6 курс / Кардиология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

Насколько интенсивным должно быть лечение в периоде выжидания? Какие препараты необходимо точно отменить? По-видимому, схемы из четырех НИОТ достаточно безопасны, как показали результаты ретроспективного исследования (Libre, 2008). ННИОТ (невирапин или эфавиренз) необходимо отменить, если у вируса обнаружены мутации резистентности к ННИОТ, поскольку эти мутации не влияют на репликативную способность вируса (Piketty, 2004). Более того, не следует допускать дальнейшего накопления мутаций резистентности, поскольку при этом возрастает риск неэффективности новых препаратов этой группы, например, этравирина. Вероятно, то же самое относится и к ингибиторам интегразы (Wirden, 2009).

А ингибиторы протеазы? По данным небольшого пилотного исследования ингибиторы протеазы можно безопасно отменить (Deeks, 2005). 18 пациентов, у которых вирусная нагрузка сохранялась высокой более 6 месяцев на фоне ИП-содержащей АРТ (достаточное соблюдение режима лечения, достаточная эффективность), прекратили принимать ИП и продолжили прием только НИОТ. В первые две недели максимальный прирост вирусной нагрузки составил не более 0,5 lg, и даже через 16 недель у большинства пациентов не было прироста вирусной нагрузки (только у 5 из 18 пациентов наблюдалось увеличение вирусной нагрузки на 0,5–1,0 lg; у остальных вирусная нагрузка не повысилась, а, возможно, даже чуть снизилась). У нескольких пациентов наблюдалось снижение количества лимфоцитов CD4, но умеренное. Повторные тесты на резистентность показали, что все мутации резистентности к ИП сохранялись в течение первых 12 недель, несмотря на отсутствие приема ИП. В основу одного ретроспективного исследования с участием ВИЧ-инфицированных детей, которым отменили ИП, легли те же предположения, что составляли основу исследования, проведенного Deeks. В этом исследовании было также выявлено, что на фоне продолжающегося приема НИОТ происходит рост вирусной нагрузки в течение длительного периода времени (LeGrand, 2005).

В табл. 9.6 представлены результаты успешного применения выжидательной тактики на протяжении почти трех лет у одного из наших пациентов. Тесты на резистентность, проведенные через два года, выявили все тот же штамм с множественной устойчивостью к лекарственным препаратам. Таким образом, в некоторых случаях выжидательная тактика с использованием упрощенной схемы АРТ из НИОТ представляется приемлемой, по крайней мере, в течение некоторого времени. Почему это так, до сих пор непонятно; возможно, это объясняется тем, что МЛУ-штаммам вируса сложно избавиться от накопившихся мутаций резистентности. Прием только ИП, по-видимому, неэффективен — у 5 из 5 пациентов, которые прекратили принимать только один из двух НИОТ, вирусная нагрузка существенно выросла (Deeks, 2005). Поскольку все имеющиеся на сегодня данные получены в исследованиях с небольшим числом участников, вполне понятно, что многие специалисты относятся к выжидательной тактике весьма скептически. Основной вопрос состоит в том, каким категориям пациентов эта стратегия может принести пользу, и насколько долгим может быть период выжидания. Поэтому рекомендуется часто определять количество лимфоцитов CD4.

Литература

Abgrall S, Yeni PG, Bouchaud O, et al. Comparative biological and clinical outcomes after a switch from a virologically unsuccessful first protease inhibitor-containing antiretroviral combination to a 3-drug regimen containing efavirenz, nevirapine, or abacavir. Clin Infect Dis 2007, 44:120-7.

Albrecht MA, Bosch RJ, Hammer SM, et al. Nelfinavir, efavirenz, or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. N Engl J Med 2001, 345:398-407.

Beatty G, Hunt P, Smith A, et al. A randomized pilot study comparing combination therapy plus enfuvirtide versus a treatment interruption followed by combination therapy plus enfuvirtide. Antivir Ther 2006; 11:315-9.

Benson CA, Vaida F, Havlir DV, et al. A randomized trial of treatment interruption before optimized antiretroviral therapy for persons with drug-resistant HIV: 48-week virologic results of ACTG A5086. J Infect Dis 2006; 194: 1309-18.

Boffito M, Dickinson L, Hill A, et al. Steady-state pharmacokinetics of saquinavir hard-gel/ritonavir/fosamprenavir in HIV-1-infected patients. J AIDS 2004, 37:1376-1384.

Campbell TB, Shulman NS, Johnson SC, et al. Antiviral activity of lamivudine in salvage therapy for multidrug-resistant HIV-1 infection. Clin Infect Dis 2005, 41:236-42.

Castagna A, Danise A, Galli L, et al. 144-week clinical and immunological outcome of HIV-1-infected subjects receiving lamivudine monotherapy or treatment interruption. Abstract 516, 14th CROI 2007, Los AngelesA.

