6 курс / Кардиология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

Cabrera C, Cozzi-Lepri A, Phillips AN, et al. Baseline resistance and virological outcome in patients with virological failure who start a regimen containing abacavir: EuroSIDA study. Antivir Ther 2004;9:787-800.

Calza L, Manfredi R, Colangeli V, et al. Substitution of nevirapine or efavirenz for protease inhibitor versus lipid-lowering therapy for the management of dyslipidaemia. AIDS 2005, 19:1051-8.

Cameron DW, da Silva B, Arribas J, et al. Significant sparing of peripheral lipoatrophy by HIV treatment with LPV/r + ZDV/3TC induction followed by LPV/r monotherapy compared with EFV + ZDV/3TC. Abstract 44, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Campo RE, Da Silva BA, Cotte L, et al. Predictors of loss of virologic response in subjects who simplified to LPV/ritonavir monotherapy from LPV/ritonavir plus zidovudine/lamivudine. AIDS Res Hum Retroviruses 2009, 25:269-75.

Carr A, Workman C, Smith DE, Hoy J, Abacavir substitution for nucleoside analogs in patients with HIV lipoatrophy: a randomized trial. JAMA 2002;288:207-15.

Cherry CL, Lal L, Thompson KA, et al. increased adipocyte apoptosis in lipoatrophy improves within 48 weeks of switching patient therapy from stavudine to abacavir or zidovudine. J AIDS 2005, 38:263-267.

Clumeck N, Goebel F, Rozenbaum W, et al. Simplification with abacavir-based triple nucleoside therapy versus continued protease inhi- bitor-based HAART in HIV-1-infected patients with undetectable plasma HIV-1 RNA. AIDS 2001, 15: 1517-26.

d´Ettorre G, Zaffiri L, Ceccarelli G, et al. Simplified maintenance therapy with abacavir/lamivudine/zidovudine plus tenofovir after sustained HIV load suppression: four years of follow-up. HIV Clin Trials 2007;8:182-8.

Degen O, van Lunzen J, Stellbrink HJ. Intensification of background antiretroviral therapy with abacavir during low-level failure may restore optimal suppression. Antivir Ther 2000;5:91-4.

Delfraissy JF, Flandre P, Delaugerre C, et al. LPV/ritonavir monotherapy or plus zidovudine and lamivudine in antiretroviral-naive HIV-in- fected patients. AIDS 2008;22:385-93.

Fischl MA, Collier AC, Mukherjee AL, et al. Randomized open-label trial of two simplified, class-sparing regimens following a first suppressive three or four-drug regimen. AIDS 2007; 21: 325-333.

Flander P, Raffi F, Descamps D, et al. Final analysis of the Trilege induction-maintenance trial: results at 18 months. AIDS 2002, 16:561-8.

Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006, 354:251-60.

Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA. 2004, 292: 191-201.

Gatell J, Salmon-Ceron D, Lazzarin A, et al. Efficacy and safety of atazanavir-based HAART in pts with virologic suppression switched from a stable, boosted or unboosted PI treatment regimen: the SWAN Study. CID 2007;44:1484-92.

Gatell JM, Branco T, Sasset L, et al. Efficacy and safety of atazanavir (ATV) based HAART in virologically suppressed subjects switched from LPV/ritonavir (LPV/RTV) treatment. Abstract THPE0123, XVI IAC 2006, Toronto.

Girard PM, Cabié A, Michelet C, et al. TenofovirDF + efavirenz (TDF+EFV) vs tenofovirDF+ efavirenz + lamivudine (TDF+EFV+3TC) maintenance regimen in virologically controlled patients (pts): COOL Trial. Abstract H-1383, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Haas DW, Fessel WJ, Delapenha RA, et al. Therapy with efavirenz plus indinavir in patients with extensive prior nucleoside reverse-trans- criptase inhibitor experience: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Infect Dis 2001,183:392-400.

