6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Диагностика_заболеваний_методами_теории_вероятностей_Жмудяк_М_Л

Однако, данные показатели характерны для желтух первых 10 – 15 дней. В последующем при механической желтухе в процесс вовлекается печеночная клетка. Функция ее нарушается и в крови, как при паренхиматозной желтухе, увеличивается содержание неконъюгированного (непрямого) билирубина и нарастает активность аминотрансфераз – АЛАТ и АСАТ.

Исходя из этого, исследование билирубина крови и его фракций, определение активности ферментов (АЛАТ, АСАТ, ЩФ) при желтухах являются скрининговым методом.

Наиболее достоверным признаком паренхиматозной желтухи является определение маркеров вируса гепатита. Число выявленных возбудителей гепатита постоянно растет. Если на протяжении почти ста лет, а первое описание «катаральной желтухи» было дано в 1883 году, медицине было известно всего три вида вирусного гепатита – гепатит А, гепатит В и гепатит ни А ни В, в настоящее время известны 7 этиологически самостоятельных вирусных гепатитов, которые принято обозначать буквами латинского алфавита: A, B, C, D, E, G, TTV. Выделены вирусы гепатита А, В, С, D, Е - соответственно HAV, HBV, HCV, HDV, HEV. Антигены вирусов обозначаются символом Ag, антитела к этим антигенам – символом Ab.

Маркеры гепатита A. Острый гепатит А диагностируется на основании обнаружения в сыворотке крови HAV-IgMAb. При этом важно учитывать, что синтез анти-HAV IgM начинается еще до появления первых клинических симптомов и нарастает в острой фазе болезни, а затем содержание антител постепенно снижается, и они исчезают из циркуляции через 3-6 недель болезни.

Маркеры гепатита В. Они наиболее многочисленны. Антигены вируса: HBsAg – поверхностный антиген гепатита В;

HBsAgIgM – поверхностный антиген гепатита В класса иммуноглобулина М

(IgM);

HBeAg – субъединица поверхностного антигена гепатита В; HBcAg – ядерный антиген гепатита В;

HBV-DNA – ДНК вируса гепатита В; DNA-p – ДНК-полимераза гепатита В.

31

Соответствующие антитела к антигенам гепатита В: HBsAb, HBcAb, HBeAb, HBcIgMAb.

Острый вирусный гепатит В диагностируется при выявлении в сыворотке крови HBsAg и высоких титров HBcAb, являющегося основным маркером заболевания, регистрируемым еще задолго до появления клинических признаков болезни и в течение всего преджелтушного и желтушного периодов. При этом важно учитывать, что при остром течении болезни HBsAg исчезает из крови к концу первого месяца от начала желтухи. Дальнейшее выявление HBsAg указывает на затяжное или хроническое течение болезни. На активную репликацию вируса гепатита B указывает обнаружение в крови HBeAg и ДНК HBV.

Маркеры гепатита С.

HCVAb – антитела к вирусу гепатита С, наличие их указывает на хронический гепатит С при определенной клинике.

HCV-RNA – маркер стадии репликации вируса гепатита С. Маркеры гепатита D.

HDVAb – антитела к вирусу гепатита D. Они свидетельствуют об активности D-инфекции, которая сопровождает и утяжеляет гепатит В. Выявленные маркеры могут отражать коинфекцию с вирусным гепатитом B или суперинфекцию вируса D на хроническую HBV-инфекцию в стадии репликации или стадии интеграции вируса гепатита B.

Клинически диагностировать гепатиты G и TTV практически невозможно. Мысль о возможности этих форм вирусных гепатитов должна возникать в том случае, когда у пациента с признаками гепатита получены отрицательные результаты обследования на вирусные гепатиты A, B, C, и в случае, если у таких больных бывает положительный результат на РНК HGV (вирусный гепатит G) или ДНК TTV (вирусный гепатит TTV).

Определение у пациента тех или иных маркеров указывает на то, что он либо болен гепатитом, либо перенес вирусный гепатит, либо является носителем.