Castagna A, Danise A, Menzo S, et al. Lamivudine monotherapy in HIV-1-infected patients harbouring a lamivudine-resistant virus: a randomized pilot study (E-184V study). AIDS 2006;20:795-803.

Chisolm-Burns MA, Wells BG, Schwinghammer TL, Malone PM, Kolesar JM. Pharmacotherapy principle & practice. McGraw-Hill Professional 2007. ISBN 0071448802, 9780071448802.

Clark SA, Shulman NS, Bosch RJ, Mellors JW. Reverse transcriptase mutations 118I, 208Y, and 215Y cause HIV-1 hypersusceptibility to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. AIDS 2006;20:981-4.

Clotet B, Bellos N, Molina JM, et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 in-

220

fection in POWER 1 and 2. Lancet 2007;369:1169-78.

Clotet B, Capetti A, Soto-Ramirez LE, et al. A randomized, controlled study evaluating an induction treatment strategy in which enfuvirtide was added to an oral, highly active antiretroviral therapy regimen in treatment-experienced patients: the INTENSE study. J Antimicrob Chemother 2008, 62:1374-8.

Cooper DA, Steigbigel RT, Gatell JM, et al. Subgroup and resistance analyses of raltegravir for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:355-65.

Deeks S, and NA-ACCORD. Trends in second virologic failure and predictors of subsequent mortality among ART-experienced patients: North american experience. Abstract 41, 15th CROI 2008, Boston.

Deeks SG, Barbour JD, Martin JN, Swanson MS, Grant RM. Sustained CD4+ T cell response after virologic failure of protease inhibitorbased regimens in patients with HIV infection. J Inf Dis 2000, 181:946-53.

Deeks SG, Hoh R, Neilands TB, et al. Interruption of Treatment with individual therapeutic drug classes in adults with multidrug-resistant HIV-1 infection. J Inf Dis 2005, 192:1537-44.

Eron JJ Jr, Bartlett JA, Santana JL, et al. Persistent antiretroviral activity of nucleoside analogues after prolonged zidovudine and lamivudine therapy as demonstrated by rapid loss of activity after discontinuation. J AIDS 2004, 37:1581-1583.

Fätkenheuer G, Nelson M, Lazzarin A. Subgroup analysis of maraviroc in previously treated R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:1442-1455.

Ford J, Boffito M, Maitland D, et al. Influence of atazanavir 200 мг on the intracellular and plasma pharmacokinetics of saquinavir and ritonavir 1600/100 мг administered once daily in HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother 2006; 58: 1009-16.

Gianotti N, Tiberi S, Menzo S, et al. HIV-1 replication capacity and genotype changes in patients undergoing treatment interruption or lamivudine monotherapy. J Med Virol 2008;80:201-8.

Gulick RM, Lalezari J, Goodrich J, et al. Maraviroc for previously untreated patients with R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:14291441

Haas DW, Zala C, Schrader S, et al. Therapy with atazanavir plus saquinavir in patients failing highly active antiretroviral therapy: a randomized comparative pilot trial. AIDS 2003, 17:1339-49.

Haubrich RH, Kemper CA, Hellmann NS, et al. The clinical relevance of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor hypersusceptibility: a prospective cohort analysis. AIDS 2002, 16:F33-40.

Hicks CB, Cahn P, Cooper DA, et al. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of an- tiretrovi-ral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the RESIST studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Lancet 2006, 368:466-475.

Johnson M, Grinsztejn B, Rodriguez C, et al. Atazanavir plus ritonavir or saquinavir, and LPV/ritonavir in patients experiencing multiple virological failures. AIDS 2005, 19:685-694.

Kashuba AD, Tierney C, Downey GF, et al. Combining fosamprenavir with LPV/ritonavir substantially reduces amprenavir and lopinavir exposure: ACTG protocol A5143 results. AIDS 2005, 19:145-52.

Katlama C, Dominguez S, Gourlain K, et al. Benefit of treatment interruption in HIV-infected patients with multiple therapeutic failures: a randomized controlled trial (ANRS 097). AIDS 2004, 18:217-26.

Klein C, Bertz R, Ashbrenner E, et al. Assessment of the multiple-dose pharmacokinetic interaction of LPV/ritonavir with nelfinavir. Abstract 536, 10th CROI 2003, Boston.

Lalezari JP, Henry K, O’Hearn M, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med 2003, 348:2175-85.

Landman R, Chazallon C, Descamps D, et al. Efficacy and safety of dual-PI regimens for the treatment of ART-naïve HIV-1 subjects: 2IP ANRS 127, a randomized pilot study. Abstract 779, 15th CROI 2008, Boston.