Havlir DV, Marschner IC, Hirsch MS, et al. Maintenance antiretroviral therapies in HIV infected patients with undetectable plasma HIV RNA after triple-drug therapy. ACTG 343 Team. N Engl J Med 1998, 339:1261-8.

Hoogewerf M, Regez RM, Schouten WE, et al. Change to abacavir-lamivudine-tenofovir combination treatment in patients with HIV-1 who had complete virological suppression. Lancet 2003; 362:1979-80.

John M, McKinnon EJ, James IR, et al. Randomized, controlled, 48 week study of switching stavudine and/or protease inhibitors to Combivir/abacavir to prevent or reverse lipoatrophy in HIV-infected patients. JAIDS 2003, 33: 29-33.

Kahlert C, Hupfer M, Wagels T, et al. Ritonavir boosted indinavir treatment as a simplified maintenance „mono“-therapy for HIV infection. AIDS 2004, 18:955-7.

Karlstrom O, Josephson F, Sonnerborg A. Early Virologic Rebound in a Pilot Trial of Ritonavir-Boosted. J AIDS 2006.

Katlama C, Clotet B, Plettenberg A, et al. Intensification of stable background therapy with abacavir in antiretroviral therapy experienced patients: 48-week data from a randomized, double-blind trial. HIV Med 2001;2:27-34.

Katlama C, Fenske S, Gazzard B, et al. TRIZAL study: switching from successful HAART to Trizivir (abacavir lamivudine-zidovudine combination tablet): 48 weeks efficacy, safety and adherence results. HIV Med 2003;4:79-86.

Keiser PH, Sension MG, DeJesus E, et al. Substituting abacavir for hyperlipidemia-associated protease inhibitors in HAART regimens improves fasting lipid profiles, maintains virologic suppression, and simplifies treatment. BMC Infect Dis 2005, 5:2.

Khanlou H, Guyer B, Farthing C. Efficacy of tenofovir as intensification of zidovudine/lamivudine/abacavir fixed-dose combination in the treatment of HIV-positive patients. J AIDS 2005;38:627-628.

Khaykin P, Postel N, Reeb I, Staszewski S. Switch to efavirenz (EFV) after protease-inhibitor (PI)-failure: explorative analysis of outcome by baseline viral VS tolerability failure. Eur J Med Res 2008, 13:169-72.

Llibre JM, Bonjoch A, Iribarren J, et al. Targeting only reverse transcriptase with zidovudine/lamivudine/abacavir plus tenofovir in HIV-1- infected patients with multidrug-resistant virus: a multicentre pilot study. HIV Med 2008. 9:508-513

Lopez-Cortes LF, Ruiz-Valderas R, Viciana P, et al. Once-daily saquinavir-sgc plus low-dose ritonavir (1200/100 mg) in combination with efavirenz: pharmacokinetics and efficacy in HIV-infected patients with prior antiretroviral therapy. J AIDS 2003, 32:240-2.

Madruga RJ, Cassetti I, Suleiman JM, et al. The safety and efficacy of switching stavudine to tenofovir df in combination with lamivudine and efavirenz in hiv-1-infected patients: three-year follow-up after switching therapy. HIV Clin Trials 2007;8:381-90.

Markowitz M, Hill-Zabala C, Lang J, et al. Induction with abacavir/lamivudine/zidovudine plus efavirenz for 48 weeks followed by 48week maintenance with abacavir/lamivudine/zidovudine alone in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. J AIDS 2005, 39:257-64. 15980684

Martin A, Smith DE, Carr A, et al. Reversibility of lipoatrophy in HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX Extension Study. AIDS 2004, 18:1029-36.

Martinez E, Arnaiz JA, Podzamczer D, et al. Substitution of nevirapine, efavirenz, or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. N Engl J Med 2003; 349:1036-46.

McComsey GA, Lo Re V 3rd, O’Riordan M, et al. Effect of reducing the dose of stavudine on body composition, bone density, and markers of mitochondrial toxicity in HIV-infected subjects: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis 2008, 46:1290-6.

