4 курс / Лучевая диагностика / Физика_ядерной_медицины_Часть_2_Климанов_В_А_,_Беляев_В_Н_

3.2. Радиофармпрепараты для мишенной и радиоиммунной терапии

За последние годы ученые создали принципиально новые методы радионуклидной терапии онкологических заболеваний. Они разработали «почтовые» материалы (моноклональные антитела, пептиды, нановещества), которые присоединяются к различного типа раковым клеткам [10 – 13]. Такие соединения обладают специфической особенностью связываться с определенной антигенной детерминантой, в результате чего происходит процесс направленной доставки терапевтического р/н к определенной злокачественной клетке [13]. Методы включения р/н в молекулярный транспортер (радиомечение) изменяются от прямого мечения, в котором р/н непосредственно прикрепляется к химической части молекулы, до косвенных методов, использующих технологии предили постсвязывания. В табл. 5.5 приводятся некоторые примеры РФП вместе с областью применения в настоящее время и в потенциальном плане.

3.2.1. Внутриклеточные механизмы

Экспериментально было показано, что нуклеозиды (т.е. субъединицы ядра кислоты), меченые эмиттерами электронов Оже (например, 123IUdR, 125IUdR, 77BrUdR и 80mBrUdR), производят обширные повреждения ДНК в ядрах клеток. Эти повреждения связаны с тем, что нуклеозиды прикрепляются ковалентно к ДНК, поэтому р/н, испускающие электроны Оже, находятся вблизи от генома. Большая пролиферация клеток повышает усвоение меченых нуклеозидов. Для улучшения нацеливания на опухоли и уменьшения токсичности для нормальных клеток с высокими скоростями пролиферации (например, кишки, костный мозг) в настоящее время исследуется инжекция нуклеозидов, меченых эмиттерами электронов Оже, прямо в опухоль [7].

171

Таблица 5.5

Примеры РФП, используемых в мишенной и радиоиммунной РНТ

172

3.2.2. Метаболические процессы

Одним из старейших видов радионуклидной терапии является применение радиойода для лечения щитовидной железы и радиофосфора для лечения полицетомии. В обоих случаях для создания терапевтической дозы ионизирующего излучения в выбранных тканях используются процессы метаболизма. Так как иод является предшественником гормона щитовидной железы тироксина, то при терапии радиоактивным иодом он поступает прямо в фоллекулярные ячейки щитовидной железы. В радиофосфорной терапии инкорпорирование ортофосфата в нуклеиновые кислоты быстро пролиферирующих клеток рассматривается как таргетный механизм при лечении миелопролиферативных заболеваний. Фосфор-32 избирательно накапливается в митотически активных клетках костного мозга и позднее инкорпорируются в фосфат кальция прилегающей кости, из которой в дальнейшем облучает костный мозг.

Мета-йодбензилгуанидин (mIBG) имеет структуру, подобную как гуанетидину, так и зндогенному катасоламину. 131I-mIBG можно поэтому инкорпорировать внутрь клеточной цитоплазмы через сатеколаминовый путь и использовать для обработки опухолей, которые прорастают из нервного валика. Клеточное усвоение mIBG осуществляется с помощью двух механизмов: активном и пассивном. Пассивный механизм происходит без насыщения и имеет место во всех клетках, синтезирующих неадреалиновую (noradrenaline) транспортную (NAT) молекулу. Селективное усвоение mIBG зависит от клеточной экспрессии гена NAT.

3.2.3. Клеточные поверхностные рецепторы

Результаты исследований последних десятилетий показали, что имеется возможность прикрепления р/н к поверхности клеточной мембраны через рецепторы, связывающие гормоны и антитела. Чтобы обеспечить необходимую радиационную дозу, опухоли должны иметь достаточное и доступное количество мест для прикрепления. С другой стороны, РФП должны обладать высокой удельной активностью, чтобы предотвратить насыщение мест прикрепления немеченными соединениями. Другие переменные, кото-

173

рые в этом процессе требуют анализа, включают плотность и гомогенность рецепторов, потерю рецепторами сродства с радиомеченными соединениями по сравнению с природными (немечеными) молекулами и возможность интериоризации клеток.