Lawrence J, Mayers DL, Hullsiek KH, et al. Structured treatment interruption in patients with multidrug-resistant HIV. N Engl J Med 2003, 349:837-46.

Lazzarin A, Campbell T, Clotet B, et al. DUET-2 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1- infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370:39-48.

Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003, 348:2186-95.

Ledergerber B, Lundgren JD, Walker AS, et al. Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1-infected individuals with virological failure to all three antiretroviral-drug classes. Lancet 2004, 364:51-62.

Legrand FA, Abadi J, Jordan KA, et al. Partial treatment interruption of protease inhibitors augments HIV-specific immune responses in vertically infected pediatric patients. AIDS 2005, 19:1575-1585.

Llibre JM, Bonjoch A, Iribarren J, et al. Targeting only reverse transcriptase with zidovudine/lamivudine/abacavir plus tenofovir in HIV-1- infected patients with multidrug-resistant virus: a multicentre pilot study. HIV Med 2008. 9:508-513

Lockman S, Shapiro RL, Smeaton LM, et al. Response to antiretroviral therapy after a single, peripartum dose of nevirapine. N Engl J Med 2007;356:135-47.

Lohse N, Jorgensen LB, Kronborg G, et al. Genotypic drug resistance and long-term mortality in patients with triple-class antiretroviral drug failure. Antivir Ther 2007;12:909-17.

Lohse N, Obel N, Kronborg G, et al. Declining prevalence of HIV-infected individuals at risk of transmitting drug-resistant HIV in Denmark during 1997-2004. Antivir Ther 2006;11:591-600.

Lohse N, Obel N, Kronborg G, et al. Declining risk of triple-class antiretroviral drug failure in Danish HIV-infected individuals. AIDS 2005, 19:815-22.

Lucas GM, Gallant JE, Moore RD. Relationship between drug resistance and HIV-1 disease progression or death in patients undergoing resistance testing. AIDS 2004, 18:1539-48.

Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, et al. DUET-1 study group. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1- infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370:29-38.

Manosuthi W, Sungkanuparph S, Ruxrungtham K, et al. Plasma levels, safety, and 60-week efficacy of a once-daily double-boosted protease inhibitor regimen of atazanavir, saquinavir, and ritonavir. J AIDS 2008;47:127-9.

Molina JM, Marcelin AG, Pavie J, et al. Didanosine in HIV-1-infected patients experiencing failure of antiretroviral therapy: a randomized placebo-controlled trial. J Infect Dis 2005;191:840-7.

Molla A, Mo H, Vasavanonda S, Han L, et al. In vitro antiviral interaction of lopinavir with other protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46:2249-53.

221

2 6. АРТ в 2009 году. 9. Резервная терапия

10. Когда прерывать АРТ

Краткий обзор, посвященный перерывам в АРТ

Кристиан Хоффман

В когортном исследовании CASCADE (8300 пациентов из Европы) вероятность перерывов в лечении по крайней мере на несколько недель составила 16% (Touloumi, 2006). Во многих случаях перерывы в лечении происходят без ведома лечащего врача. Поэтому следует признать, что перерывы в терапии — важная сторона антиретровирусной терапии независимо от того, назначены они врачом или нет. В этом раздел представлен краткий обзор современных данных в этой области.

Как перерывы в лечении влияют на вирусную нагрузку и количество лимфоцитов CD4?

Через несколько недель после прекращения приема антиретровирусных препаратов вирусная нагрузка почти всегда возрастает, даже если несколько лет до этого она была ниже порога определения. Обычно она начинает определяться уже через 10–20 дней (Chun, 2000; Davey, 1999; Harrigan, 1999; Garcia, 1999). Одновременно с ростом виремии увеличивается концентрация вирусных частиц в других органах и тканях, в том числе в ЦНС, а также в сперме и влагалищном секрете (Garcia, 1999; Neumann, 1999), поэтому пациентов следует предупреждать о повышении риска передачи ВИЧ (Burman, 2008).

Часто резкий скачок вирусной нагрузки отмечается сразу после прекращения приема АРТ (De Jong, 1997; Birk, 2001), и всего через несколько недель вирусная нагрузка возвращается к исходному уровню, определявшемуся до начала АРТ (Hatano, 2000). Очевидно, что столь стремительное увеличение численности ВИЧ за счет латентных резервуаров невозможно, поэтому должны существовать некие другие популяции зараженных клеток, в которых вирус размножается очень быстро (Chun, 2000; Ho, 2000; Imamichi, 2001).