McComsey GA, Paulsen DM, Lonergan JT, et al. Improvements in lipoatrophy, mitochondrial DNA levels and fat apoptosis after replacing stavudine with abacavir or zidovudine. AIDS 2005, 19:15-23.

210

McComsey GA, Ward DJ, Hessenthaler SM, et al. Improvement in lipoatrophy associated with HAART in HIV-infected patients switched from stavudine to abacavir or zidovudine: the results of the TARHEEL study. CID 2004, 38:263-270.

Milinkovic A, Martinez E, Lopez S, et al. The impact of reducing stavudine dose versus switching to tenofovir on plasma lipids, body composition and mitochondrial function in HIV-infected patients. Antivir Ther 2007;12:407-15.

Mocroft A, Phillips AN, Soriano V, et al. Reasons for stopping antiretrovirals used in an initial highly active antiretroviral regimen: increased incidence of stopping due to toxicity or patient/physician choice in patients with hepatitis C coinfection. AIDS Res Hum Retroviruses 2005;21:527-36.

Molina JM, Journot V, Morand-Joubert L, et al. Simplification therapy with once-daily emtricitabine, didanosine, and efavirenz in HIV-1- infected adults with viral suppression receiving a PI-based regimen: a randomized trial. JID 2005, 191:830-9.

Moyle G, Baldwin C, Langroudi B, Mandalia S, Gazzard BG. A 48 week, randomized, open label comparison of three abacavir-based substitution approaches in the management of dyslipidemia and peripheral lipoatrophy. J AIDS 2003, 33: 22-28.

Moyle GJ, Sabin CA, Cartledge J, et al. A randomized comparative trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy. AIDS 2006; 20: 2043-50.

Nasta P, Matti A, Cocca G, et al. Early vs deferred HAART switch in heavily pre-treated HIV patients with low viral load level and stable CD4 cell count. Abstract 523, 13th CROI 2006, Denver.

Negredo E, Cruz L, Paredes R, et al. Virological, immunological, and clinical impact of switching from protease inhibitors to nevirapine or to efavirenz in patients with HIV infection and long-lasting viral suppression. Clin Infect Dis 2002, 34:504-10.

Negredo E, Molto J, Burger D, et al. LPV/ritonavir plus nevirapine as a nucleoside-sparing approach in antiretroviral-experienced patients (NEKA study). J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 38:47-52.

Nunes EP, Oliveira MS, Almeida MMTB, et al. 48-week efficacy and safety results of simplification to single agent LPV/ritonavir (LPV/r) regimen in patients suppressed below 80 copies/mL on HAART — the KalMo study. Abstract TUAB0103, XVI IAC 2006, Toronto.

Opravil M, Hirschel B, Lazzarin A, et al. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in HIV infection. J Infect Dis 2002, 185: 1251-60.

Owen C, Kazim F, Badley AD. Effect on CD4 T-cell count of replacing protease inhibitors in patients with successful HIV suppression: a meta-analysis. AIDS 2004, 18:693-5.

Perez-Elias MJ, Moreno S, Gutierrez C, et al.High virological failure rate in HIV patients after switching to a regimen with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors plus tenofovir. AIDS 2005;19:695-8.

Pulido F, Arribas JR, Delgado R, et al. Lopinavir-ritonavir monotherapy versus lopinavir-ritonavir and two nucleosides for maintenance therapy of HIV. AIDS 2008;22:

Pulido F, Delgado R, Pérez-Valero I, et al. Long-term (4 years) efficacy of LPV/ritonavir monotherapy for maintenance of HIV suppression. J Antimicrob Chemother 2008, 61:1359-61.

Reijers MH, Weverling GJ, Jurriaans S, et al. Maintenance therapy after quadruple induction therapy in HIV-1 infected individuals: ADAM study. Lancet 1998, 352: 185-90.