Многие опухоли имеют в цитоплазме или на поверхности клеток гормональные рецепторы, на которые возможно нацелить радиомеченные гормоны, аналоги или антигормональные лекарственные препараты. Примером гормонов-рецепторов, связывающих РФП для облучения рака груди, являются 80mBr-оестроген.

Большой интерес у ученых вызывает такой потенциальный терапевтический агент как радиомеченный октреотид, 8-аминокис- лотный аналог натурального регулирующего пептида соматостатина.

3.2.4. Альфа-эмиттеры в радиоиммунной терапии

Особенно перспективной, в частности, для терапии острой и хронической лейкемии, меланомы, рака молочной железы, рака простаты, рака легких, а также микрометастазов считается радиоиммунотерапия с использованием клеточно-направленной доставки α-излучающих радионуклидов с помощью специфических моле- кул-носителей. В биологически активные соединения (например, моноклональные антитела, синтетические пептиды) включают α- излучающий р/н. Образовавшееся меченое соединение вводят пациенту. Так как моноклональные антитела обладают специфической способностью связываться только с определенной антигенной детерминантой, происходит процесс направленной доставки α- излучающего р/н к злокачественной клетке. Радионуклид при распаде создает за счет высокой энергии и короткого пробега α-частиц очень высокую дозу в пределах локализации злокачественной клетки. В результате происходит поражение, в основном, злокачественных клеток. Схематически сущность альфа-радио- иммунотерапии представлена на рис. 5.2.

174

Рис. 5.2. Схема альфа-радиоиммунотерапии висмутом-213

3.2.5. Внеклеточные механизмы

Радионуклиды могут быть доставлены в близкое соседство с клетками опухолей, используя и разнообразные внеклеточные механизмы, например таргетирование (нацеливание) радиомеченных клеток на остеоидную ткань и использование более прямых путей введения. Сегодня фирмы предлагают разнообразные РФП, обладающие тропностью к кости, для таргетной терапии костных метастазов. Хотя дистанционная лучевая терапия хорошо себя показывает при подавлении локальных болей, системная таргетная радиотерапия обладает преимуществом одновременного воздействия на многие очаги болезни и при этом минимизирует радиационную дозу на нормальные ткани. Однако точный механизм облегчения болей при применении РФП пока недостаточно изучен. Первоначальный клинический опыт лечения костных злокачественных новообразований связан с применением 32P-ортофосфата и 89Sr-

хлорида, в настоящее время все шире применяются новые средства

186Re-HEDP, 153Sm-EDTMP и 117mSn(IV)-DTPA.

Экспериментальные данные свидетельствуют [7], что при лечении лимфомы потенциальный интерес представляют лимфоциты, меченые 114mIn. Дело в том, что злокачественные лимфоциты сохраняют свою способность к миграции и рециркуляции в селезенку, печень, костный мозг и лимфатические узлы. После отбора из

175

крови и мечения 114mIn, а затем обратной инжекции лимфоциты могут доставить р/н и обеспечить терапевтическую дозу в лимфоретикулярной системе. Приведенные примеры далеко не исчерпывают достоверные положительные примеры использования таргетной терапии для лечения онкологических заболеваний. Неплохой обзор этих вопросов сделан в работе [7].

4. Сферы клинического применения РФП

Как утверждается в работе [5], учеными за последние 20 – 30 лет предложено для использования в РНТ около 350 изотопов. Однако на практике сейчас применяется не больше 30 радионуклидов (см. табл. 5.4). В России в настоящее время практически используются лишь 89Sr, 90Y, 131I, 153Sm, и то в весьма немногочисленных клиниках. Однако существуют вполне реальные потенциальные возможности для расширения перечня используемых радионуклидов [4].

Главным преимуществом использования РНТ в онкологии по сравнению с другими методами лечения является системный характер воздействия как на одиночную, так и на генерализованную опухоли. Сферы терапевтического применения радионуклидов и РФП в онкологии и гематологии довольно разнообразны [3,4,12,13]. Их далеко не полный перечень приведен в табл. 5.6. Вместе с тем, в мировой практике по-прежнему наиболее широко используется 131I для лечения заболеваний щитовидной железы (составляя до 70 % от всех процедур [15]) и для системной лучевой терапии метастазов в кости.