Для дифференциальной диагностики наиболее важными являются инструментальные методы исследования: ультразвуковые (УЗИ), рентгенологические, компьютерная томография и др.

32

Часто используемым и достаточно информативным методом является УЗИ. Во время ультразвукового исследования обращают внимание на состояние ткани печени, ее трубчатых структур (внутрипеченочных сосудов, внутрипеченочных желчных ходов), размеры печени, селезенки, желчного пузыря, внепеченочных желчных путей (табл. 1.4).

Ультразвуковыми признаками паренхиматозной желтухи могут быть увеличение pазмеpов печени, повышение эхогенности паренхимы, ее акустическая неоднородность, появление ярких эхосигналов большей или меньшей интенсивности и pаспpостpаненности, pасшиpение диаметра воротной вены и сужение печеночных вен. Как правило, изменений со стороны желчевыводящих путей нет (рис. 1.2.5).

Наиболее частым ультразвуковым симптомом гемолитической желтухи было увеличение pазмеpов селезенки.

Пpи механической желтухе на ультpасоногpаммах отчетливо видны pасшиpенные мелкие внутpипеченочные желчные ходы (рис. 1.2.6 А). Величина диллятации внутрипеченочных желчных протоков зависела от продолжительности желтухи. При длительности желтухи свыше 10 – 15 дней отмечено более

33

значительное их расширение – от 4 до 8 мм.

А Б Рис. 1.2.5 Ультрасонограммы печени при паренхиматозной желтухе

А. Акустическая неоднородность печени и утолщение капсулы. Б. Увеличение диаметра портальных вен

Желчные протоки в отличие от расширенных печеночных вен имеют неправильный ход, звездчатое строение при их слиянии и прослеживаются до периферии.

Желчный пузырь пpи механической желтухе, вызванной обтуpацией дистального отдела холедоха, увеличен в pазмеpах, имеет сфеpическую фоpму, при УЗИ наблюдается выраженное усиление эхосигнала за ним (рис. 1.2.6 Б).

А Б Рис. 1.2.6 Ультрасонограммы печени (А) и желчного пузыря (Б)

при механической желтухе

Особое внимание при проведении дифференциальной диагностики желтухи уделяется исследованию внепеченочных желчных ходов. Диаметр общего желчного протока, в зависимости от длительности обтурации желчных путей, колеблется от 9 до 26 мм (рис. 1.2.7 А). Наиболее частыми пpичинами непроходимости желчных

34

путей является наличие камней в желчных путях (рис. 1.2.7 Б) и опухоли головки поджелудочной железы.

А Б Рис. 1.2.7 Ультрасонограмма общего желчного протока

А. Расширенный, извитой общий желчный проток. Б. Расширенный общий желчный проток, в просвете

которого желчный камень Следует отметить, что УЗИ является скрининговым методом. У большинства

больных с помощью УЗИ не удается определить патологию внепеченочных желчных путей – камни в холедохе, опухоли. Поэтому при подозрении на механический характер желтухи применяется прямое введение контрастного вещества в желчные ходы с помощью эндоскопической техники, – метод называется эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ). Метод позволяет определить камни в желчном пузыре, желчных ходах (рис. 1.2.8 А), выявить расширение внутри- и внепеченочных желчных ходов (рис. 1.2.8 Б).

А Б Рис. 1.2.8 Контрастное рентгенологическое исследование желчных путей

А. Механическая желтуха, камень в общем желчном протоке и желчном пузыре. Б. Механическая желтуха, расширение внутрипеченочных желчных ходов

35

В диагностике опухоли головки поджелудочной железы как причины механической желтухи важное место принадлежит компьютерной томографии

(рис. 1.2.9).

Рис. 1.2.9. Компьютерная томограмма.

Рак поджелудочной железы. Увеличен размер головки поджелудочной железы. Увеличен желчный пузырь. Расширены внутрипеченочные желчные ходы

Следует отметить огромный поток информации, получаемый врачом при клиническом, лабораторных и инструментальных методах исследования, являющихся базой для постановки правильного диагноза. Использование всех результатов обследования для диагностики требует запоминания и анализа очень большого по объему информационного материала, что не всегда под силу врачу, особенно молодому. Парадоксально то, что увеличение числа методов исследования не уменьшает частоту диагностических ошибок при желтухах.