Иммунологические последствия перерывов в лечении тоже бывают весьма неблагоприятными. Как правило, вскоре после прекращения АРТ количество лимфоцитов CD4 становится таким же, каким было до начала лечения. Прирост, достигнутый на фоне АРТ, быстро теряется. Кривая снижения лимфоцитов CD4 носит двухфазный характер; в первые несколько месяцев скорость снижения выше (Fagard, 2005; Wit, 2005; Skiest, 2006). Темп снижения количества лимфоцитов CD4 варьирует в широких пределах, но за первые несколько недель после отмены АРТ потеря лимфоцитов CD4 может составить 200–300 мкл-1. Чем быстрее этот показатель рос на фоне АРТ и чем выше он стал, тем быстрее он падает после прекращения приема препаратов (Tebas, 2002). Важную роль играет также минимальное количество лимфоцитов CD4 (надир), когда-либо зарегистрированное у данного пациента — чем меньше был этот показатель и чем старше пациент, тем быстрее уменьшается количество лимфоцитов CD4 (Maggiolo, 2004; Molina, 2006; Skiest, 2006; Touloumi, 2006).

Столь же быстро восполнить потерю лимфоцитов CD4, произошедшую во время перерыва в лечении, обычно не удается. В проспективном контролируемом исследовании были обнаружены существенные неблагоприятные последствия перерывов в лечении. Через 18 месяцев наблюдения у пациентов, прерывавших лечение, количество лимфоцитов CD4 было меньше в среднем на 120 мкл-1, чем у пациентов с аналогичными данными, но лечившихся непрерывно (Wolf, 2005). Неблагоприятные последствия перерывов в лечении также наблюдались в исследовании SMART.

Неблагоприятные последствия: резистентность вируса к лекарственным препаратам,

ухудшение состояния, СПИД

Появления у вируса резистентности к лекарственным препаратам следует ожидать во всех случаях, когда происходит репликация вируса на фоне недостаточно высоких концентраций антиретровирусных препаратов. В этой ситуации происходит селективный отбор штаммов с мутациями резистентности к применяемым препаратам, которые имеют преимущество над диким штаммом. Следовательно, риск формирования резистентности особенно велик в периоде выведения препаратов из организма после их отмены (сывороточная концентрация препаратов падает, репликация вируса усиливается) и при возобновлении лечения (сывороточная концентрация препаратов растет, но репликация вируса еще не подавлена).

223

2 6. АРТ в 2009 году. 10. Когда прерывать АРТ

2 Антиретровирусная терапия

В то же время, вероятность возникновения лекарственной резистентности после однократного перерыва в лечении, по-видимому, невелика. Это предположение подтвердили полученные в 1999 году результаты небольшого французского исследования COMET — одного из первых исследований, посвященных изучению перерывов в лечении (Neumann, 1999). Однако нельзя с уверенностью утверждать, что такие перерывы не всегда приводят к появлению резистентных мутантных штаммов. Вполне возможно, что такие штаммы появляются, но им просто требуется время, чтобы получить численное преимущество перед диким штаммом. Математические модели показывают, что, по крайней мере теоретически, этот риск достаточно высок, особенно если вирусная нагрузка за время перерыва успела существенно увеличиться (Dorman, 2000; Bonhoeffer, 2000).

Повторные перерывы в лечении представляются гораздо более опасными. В нескольких исследованиях было показано, что они прежде всего приводят к возникновению резистентности к ННИОТ и ламивудину (Martinez-Picado, 2002; Schweighardt, 2002; Ruiz, 2007). Риск формирования резистентности вируса к препаратам, по-видимому, особенно высок при применении стратегии плановых прерываний терапии через регулярные промежутки времени (см. ниже). В таблице 6.10.1 представлен случай из практики: пациент, который хорошо себя чувствовал, периодически прерывал лечение. По-видимому, именно периодические перерывы в АРТ стали причиной формирования резистентности вируса к препаратам.

Таблица 6.10.1. Формирование лекарственной резистентности вируса в результате повторных перерывов в антиретровирусном лечении: случай из практики*

*Во время первого перерыва АРТ у пациента развилось аутоиммунное заболевание щитовидной железы — диффузный токсический зоб. Было назначено лечение, в результате которого при возобновлении АРТ развилась тяжелая анемия, и АРТ вновь пришлось отменить. В итоге появились штаммы с мутациями резистентности к ННИОТ и ламивудину. Аутоиммунные нарушения на фоне отмены АРТ ранее не описывались.

Часто наблюдаемый резкий подъем вирусной нагрузки может сопровождаться клиникой острого ретровирусного синдрома. Его проявления напоминают острую стадию ВИЧ-инфекции: увеличение лимфоузлов, лихорадка, астенический синдром и общее недомогание (Colven, 2000; Zeller, 2001). Кроме того, описаны случаи тромбоцитопении, развивающейся во время периодов отмены АРТ (Ananworanich, 2003). Поэтому необходимо регулярно определять показатели клинического анализа крови, особенно у пациентов, у которых уже раньше развивалась тромбоцитопения.