Ribera E, Paradiñeiro JC, Curran A, et al. Improvements in subcutaneous fat, lipid profile, and parameters of mitochondrial toxicity in patients with peripheral lipoatrophy when stavudine is switched to tenofovir (LIPOTEST study). HIV Clin Trials 2008, 9:407-17.

Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 358:2095106.

Riddler SA, Jiang H, Tenorio A, et al. A randomized study of antiviral medication switch at lowerversus higher-switch thresholds: ACTG A5115. Antivir Ther 2007;12:531-41.

Ruiz L, Negredo E, Domingo P, et al. ART simplification with nevirapine in PI-experienced patients with HIV-associated lipodystrophy: 1- year prospective follow-up of a multicenter, randomized, controlled study. J AIDS 2001, 27: 229-36.

Schewe CK, Maserati R, Wassmer G, Adam A, Weitner L. Improved lipid profiles and maintenance of virologic control in heavily pretreated HIV-infected patients who switched from stavudine to tenofovir treatment. Clin Infect Dis 2006, 42:145-7.

Schooley RT, Ruane P, Myers RA, Tenofovir DF in antiretroviral-experienced patients: results from a 48-week, randomized, double-blind study. AIDS 2002, 16:1257-63.

Sension M, Neto JL, Grinsztejn B, et al. Improvement in lipid profiles in antiretroviral-experienced HIV-positive patients with hyperlipidemia after a switch to unboosted atazanavir. J AIDS 2009, Apr 2.

Soriano V, Garcia-Gasco P, Vispo E, et al. Efficacy and safety of replacing lopinavir with atazanavir in HIV-infected patients with undetectable plasma viraemia: final results of the SLOAT trial. J Antimicrob Chemother 2008; 61:200-5.

Tebas P, Zhang J, Hafner R, et al. Peripheral and visceral fat changes following a treatment switch to a non-thymidine analogue or a nuc- leoside-sparing regimen in HIV-infected subjects with peripheral lipoatrophy: results of ACTG A5110. J Antimicrob Chemother. 2009 Mar 19.

Tebas P, Zhang J, Yarasheski K, et al. Switching to a PI-containing, nucleoside-sparing regimen increases limb fat but raises serum lipid levels: results of a prospective randomized trial (ACTG 5125s). J AIDS 2007;45:193-200.

Tenorio AR, Jiang H, Zheng Y, et al. Delaying a treatment switch in antiretroviral-treated HIV type 1-infected patients with detectable drug-resistant viremia does not have a profound effect on immune parameters: ACTG A5115. AIDS Res Hum Retroviruses 2009, 25:135- 9.

Vernazza P, Daneel S, Schiffer V, et al. The role of compartment penetration in PI-monotherapy: the Atazanavir-Ritonavir Monomaintenance (ATARITMO) Trial. AIDS 2007;21:1309-15.

Wilkin TJ, McKinnon JE, Dirienzo AG, et al. Regimen simplification to atazanavir-ritonavir alone as maintenance antiretroviral therapy: final 48-week clinical and virologic outcomes. J Infect Dis. 2009 Feb 1.

Wolbers M, Opravil M, von Wyl V, et al. Predictors of optimal viral suppression in patients switched to abacavir, lamivudine, and zidovudine: the Swiss HIV Cohort Study. AIDS 2007;21:2201-7.

Wood R, Phanuphak P, Cahn P, et al. Long-term efficacy and safety of atazanavir with stavudine and lamivudine in patients previously treated with nelfinavir or atazanavir. J AIDS 2004, 36:684-692.

211

2 6. АРТ в 2009 году. 8. Как менять схему АРТ?