176

Таблица 5.6

Клиническое использование радионуклидов и РФП в онкологии и гематологии

5. Расчет дозы и дозиметрическое обеспечение РНТ

Проблема дозиметрического обеспечения РНТ распадается на две связанные задачи – дозиметрическое планирование предполагаемого облучения и контроль очаговых, органных и общих доз, создаваемых в организме пациента после введения терапевтической активности. Для расчета доз в РНТ сейчас применяется три подхода: а) использование формализма MIRD; б) интегрирование по пространственному распределению р/н в теле с использованием дозового ядра точечного источника; в) прямое моделирование переноса излучения с использованием метода Монте-Карло.

5.1. Формализм MIRD

Расчет доз в органах-мишенях и дозиметрическое планирование в настоящее время в РНТ чаще всего проводится на основе так называемого MIRD-формализма, который был разработан еще в 1965-1969 гг. и получил дальнейшее развитие в работе [14]. В предыдущей главе этот формализм был рассмотрен достаточно подробно, поэтому здесь кратко остановимся, используя частично работы [3,5], больше на вопросах, специфичных для терапевтической ЯМ, т.е. для РНТ.

Тело рассматривается состоящим из ряда органов-источников, которые активно адсорбируют радиоактивные медицинские препараты, и ряда органов-мишеней, которые облучаются излучением, выходящим из органов-источников. Подчеркнем, что в РНТ орга- ном-мишенью может являться любой орган или ткань интереса, в

178

котором необходимо определить дозу, т.е. органом-мишенью могут быть как опухоли, так и нормальные ткани.

Для самопоглощающей излучение опухоли с однородным распределением радионуклида средняя доза D (Гр) определяется следующим уравнением:

где A – кумулятивная (суммарная или накопленная)) активность в опухоли (в МБк·ч); m – масса опухоли (г); i – константа равновесной мощности дозы для каждого ядерного перехода (Гр/(МБк·ч));

i – доля поглощаемой энергии.

Для более общего случая поглощенная доза Dt s (Гр) в органемишени от активности, накопленной в органе-источнике, равна:

где индексы t и s обозначают органы-мишени и органы-источники соответственно.

Кумулятивная (накопленная) активность A пропорциональна полному числу актов радиоактивного распада, происходящему в органе-источнике, и зависит от введенной активности, периода полураспада радионуклида-метки, количественных параметров накопления, удержания и выведения РФП для этого органа-источника. Она включает все физиологические данные о применяемом РФП и служит обобщенной характеристикой транспорта РФП в организ-

ме. A равна площади под кривой зависимости активности от времени для данного органа:.

где A(t) – текущее значение активности в органе-источнике в момент времени t (в РНТ иногда называют «функция удержания»).

Полезно при рассмотрении как i (формула (5.1), так и i разде-

лять различные эмиссии на непроникающее излучение (β-частицы и электроны) и проникающее излучение (х- и γ-излучение). Для

179

непроникающего излучения i равно нулю, если орган-мишень и

орган-источник геометрически разделены, и равна 1.0, если они совмещены в одном органе. Для проникающего излучения доля i существенно зависит от энергии излучения и геометрии взаимного расположения органа-мишени и органа-источника. Значения i ,

определенные для различных случаев методом Монте-Карло, приводятся в работе [15].

Уравнение (5.4) можно упростить, введя величину средней дозы

личных конфигураций источник-мишень как для стандартного человека [16], так и для ребенка [17]. Эти данные можно получить на сайте Radiation Dose Assessment Resource [18].

Отметим три существенных недостатка формализма MIRD: а) типовая схема MIRD для расчета дозы от введенных внутрь радионуклидов предполагает равномерное распределение источников по объему органа-источника, при этом форма, размер и расположение органов соответствуют описанию, данному в работе [15]; б) в результате расчета определяется не распределение дозы, а средняя доза в органе; в) расчет дозы проводится для типовых фантомов, а не для конкретного пациента с учетом негомогенностей его тела, хотя фантомы учитывают возрастные и половые особенности пациентов. В последние десятилетие комитет MIRD начал разрабатывать рекомендации для неоднородного распределения активности, определяя значения S для уровня клеток [19] и воксельного уровня [20]. Значения величины S для дозиметрии α-излучателей были получены сравнительно недавно в работах [21,22] с использованием математических моделей, которые позволяют учитывать рост пациента.

180