Наконец, особого внимания заслуживают ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующим гепатитом В. Отмена препаратов, обладающих активностью против вируса гепатита В (3TC, FTC или тенофовира), может вызвать резкий подъему вирусной нагрузки ВГВ с клиникой фульминантного, угрожающего жизни гепатита (Sellier, 2004). Поэтому рекомендуется установить тщательное наблюдение за такими пациентами и определять у них активность печеночных ферментов не реже чем каждые две недели.

При условии умеренного повреждения иммунной системы риск наступления стадии СПИДа после однократного перерыва в лечении невелик. По данным швейцарского когортного исследования, риск прогрессирования ВИЧ-инфекции при однократном перерыве АРТ не возрастает (Taffe, 2002). Под нашим наблюдением находилось 133 пациента, прерывавших лечение; через 24 месяца риск СПИДа у них был таким же, как в контрольной группе из 262 участников с аналогичными данными (Wolf, 2005). Однако почти у всех включенных в это исследование паци-

224

ентов количество лимфоцитов CD4 было достаточно высоким и стабильным. По-видимому, на фоне глубокого иммунодефицита риск развития СПИДа в результате перерыва АРТ выше (Deeks, 2001; Lawrence 2003). К такому неутешительному выводу привели результаты исследования CPRC064. В нем участвовало 270 пациентов с явным иммунодефицитом (медиана количества лимфоцитов CD4 составила 144 мкл-1), у которых ВИЧ обладал множественной лекарственной устойчивостью. Путем рандомизации было создано две группы: в экспериментальной пациенты прерывали лечение на четыре месяца перед переходом на резервную терапию, а в контрольной сразу начали получать резервную терапию. В экспериментальной группе число случаев СПИД-индикаторных заболеваний было гораздо выше, чем в контрольной (17 и 5 соответственно). Многофакторный анализ выявил два фактора, обладающие прогностической значимостью в отношении наступления стадии СПИДа и смерти — перерыв в лечении и количество лимфоцитов CD4 на момент отмены АРТ. Уменьшение количества лимфоцитов CD4 на каждые 50 мкл-1 сопровождалось повышением риска в 1,4 раза. В этом исследовании было показано, что риск наступления стадии СПИДа во время длительных, продолжительностью в несколько месяцев, перерывов в лечении наиболее высок у пациентов с глубоким иммунодефицитом. У таких пациентов нельзя допускать перерывов в лечении. Согласно новым данным, полученным в исследовании SMART, перерывы АРТ могут привести к наступлению стадии СПИДа даже у пациентов с достаточно высокими показателями количества лимфоцитов CD4 (см. ниже).

Плановый перерыв в лечении по иммунологическим показаниям: неэффективен

Пожалуй, нет больного, который был бы столь же знаменит, как пациент с острой ВИЧ-ин- фекцией, лечившийся несколько лет назад в одной частной клинике Берлина. Он начал получать АРТ (диданозин + индинавир + гидроксимочевину), когда вирусная нагрузка у него составляла около 80 000 копий/мл. Очень скоро она стала неопределимой. Через 176 дней по ряду причин и после двух кратковременных перерывов АРТ была прекращена. Поразительно, но даже без антиретровирусных препаратов вирусная нагрузка у этого пациента оставалась неопределимой более пяти лет. Вирус по-прежнему обнаруживался в лимфатических узлах, так что о полном излечении речи не шло, однако иммунная система этого больного, известного в кругу специалистов как «берлинский пациент» (Lisziewicz, 1999), оказалась способна длительно сдерживать (контролировать) ВИЧ-инфекцию. Что же этому способствовало? Раннее начало лечения? Применение гидроксимочевины? Перерывы в лечении? Даже сегодня ответа не знает никто. Возможно, объяснение совсем иное: вполне вероятно, что на течение болезни повлияли некие, пока не известные, факторы, присущие организму данного пациента, а АРТ, перерывы в лечении и гидроксимочевина никакой роли не играли (Bloch, 2006).

Плановые перерывы в лечении активно изучались применительно к пациентам с острой ВИЧинфекцией (см. главу 5 «Острая стадия ВИЧ-1-инфекции»).

Достаточно убедительной представляется теория «эндогенной вакцинации»: кратковременные повышения вирусной нагрузки могут усиливать специфический иммунный ответ, который ослабляется при снижении вирусной нагрузки на фоне АРТ.

Результаты прошедших в 2000–2001 годах нескольких пилотных исследований показали, что успешные перерывы в лечении действительно могут приносить пользу: время до нового повышения вирусной нагрузки продлевалось или скорость повышения вирусной нагрузки уменьшалась, а количественные показатели специфического иммунного ответа, опосредованного лимфоцитами CD4 и CD8, при этом улучшались (Haslett, 2000; Garcia, 2001; Lori, 2000; Ortiz, 1999; Papasavvas, 2000; Ruiz, 2003). Однако почти во всех этих исследованиях участвовали 2–6 больных, а контрольная группа отсутствовала.