2 Антиретровирусная терапия

9. Резервная терапия

Кристиан Хоффман

Общие сведения

Для термина «резервная терапия» нет четкого определения. В этот термин вкладывают разный смысл, причем не только в лечении ВИЧ-инфекции, но и в онкологии. Одни специалисты в области ВИЧ-инфекции под резервной терапией понимают схемы лечения, назначаемые пациентам, у которых ранее были неэффективны несколько схем АРТ, включавшие препараты всех основных групп, другие называют резервной терапией схемы второго ряда. Иными словами, единого мнения о том, что же такое «резервная терапия», пока нет. Сегодня многие клиницисты говорят о резервной терапии при назначении лечения пациентам, у которых вирус приобрел резистентность к антиретровирусным препаратам из не менее чем двух или трех разных групп. Под РПТГ (резистентностью к препаратам трех групп) понимают наличие у вируса мутаций резистентности к трем основным группам препаратов: НИОТ, ННИОТ и ИП. НПТГ (неэффективность препаратов трех групп) означает, что вирусная нагрузка остается выше порога определения несмотря на применение схем АРТ, включающих препараты основных трех групп. По аналогии с МЛУ-туберкулезом (туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью), вирусы, резистентные к препаратам трех групп, с дополнительными мутациями резистентности также иногда называют «МЛУ-ВИЧ» — «ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью». Однако и для этих терминов нет общепринятых определений.

За последние годы был достигнут существенный прогресс, открывающий новые возможности лечения пациентов с РПТГ-вирусами, что привело к существенным изменениям в практике резервной терапии. В течение нескольких лет LPV/r, энфувиртид и TPV/r были единственными препаратами для лечения пациентов с РПТГ-вирусами. Ситуация резко изменилась в 2007– 2008 годах, когда в течение довольно короткого промежутка времени были одобрены к применению четыре новых препарата: дарунавир, маравирок, ралтегравир и этравирин. Все эти препараты обладают хорошей антиретровирусной активностью в присутствии штаммов с множественными мутациями резистентности. Это позволяет с надеждой смотреть в будущее и ставить более высокие цели. Теперь даже у пациентов с обширным анамнезом антиретровирусной терапии необходимо стремиться снизить вирусную нагрузку до уровня ниже порога определения (Youle, 2006).

Число пациентов с РПТГ-вирусами снижается, а не увеличивается, вопреки распространенному мнению (Lohse, 2005; Lohse, 2006; Napravnik, 2007). По данным анализа, включавшего 30 000 пациентов из Северной Америки, доля пациентов, у которых была вирусологически неэффективна вторая схема АРТ, снизилась с 95 случаев на 100 пациенто-лет (1996–1997 гг.) до всего лишь 13 случаев на 100 пациенто-лет (в 2004–2005 гг.) (Deeks, 2008). Большинство пациентов с НПТГ получали однокомпонентные и двухкомпонентные схемы АРТ в прошлом (Lederberger, 2004).

Вследствие уменьшения числа пациентов, нуждающихся в резервной терапии, становится все более сложно отобрать однородную группу пациентов для проведения проспективных исследований резервной терапии. В крупных центрах по лечению ВИЧ-инфекции часто применяется более 50 различных комбинаций антиретровирусных препаратов. Это затрудняет проведение исследований II/III фазы для новых резервных препаратов. Также крайне важно выбрать подходящий дизайн исследования. Поскольку простое добавление экспериментального препарата к неэффективной схеме АРТ этически недопустимо, схема АРТ всегда должна быть оптимизирована (=ОПК, оптимально подобранная комбинация антиретровирусных препаратов). Если ОПК окажется эффективной, то она не позволит выявить эффект экспериментального препарата, поскольку у многих пациентов будет достигнут хороший вирусологический ответ только на ОПК. Если ОПК окажется неэффективной, то эффект нового препарата может быть либо кратковременным, либо слишком слабым, и промежуток времени, в течение которого можно будет наблюдать эффективность нового резервного препарата, будет небольшим.

