4 курс / Медицина катастроф / Ukusy_zmey

Рисунок 7: Нейротоксичность (двусторонний птоз и паралич лицевого нерва), миоглобинурия, следующая из обобщенного острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности у девочки, укушенной гадюкой Рассела (Daboia russelii) под Анурадхапурой, Шри-Ланка.

Родители пациента дали устное разрешение на публикацию фотографий. Автор изображения David A Warrell специально для журнала The Lancet

Повторяющееся отравление

Клинические и лабораторные свидетельства о повторяющихся отравлениях после первичного применения противоядий впервые описаны у пациентов, укушенных малайзийскими ямкоголовыми змеями и получавших стандартные А (ABL)2 противоядия[95,100]. Это явление стало повсеместно отмечаться при укусах и других видов змей после внедрения в практику недавно созданных противоядий — EchiTab (Micropharm, Лондон, Великобритания) от яда нигерийской эфы[108], Polongatab (Micropharm) от яда Шри-Ланкийской гадюки Расселла (D russelii)[109], и CroFab (BTG, Лондон, Великобритания) от яда североамериканских гремучих змей[110]. Возможными механизмами возникновения повторяющихся отравлений являются продолжение всасывания яда из депо в месте укуса после распада или

связывания с ядом противоядия (рис. 8)[100] и перераспределение яда из внесосудистых во внутрисосудистые пространства после диссоциации соединений яд-противоядие[111]. Поскольку повторяющееся отравление может вызывать летальные геморрагические осложнения, пациент должен продолжать получать противоядие[108,112].

Рисунок 8: Повторяющаяся коагулопатия и, вызванная ядом, антигенемия у пациента отравленнного малайской гремучей змеей (Calloselasma rhodostoma), для которой необходимы три дозы антидота, дабы восстановить коагулируемость крови. Источник: журнал The Lancet

Безопасность противоядий

Противоядия, особенно при внутривенном введении, нередко вызывают аллергические реакции — от зуда и крапивницы до потенциально смертельной анафилаксии. Пирогенные реакции могут свидетельствовать о загрязнении эндотоксина на производстве. Поздние реакции по типу сывороточной болезни, связанные с повреждениями иммунокомплексов, также могут привести к тревожным симптомам. Неверная оценка соотношения риска развития осложнений и ожидаемой пользы для пациента может привести к неоправданному применению противоядия у пациентов с отсутствующей или легкой интоксикацией, а также у тех из них, чьи

интоксикационные явления не могут быть устранены применением доступных в конкретной ситуации противоядий76 по причине их неэффективности по отношению к конкретному яду. Наоборот, даже в случаях тяжелой интоксикации в применении противоядий может быть отказано в случаях, когда предполагаемый лечебный эффект противоядия менее существенен, чем риск развития нежелательных реакций на его введение. В зависимости от дозы, пути и скорости введения, а также качества самого противоядия, риск возникновения ранних нежелательных реакций колеблется от 3% до более 80%, однако лишь 5-10% из них составляют тяжелые осложнения, такие как бронхоспазм, ангионевротический отек или гипотензия[102,113,114]. Большинство нежелательных реакций поддаются контролю внутримышечным введением эпинефрина, при условии их своевременного обнаружения[115]. Достоверные сведения о возникающих фатальных нежелательных реакциях неизвестны по причине возможной их путаницы с собственно последствиями интоксикации, особенно, если угрожающие жизни симптомы пациента остаются незамеченными[69]. Проверка безопасности противоядия и изучение оптимальных дозировок на здоровых добровольцах является неэтичной, так как велик риск возникновения опасных нежелательных реакций и сенсибилизации здорового добровольца к животным белкам, из которых состоят противоядия18. Попытки повысить безопасность противоядий посредством пепсинового переваривания цельных IgG для получения фрагментов F(abL)2 без комплементарного связывания Fc-рецепторов или длительное переваривание папаином для производства Fab, неспособного к структурообразованию, по-видимому, прошли полный круг внедрения в производство цельных IgG-противоядий, полученных с применением каприловой кислоты116. С увеличением производства аутоиммунных иммуноглобулинов человека необходимо акцентировать внимание на устранение агрегации, активирующей комплемент[18].