Наконец, полноценной проверке стратегия плановых перерывов в лечении была подвергнута в испано-швейцарском исследовании SSITT (Oxenius, 2002; Fagard, 2003). В исследовании участвовали 133 пациента, которые получали лечение 10-недельными циклами: 8 недель приема АРТ, 2 недели перерыва. Всего было проведено четыре таких цикла. После этого АРТ отменяли окончательно. В качестве критерия успеха лечения была принята вирусная нагрузка ниже 5000 копий/мл через 52 недели. Этот результат был зарегистрирован у 21 из 99 пациентов. Однако у пяти из этих пациентов вирусная нагрузка была низкой и до начала АРТ. Важнее другое: ни у одного из 32 больных с исходной вирусной нагрузкой выше 60 000 копий/мл она не сни-

225

2 6. АРТ в 2009 году. 10. Когда прерывать АРТ

2 Антиретровирусная терапия

зилась до уровня 5000 копий/мл. «Установочная» точка вирусной нагрузки снизилась только у нескольких пациентов, у которых наблюдалась низкая вирусная нагрузка несмотря на периодические перерывы в лечении. Итак, при хронической ВИЧ-инфекции, в отличие от острой стадии, положительное влияние плановых перерывов в лечении на специфический иммунитет маловероятно. Таким образом, исследование SSITT окончательно подтвердило: прерывать лечение только по иммунологическим соображениям не оправдано и опасно.

Для увеличения продолжительности планового (или контролируемого) перерыва в лечении пытались применять иммуномодуляторы, в том числе гидроксимочевину (Foli, 2004), микофенолат (Garcia, 2004), глюкокортикостероиды (Ulmer, 2005), а также интерлейкин-2 (Henry, 2006; Kilby 2006; Goujard, 2007; Angus, 2008). Эти подходы, польза от которых автору этого раздела кажется сомнительной, относятся к экспериментальным и не допускаются к применению вне клинических исследований. В равной степени это относится и к применению вакцин (Harrer, 2005; Jacobson, 2006; Goujard, 2007; Harrer, 2008).

Плановый перерыв в лечении при множественной лекарственной устойчивости вируса в рам-

ках резервной терапии: неэффективен

При множественной лекарственной устойчивости перерыв в лечении, в большинстве случаев, способствует постепенному росту популяции дикого штамма ВИЧ и восстановлению чувствительности к лекарственным препаратам. В связи с этим определять резистентность вируса на фоне перерыва в лечении бесполезно, поскольку уже через 2 недели после отмены препаратов мутантные штаммы в крови не определяются (Devereux, 1999). Дикий штамм ВИЧ особенно быстро становится доминирующим при легком иммунодефиците. На более поздних стадиях болезни и после длительного лечения это происходит медленнее (Miller, 2000; Izopet, 2000), а иногда переход к дикому штамму ВИЧ не происходит даже спустя долгое время после отмены АРТ (Halfon, 2005). В процессе перехода к дикому штамму первыми исчезают штаммы, резистентные к ИП, а вот штаммы с мутациями резистентности к ННИОТ сохраняются дольше всего. По-видимому, мутации резистентности к ННИОТ в наименьшей степени влияют на жизнеспособность ВИЧ (его способность к репликации) (Deeks, 2001; Birk, 2001). Перерыв в лечении, вероятно, просто позволяет диким штаммам размножаться быстрее мутантных. Во время плановых перерывов в лечении с помощью специальных методов ПЦР в крови обнаруживаются небольшие количества мутантных штаммов (Izopet, 2000), а при возобновлении терапии мутантные резистентные штаммы вновь получают преимущество и быстро отвоевывают прежние позиции (Delaugerre, 2001). Описано всего несколько случаев явного и полного устранения штаммов ВИЧ с мутациями резистентности к лекарственным препаратам. Например, сообщалось о прервавшем лечение пациенте (Walter, 2002), у которого, несмотря на усиленную схему АРТ, вирусная нагрузка не снижалась в должной мере. В течение 7-месячного перерыва в лечении наблюдалось постепенное увеличение численности дикого штамма ВИЧ. После возобновления АРТ (которая, судя по ранее проведенным тестам на резистентность вируса, должна была быть неэффективной) вирусная нагрузка у него не определяется уже несколько лет.