212

Предисловие

Сначала необходимо сказать несколько слов о повседневной клинической практике: не следует забывать, что пациентам с НПТГ, у которых позади длительное лечение, и которые снова оказались на краю пропасти, требуется в первую очередь психологическая поддержка. Очень важно сохранить у таких пациентов надежду. Обычно прогрессирование заболевания от вирусологической неэффективности до иммунологической неэффективности и, наконец, до клинической неэффективности, происходит в течение нескольких лет (раздел 4 «Цели и принципы АРТ» главы 6). К счастью, эти пациенты, у которых есть огромный опыт амбулаторного лечения и посещения разных специалистов, которые получают терапию уже 10–15 лет, и которые уже много повидали и пережили, обычно не так бурно переживают по поводу очередной неэффективности лечения, как их лечащий врач — зачастую новоиспеченный специалист по ВИЧ-инфекции. Они научены жизненным опытом — почти всегда на подходе новые возможности лечения.

Сейчас многое стало возможным. В таблице 6.9.1 приведен пример успеха резервной терапии у пациента с НПТГ. Спустя более чем десять лет, в течение которых, несмотря на проводимую АРТ, вирусная нагрузка была очень высокой, наконец удалось добиться ее снижения до неопределимого уровня, и он сохраняется вот уже несколько месяцев.

Таблица 6.9.1. Клинический случай, иллюстрирующий современные возможности АРТ

Примечание: перечислены не все применявшиеся схемы терапии. Терапия энфувиртидом была возобновлена, когда по результатам исследования вируса на резистентность возникли сомнения в сохранении эффективности дарунавира.

Упациентов с НПТГ, возможно, прогноз хуже, чем у пациентов без НТПГ (Lohse, 2007). В популяционном исследовании, проведенном в рамках датского когортного исследования СПИДа (Danish HIV Cohort Study), в которое были включены все пациенты, у которых НПТГ была зарегистрирована в промежутке времени с января 1995 года по ноябрь 2004 года, было установлено, что общее количество мутаций генотипической резистентности, а также наличие некоторых конкретных одиночных мутаций являются прогностическими факторами смертности. В регрессионной модели, скорректированной по количеству лимфоцитов CD4, уровню РНК ВИЧ, количеству лет НПТГ, возрасту, полу и предыдущей схеме АРТ, было показано, что наличие в популяции вируса не менее 9 мутаций резистентности сопровождается повышенным риском смерти (по сравнению с меньшим количеством мутаций). Однако в других исследованиях не было выявлено зависимости между количеством мутаций резистентности и смертностью больных (Lucas, 2004). При достаточно высоком содержании лимфоцитов CD4, даже при наличии РПТГ-вирусов, риск наступления стадии СПИДа относительно мал (Ledergerber, 2004).

УРПТГ-вирусов снижена способность к репликации и, возможно, они менее агрессивны (Prado, 2005). Кроме того, на подходе новые группы препаратов. Поэтому при лечении пациентов с РПТГ-вирусами или МЛУ-ВИЧ-инфекцией, необходимо в первую очередь терпение.

213

2 6. АРТ в 2009 году. 9. Резервная терапия

2 Антиретровирусная терапия

Однако очень важно, чтобы пациенты с МЛУ-ВИЧ-инфекцией находились под тщательным медицинским наблюдением и регулярно (ежемесячно) проходили полный врачебный осмотр (т.е. осмотр всего тела). На сегодняшний день врачи часто пренебрегают врачебным осмотром, ограничиваясь обсуждениями показателей крови, результатов тестов на резистентность и т. д. Потеря веса, симптомы стадии В, кандидозный стоматит, волосатая лейкоплакия слизистой рта и когнитивные нарушения служат ранними признаками прогрессирования заболевания, которые необходимо отслеживать. По возможности такие пациенты должны лечиться и наблюдаться в крупных центрах, которые участвуют в проведении клинических исследований.