Выход из создавшейся ситуации можно видеть в разработке и использовании методов и компьютерных программ, которые будут решать дифференциальнодиагностические задачи с учетом вариабельности, неопределенности результата, обусловленной изменчивостью биологических систем, в случаях как избытка, так и недостаточности клинических, лабораторных, инструментальных данных.

36

Глава 2 Теоретические разработки

Диагностируя, считаем сочетание заболеваний отдельной, «самостоятельной» болезнью. Если для последней имеются распределения ДП, то «суммарная» болезнь диагностируется так же, как другие, если данных о ДП нет, сочетание заболеваний исключается из рассмотрения. Возможность описания распределения ДП совокупности болезней по распределениям ДП составляющих болезней – предмет отдельного исследования, выходящего за рамки настоящей монографии.

2.1 Совмещение медицинского и математического подходов к диагностике заболеваний

2.1.1 Кратко о моделировании

Выше отмечалось, что диагностика на основе предложенного метода траекторий является и одной из форм совмещения медицинского и математического подходов: медицинский подход используется при моделировании траекторий ДП, а математический – при сравнении траекторий ДП реального больного с траекториями диагностируемых болезней [25, 26, 90, 91, 92, 104].

Когда нет моделей, основанных на медицинских знаниях, на физиологии и патофизиологии, примитивную модель можно построить на основе статистики. При построении основанной на базе данных модели для каждого признака заболевания изучается траектория математического ожидания (т.е. зависимость средних в каждый день заболевания величин признака от времени, прошедшего с начала заболевания). Затем на основании медицинских знаний решается: какими параметрами траектории допустимо варьировать, чтобы описать индивидуальное (у конкретного больного) течение данной ( j -й) болезни. Или, шире, как допустимо изменять траекторию, чтобы отразить индивидуальное течение болезни. При этом в простой форме учитываются и взаимосвязи признаков. Например, повышение траектории одного признака может быть только при повышении другого; или превышение одного признака над средним уровнем связано с уменьшением другого признака и т.п. Таким образом, получаем модели динамики признаков, и их совокупность можно рассматривать как упрощенную модель болезни. Далее, найденные у больного величины диагностических признаков аппроксимируются

37

траекториями с учетом ограничений, наложенных на форму (течение) траекторий. Затем постулируется форма распределения признаков (величин анализов) относительно индивидуальных траекторий. За неимением данных о распределении признаков вокруг индивидуальных траекторий во многих случаях допустимо принять, что распределение относительно индивидуальных траекторий такое же, как относительно математических ожиданий – относительно основной траектории болезни. Подчеркнем, что изложенная аппроксимация проводится для каждой ( j -й)

болезни. После этого тем или иным методом рассчитывается вероятность болезни. Очень краткое изложение диагностики с использованием моделей болезней

выше приведено, скорее, для сведения о том, что такое направление было предложено [25, 26, 90, 91, 97, 117].

2.1.2 Использование условных вероятностей

Другой путь использования знаний физиологии, патофизиологии и т.п. состоит в том, чтобы задать степень взаимозависимости между симптомами и анализами, исходя из медицинских знаний. Этот путь включения медицинских знаний рассмотрим применительно к использованию формулы Байеса. В обзоре (глава 1) отмечалось, что при расчете вероятностей по формуле Байеса признаки заболеваний необоснованно считаются независимыми. Учет зависимости симптомов не проводится из-за недостаточного объема статистики.

В этой ситуации степень зависимости одних симптомов от других могла бы задаваться на основании знаний медиков. Этим медицинские знания компенсировали бы недостаточный объем статистики. Аналогично на основании медицинских опыта и знаний можно задать условные вероятности одних диагностических признаков относительно других. Задание условных вероятностей и степеней зависимости эквивалентны, так как условные вероятности однозначно пересчитываются в степени зависимости диагностических признаков между собой.