Улучшится ли вирусологический ответ на резервную терапию у пациентов с МЛУ-ВИЧ, если перед началом резервной терапии сделать перерыв в АРТ? На сегодняшний день по крайней мере в двух исследованиях было показано, что сдвиг в сторону дикого штамма на фоне перерыва в терапии может благоприятно сказаться на эффективности резервной терапии (Miller, 2000; Katlama, 2004). Однако эти результаты идут вразрез с результатами многих других исследований, указывающих на повышение риска прогрессирования болезни до стадии СПИДа во время перерывов в лечении (Lawrence, 2003; Lawrence, 2006; Ruiz, 2003; Ghosn, 2005; Beatty, 2006; Benson, 2006; Walmsley, 2007). Учитывая риск СПИДа и отсутствие четких доказательств пользы от данной стратегии, плановые (или контролируемые) перерывы в лечении у пациентов с МЛУ-ВИЧ- инфекцией в настоящее время не рекомендуются.

Плановый перерыв в лечении по причине токсичности АРТ

Все схемы АРТ вызывают побочные эффекты. Возможно ли уменьшить токсичность с помощью перерывов в лечении? Повышенные уровни активности трансаминаз или липидов после отмены антиретровирусных препаратов быстро возвращаются к норме (Hatano, 2000; Wolf, 2005). Однако до сих пор неясно, произойдет ли при этом снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании SMART риск сердечно-сосудистых и метаболических осложне-

226

ний на фоне перерывов в лечении даже повышался (см. ниже). Сейчас предположение о том, что с помощью однократных или повторных прерываний АРТ можно снизить риск сердечнососудистых осложнений, представляется крайне сомнительным.

А что можно сказать о липодистрофии и токсическом действии на митохондрии? По крайней мере в двух исследованиях было показано, что через несколько месяцев после отмены антиретровирусных препаратов митохондриальная ДНК восстанавливается (Cote, 2002; Mussini, 2005; Kim, 2007). В то же время в другом исследовании такой эффект выявить не удалось (Negredo, 2006). Способствуют ли перерывы в АРТ улучшению внешнего вида пациентов с липодистрофией, еще предстоит выяснить. По крайней мере, после коротких перерывов в лечении морфологические изменения не обнаруживаются (Hatano 2000). После шестимесячного перерыва в лечении наблюдалось существенное улучшение функции жировой ткани, но без видимых улучшений в распределении жировой клетчатки (Kim, 2007). Дополнительный анализ данных, полученных в исследовании SMART (см. ниже), выявил умеренные положительные изменения периферической жировой клетчатки, уровней липидов крови и минеральную плотность костей на фоне перерывов в лечении под контролем количества лимфоцитов CD4 (Visnegarwala, 2007; Grund, 2008). Проявления липодистрофии могут сохраняться даже спустя длительное время после прекращения приема антиретровирусных препаратов. У одного из наших пациентов, начавшего получать АРТ во время сероконверсии, через полтора года от начала лечения появился «горб буйвола» (отложение жира в области задней поверхности шеи), который сохраняется по сей день — спустя почти пять лет после отмены АРТ. Хотя прерывание лечения теоретически способствует уменьшению выраженности отдаленных токсических эффектов АРТ, пока не получено достаточно данных в поддержку этой стратегии. Тем не менее, мы попытались сделать краткий обзор полученных на сегодняшний день данных по стратегиям прерывания АРТ. Очень важно различать две стратегии прерывания АРТ: плановые прерывания АРТ по жесткому графику и контролируемые прерывания АРТ, продолжительность которых определяется индивидуально в зависимости от количества лимфоцитов CD4.

Плановые (регулярные) прерывания АРТ с фиксированными интервалами (плановые прерывания терапии, ППТ). В первое время после отмены АРТ вирусная нагрузка обычно остается очень низкой. К исходному уровню она возвращается примерно через 4, а иногда и через 6 недель. Пока скорость репликации вируса небольшая, риск формирования резистентности, предположительно, невелик (Bonhoeffer, 2000). Означает ли это, что сверхкороткие перерывы в лечении позволят уменьшить количество применяемых доз препаратов, стоимость лечения и отдаленные побочные эффекты?

Пилотные клинические испытания ППТ были проведены Национальным институтом здоровья (NIH). Пациенты с хронической ВИЧ-инфекцией получали АРТ в режиме «неделя через неделю». Через 44–84 недели не произошло увеличения ни вирусной нагрузки, ни концентрации провирусной ДНК (Dybul, 2001; Dybul, 2004). Количество лимфоцитов CD4 и показатели ВИЧспецифического иммунного ответа не изменились — это позволяет предположить, что на иммунную систему сверхкороткие перерывы в лечении не влияют. В то же время уровни липидов крови значительно снизились. У некоторых пациентов отмечалось несколько «всплесков» (кратковременных повышений) вирусной нагрузки выше 100 копий/мл. Однако пока вопрос о том, не сопровождается ли такой режим лечения отдаленным риском формирования резистентности вируса к лекарственным препаратам, остается без ответа. Крупных исследований, посвященных этому вопросу, до сих пор не проводилось, и, по-видимому, не предвидится. Кроме того, в пилотные исследования NIH участников тщательно отбирали: у всех состояние иммунной системы было достаточно хорошим, а вирусная нагрузка не определялась на протяжении нескольких лет. Возможно, эта стратегия подходит только определенной категории пациентов. В Таиланде уже получены неблагоприятные результаты приема АРТ в режиме «неделя через неделю» в рамках исследования в трех группах пациентов (Cardiello, 2005). В группе из 36 пациентов, получавших АРТ в этом режиме, у 19 пациентов вскоре была зарегистрирована вирусологическая неэффективность лечения, и эта группа пациентов была выведена из исследования досрочно. По мнению исследователей, основной причиной столь плачевного результата является прием НИОТ в прошлом. Это означает, что при недостаточной эффективности НИОТ применение ППТ может привести к неблагоприятным последствиям.

