Это открытие способствовало разработке каптоприла и ангиотензинпреобразующих ферментов. Брадикинин-потенцирующие и АПФингибирующие пептиды обнаружены в ядах некоторых других ямкоголовых и гадюковых. Яд израильской роющей аспидовой гадюки содержит сарафотоксины, на 60% гомологичные к эндогенным эндотелинам. Сарафотоксины и эндотелины — это состоящие из 21 аминокислоты полипептиды, обладающие сильным вазоконстрикторным и снижающим атриовентрикулярную проводимость[42] действием на коронарные и прочие артерии. Натрийуретические пептиды млекопитающих и многих змеиных ядов снижают АД посредством нескольких механизмов. Натрийуретический пептид типа B из яда зеленой мамбы обладает терапевтическим потенциалом[43].

Некоторые яды змей содержат сериновые протеазы, металлопротеиды, лектины типа C, дезинтегрины и фосфолипазы, нарушающие гемостаз путем активации или подавления факторов свертываемости крови или тромбоцитов и разрушения сосудистого эндотелия[44]. Яды гадюковых австралоазиатских аспидовых змей содержат ферментные факторы свертываемости, например, тромбинподобные фибриногеназы и активаторы протромбина, факторы свертываемости V, X и XII, а также эндогенный плазминоген. Токсины связываются с рядом гликопротеинов тромбоцитных мембран, индуцируя или ингибируя их агрегацию. Антикоагулянтные фосфолипазы А2 змеиного яда гидролизируются или связываются с прокоагулянтными фосфолипидами и ингибируют комплексы протромбиназы. Внезапные системные кровотечения вызываются геморрагинами (металлопротеиназами, некоторые с дезинтегринподобными и прочими группами), повреждающими сосудистый

эндотелий. Сочетание ДВС-синдрома, антикоагуляционных явлений, ухудшения функциональности и снижения количества тромбоцитов, а также повреждение сосудистых стенок может привести к массивному кровотечению, что является общей причиной смерти после укусов гадюковых, австралоазиатских аспидовых и некоторых ужеобразных змей.

Ряд миотоксических и цитолитических факторов змеиного яда может вызывать локальный некроз тканей в месте укуса. Изучение вызванного укусами американских коралловых змей некроза выявило участие в патологическом процессе цинк-зависимых металлопротеиназ и миотоксичеких фосфолипаз А2[45]. Прочие пищеварительные гидролазы, гиалуронидазы, полипептидные цитотоксины (у аспидовых) и, возможно, вторичные медиаторы воспаления могут влиять на течение патологического процесса при укусах различных змей в зависимости от их видовой принадлежности. В некоторых случаях ишемия, возникающая в результате тромбоза, синдрома межфасциального пространства или применения кровоостанавливающего жгута ведет к потере тканей. Миотоксические фосфолидазы А2, содержащиеся в ядах некоторых гадюковых змей, вызывают генерализованный рабдомиолиз, зачастую осложненный острой почечной недостаточностью (рис. 7).

Рисунок 2: Нервно-мышечное соединение, показывающее ионные каналы и места действия предсинаптических и постсинаптических нейротоксинов яда змеи, а так же трех нейротоксинов, специфичных для яда мамбы (Dendroaspis) — т.е., дендротоксин, фасцикулин, и кальцисептин Связывание кротамина с потенциалзависимым натриевым каналом является предварительным. Адаптирован с разрешения Oxford University Press. Источник изображения: журнал Lancet

Эпидемиология — бремя человеческих страданий

В 2009 году змеиный укус был впервые признан ВОЗ как ранее недооцененная тропическая болезнь[46]. В тропических странах это в значительной степени профессиональное заболевание работников аграрного сектора, в конечном итоге влияющее на производство сельскохозяйственной продукции. Зачастую змеиные укусы приводят к летальному исходу или инвалидизации — как физической, так и психической — но признание их важной международной проблемой было заторможено недостаточностью эпидемиологических данных. Южная и Юго-Восточная Азия признаны регионами с наиболее высоким числом случаев укусов змей и связанной с ними смертностью[47-49]. Надежных статистических данных недостаточно, поскольку змеиные укусы чаще всего происходят в сельской местности развивающихся стран, что заставляет нас считать предоставляемые данные о случаях укусов недостоверными. Swaroop и Crabb[47] признали, что их данные о 30000 — 40000 смертей от