Задание условных вероятностей может быть развито в метод диагностики, суть которого в следующем. Кроме условной вероятности задается допустимый диапазон ее изменения.

При заданных условных вероятностях ставятся (вычисляются) компьютерные

38

диагнозы больным из базы данных. (Напомним, что в базе данных собраны больные с точно установленными диагнозами.) Затем методами нелинейного программирования, например, методами параметрической оптимизации внутри заданного допустимого диапазона изменения условных вероятностей находятся такие величины условных вероятностей, при которых диагностика – наилучшая, – наибольшее количество компьютерных диагнозов верно. Полученный оптимальный набор условных вероятностей используется для диагностики больных [104].

2.1.3 Дополнение статистики и уточнение распределений

Поставленная задача совмещения медицинского и математического подходов имеет общий характер как проблема совмещения знаний в предметной области и расчетов на основе статистики, но здесь излагается только отображение указанной задачи на медицинскую диагностику. В медицинской диагностике превалируют два подхода: А – использование экспертных систем; В – использование методов теории вероятностей и математической статистики, и/или формально-математические приемы. Не вдаваясь в тонкости классификации, подчеркнем принципиальное отличие подходов: А – базируется на знаниях и опыте врача, В – на формальной обработке данных (игнорируя мнение врача).

Очевидно, что постановочна задача о совмещении подходов А и В. Действительно, подход А использует знания врача в области физиологии и патофизиологии и т.п., что очень ценно. Однако этот (А) подход не универсален и не в полной мере использует статистику. (Статистику включает на интуитивном уровне в виде личного опыта и знаний об опыте коллег.)

Подход В позволяет достаточно полно использовать статистическую информацию, т.е. накопленный опыт, но не обращается к знаниям о механизмах взаимосвязи процессов в организме и т.п.

Выше отмечена возможность совмещения подходов А и В путем моделирования болезней. Когда модели болезни нет, предлагается включить медицинские знания в чисто математический подход В через уточнение и дополнение используемой статистики (собранной и используемой базы данных). Имеющиеся распределения ДП всегда получены (построены) по ограниченным выборкам. Медицинские знания позволяют эти распределения уточнить и

39

дополнить. Таким уточнением и дополнением статистики в математический подход включаются знания врача о физиологии и патофизиологии, течении болезни, воздействии лекарств и т.п.

Предлагаемое уточнение распределений за счет медицинской информации можно дополнить вариационным подходом. Можно задать интервал вероятных кривых распределения каждого ДП. Затем, используя имеющуюся (тестовую) базу данных, внутри интервала выбрать те кривые, при которых диагностика наилучшая.

Расчет вероятностей болезней в известных нам публикациях проводится по одномерным распределениям. Переход к многомерным распределениям снял бы многие проблемы. Но сбор данных, достаточных для построения многомерных распределений, в большинстве случаев непосилен. Вместе с тем, используя доступную статистику, в ряде случаев можно по одномерным распределениям «построить» многомерные распределения за счет медицинских знаний – вследствие понимания взаимосвязи симптомов и анализов.

Многомерные распределения являются неограниченным «потребителем» дополнения распределений: если богатая статистика и медицинские знания позволили построить двумерные распределения, более обширные знания позволят построить трехмерные распределения и т.д.

Выше изложены методы совмещения медицинского и математического подходов к диагностике. Начать реализацию предложенных методов рационально с самого простого из них: с дополнения одномерных и двумерных распределений данных (ДП) на основе медицинских знаний.

2.2 Использование многомерных распределений

Переход к многомерным распределениям повышает уровень диагностики за счет органического учета взаимозависимости ДП. Этот переход важен, как минимум, для диагностики с расчетом вероятностей болезней по формуле Байеса. Диагностические признаки заболевания взаимозависимы. Но выявить эти зависимости, опираясь на статистику, трудно, в основном, из-за того, что нужен огромный объем статистических данных. Поэтому распространено грубое приближение: при расчетах по формуле Байеса ДП болезни считаются независимыми, хотя в общем случае в едином организме независимость признаков

40