А что если принимать АРТ только в будние дни? Этот подход изучался в исследовании FOTO («Five On, Two Off» — «пять дней приема, пять дней перерыв»), в котором пациенты принимали

227

2 6. АРТ в 2009 году. 10. Когда прерывать АРТ

Очевидно, что результаты этих рандомизированных исследований существенно различаются.

Вто время как результаты исследований TIBET, Staccato и ACTG 5170 позволили сделать вывод о безопасности прерывания терапии под контролем лимфоцитов CD4, результаты двух других исследований, Trivacan и SMART, привели к прямо противоположным выводам.

Вчастности, результаты исследования SMART, которое началось в 2002 году, вызвали сенсацию.

Вэтом самом крупном рандомизированном исследовании (за все время изучения стратегии прерывания терапии) АРТ прекращали при количестве лимфоцитов CD4 ≥350 мкл-1 и возобновляли при количестве лимфоцитов CD4 ≤250 мкл-1. Это исследование имело успех по всему миру. К концу исследования в него было включено в общей сложности 5472 пациента; в исследовании участвовали 318 медицинских центров из 53 стран. В январе 2006 года независимый комитет по мониторингу данных вынес вердикт о том, что прерывания терапии приводят к повышению риска наступления СПИДа — в группе прерывания терапии в течение периода наблюдения, продолжавшегося в среднем 18 месяцев, частота СПИД-индикаторных заболеваний была выше примерно в два раза. Эти заболевания включали как тяжелые оппортунистические инфекции, так и злокачественные опухоли. Абсолютный конечный показатель риска развития СПИДа в группе прерывания терапии был низким, но его резкое увеличение послужило основанием для принятия нестандартного и дальновидного решения о досрочном прекращении исследования.

Кроме того, в этом исследовании было обнаружено, что частота сердечно-сосудистых осложнений в группе прерывания терапии не только не уменьшилась, но фактически увеличилась. Клинические события, отмечавшиеся в исследовании SMART (http:/www.smart-trial.org/ news.htm), приведены в таблице 6.10.3.

Таблица 6.10.3. Клинические события в исследовании SMART, на каждые 100 пациенто-лет (El Sadr, 2006)

Качество жизни у пациентов, которым прерывали АРТ, не улучшалось, а даже снижалось (Burman, 2008). В проведенных позже исследованиях было показано, что неблагоприятные клинические и иммунологические последствия прерывания терапии сохранялись даже после возобновления АРТ (El Sadr, 2008).

Однако даже после исследования SMART еще остались неотвеченные вопросы. Вызывает удивление высокая частота клинических осложнений в исследовании SMART по сравнению с исследованием Staccato, в котором участвовали 430 пациентов. Согласно показателям частоты прогрессирования ВИЧ-инфекции и (или) смерти в контрольной группе исследования SMART, в исследовании Staccato таких случаев должно было быть зарегистрировано не менее 17 — но не было зарегистрировано даже одного. Более того, существенное увеличение риска СПИДиндикаторных злокачественных опухолей во время прерывания терапии (Silverberg, 2007) вызывает сомнения, поскольку у большинства пациентов, у которых развивалась саркома Капоши или лимфома во время участия в исследовании SMART, уже были СПИД-индикаторные заболевания в прошлом. А почему тогда эти пациенты были допущены у участию в исследовании SMART?

Большинство случаев смерти в группе прерывания терапии не были вызваны СПИДом (только 4 случая по сравнению с 3 случаями в контрольной группе). Пациенты умерли от злокачественных опухолей, не относящихся к СПИД-индикаторным (11 случаев и 5 случаев в контрольной группе), и от сердечно-сосудистых осложнений (7 случаев и 4 случая в контрольной группе). Количество случаев смерти от неизвестных причин также было больше в группе прерывания терапии (15 случаев и 3 случая в контрольной группе). Можно только строить предположения

229

2 6. АРТ в 2009 году. 10. Когда прерывать АРТ