«аллергические реакции» или «реакции гиперчувствительности немедленного типа»115, состоит в том, что большинство нежелательных реакций на противоядия вызываются IgEопосредованной гиперчувствительностью типа I к белкам лошадей или овец. По этой причине производители противоядий рекомендуют проводить аллергологические тесты перед их применением. Скарификационные тесты117, способные определить лишь антиген-специфичные к противоядию IgE, помимо наличия существенных вопросов по собственно технике их выполнения, являются неинформативными и, следовательно, нецелесообразными с клинической точки зрения. Помимо этого, они требуют значительных временных затрат и могут вызвать сенсибилизацию[113,118].

Профилактика нежелательных реакций на противоядия

Все попытки предотвратить возникновение нежелательных реакций, включавшие в себя премедикацию эпинефрином, блокаторами H1 и H2-гистаминовых рецепторов и кортикостероидами, а также снижение скорости введения и концентрации при внутривенном введении противоядия, показали свою неэффективность во время проведения организованных клинических испытаний. Применение эпинефрина, наиболее многообещающего в нашем случае препарата, довольно рискованно в случае с пожилыми пациентами с существующими у них сосудистыми патологиями[114]. В связи с отсутствием проверенных и эффективных методов профилактики нежелательных реакций на противоядия, в первые 2 часа после их введения пациент должен находиться под наблюдением, а при проявлении у него начальных признаков анафилаксии должен немедленно применяться эпинефрин.

Проблемы производства противоядий

Усовершенствование излечения змеиных укусов требует решения многих экономических, логистических, маркетинговых вопросов, проблем с распространением и хранением противоядий, связанных с производством и снабжением ими, а также контроля за обучением медицинского персонала для достижения максимальной эффективности[119] применения противоядий и других методов

лечения. Производство безопасных, эффективных и доступных противоядий является приоритетным направлением работы ВОЗ[18]. Основной сложностью применения противоядий, известной еще с начала XX века, является их абсолютная специфичность. Таким образом, для производства противоядий следует использовать только определенные яды, а это значит, что рынок сбыта конкретного противоядия ограничивается местом его производства — в большинстве случаев, это бедные и развивающиеся страны. Попытки обойти это ограничение путем поиска универсальных антигенов или иммуногенов до сих пор были безуспешны. Разработка противоядия для применения в конкретном регионе включает в себя принятие решения о моноили полиспецифичном охвате и подбор ядов только являющихся наиболее опасными в конкретной части света видов змей. Чаще всего противоядия производятся в организме лошадей, однако овцы, собаки, кролики, верблюды[120] и куры[121] также подходят для производства. В зависимости от способа очистки (традиционное переваривание пепсином или папаином, или экстракция с применением каприловой кислоты) производятся либо цельные IgG, либо F (abL)2, либо фрагменты Fab. Размер и другие свойства этих белков определяют, насколько хорошо фармакокинетические и фармакодинамические показатели противоядия соотнесутся с аналогичными свойствами змеиных ядов. Приготовление лиофилизированного противоядия — это дорогостоящая и сложная процедура, но она необходима в случае уязвимости холодной цепи18,122.

Выводы

Укусы змей являются недооцененными травмами, поражающим наиболее бедных сельских жителей развивающихся тропических стран. Это необычайно сложная проблема медицины, после длительного периода пренебрежения медицинской наукой заслуживающая дальнейшего изучения.

Благодарности

Мне помогла мудрость и дружба с большим числом коллег в Великобритании и во многих развивающихся тропических странах, в

которых мне было позволено курировать и изучать пациентов с укусами змей.

Выражаю благодарность, в частности, Mary Warrell, David Theakston, and John Harris (Великобритания), Tun Pe (Бирма), Ariaranee Ariaratnam (Шри-Ланка), Abul Faiz (Бангладеш), João-Luiz Cardoso

(Бразилия) и, наконец, Alistair Reid (Великобритания), Ron Hutton (Великобритания), и Sornchai Looareesuwan (Тайланд) за их помощь и наставления. Я благодарю David Hilton-Jonesза разрешение изменить и использовать рисунок 2; и Peter Glare за частичный перевод с латыни произведения Bellum civile на английский язык.

Оригинал статьи

Перевод статьи на русский язык: Олег Щербаков Изображения и таблицы: Антон Осипенко, Даня Ряскина Подписи к изображениям: Николай Лисицкий

Редакция: Диана Мавлютова, Deepest Depths, Юля Белова, Василий Айтишкин.