Резервная терапия новыми препаратами

За последние несколько лет в клинической практике появилось много новых препаратов разных групп, которые подходят для пациентов с ограниченными возможностями лечения. Это новые ингибиторы протеазы TPV/r и DRV/r (которые сейчас также одобрены для применения у пациентов, ранее не получавших АРТ), ННИОТ этравирин, блокатор рецепторов CCR5 маравирок и ингибитор интегразы ралтегравир. Они совершили переворот в резервной терапии и возглавили борьбу с резистентными штаммами ВИЧ. Другие стратегии оказались менее эффективными. Наиболее важные результаты крупных исследований резервной терапии, проведенных за последние годы, приведены в таблицах 6.9.2 и 6.9.3.

Таблица 6.9.2. Крупные рандомизированные исследования резервной терапии

РПТГ = резистентность вируса к препаратам трех групп, НПТГ = неэффективность препаратов трех групп, ВН = вирусная нагрузка

Необходимо отметить, что критерии включения в эти исследования были совершенно разными. Для включения в исследования требовались разные мутации резистентности; в каждом исследовании было свое определение неэффективности препаратов трех групп (НПТГ). Выборки пациентов были совершенно разными. Доля пациентов, дополнительно получавших T-20, колебалась в пределах 20–44%. Для определения количества активных препаратов в исходной схеме АРТ использовались разные шкалы мутаций резистентности.

Показатели частоты вирусологического ответа существенно различались даже в группах, получавших плацебо. Частота вирусологического ответа (вирусная нагрузка ниже 50 копий/мл) через 48 недель среди всех пациентов колебалась в пределах от 10% до 40%. Частота вирусологического ответа у пациентов в группах плацебо, которым к ОПК добавляли энфувиртид, варьировала в диапазоне 11–62%. Еще более широкий диапазон частоты вирусологического ответа наблюдался у пациентов, у которых в схеме АРТ, которую они принимали до включения в исследование, был всего один активный препарат (1–24%).

Поэтому сравнивать результаты исследований неправомочно. Согласно результатам этих исследований, DRV/r не лучше TPV/r. Ралтегравир не превышает по эффективности маравирок. Большое значение имеет изучение конкретного клинического случая.

214

Таблица 6.9.3. Крупные рандомизированные исследования резервной терапии, основные результаты

* Критерии «активного препарата» существенно различались (применялись разные шкалы мутаций резистентности).

**Критерием вирусологического ответа через 48 недель была вирусная нагрузка ниже 50 копий/мл.

***Данные через 24 недели.

Тактика ведения пациентов с МЛУ-ВИЧ-инфекцией

Прежде всего необходим результат теста на резистентность вируса, сделанного не в периоде прерывания терапии. Также необходимо просмотреть результаты более ранних тестов на резистентность вируса. Выявленные в прошлом мутации резистентности, возможно, сохраняются в популяции вируса, даже если они не определялись более поздними тестами. Кроме того, важно выяснить, какие побочные эффекты вызывали в прошлом антиретровирусные препараты, чтобы не допустить возникновения нежелательных побочных эффектов или возобновления приема препарата, который в прошлом вызывал опасную реакцию. Следующий этап — последовательное применение препаратов разных групп, в зависимости от конкретного профиля резистентности. В таблице 6.9.4 приведен краткий обзор основных стратегий резервной терапии применительно к каждой группе препаратов.

Даже если результаты теста на резистентность указывают на неэффективность препаратов группы НИОТ, во многих случаях представляется целесообразным продолжать прием 3TC или FTC для селективного отбора штаммов с мутацией M184V, которая уменьшает способность ВИЧ к репликации (Eron, 2004; Campbell, 2005; Castagna, 2006). Возможно применение зидовудина и тенофовира по причине того, что у этих препаратов разные профили резистентности. Возможно также возобновление приема диданозина. В исследовании Jaguar 168 пациентов с исходной вирусной нагрузкой более 1000 копий/мл и четырьмя (медиана) мутациями резистентности к НИОТ, стабильно получающих АРТ, были рандомизированы в две группы: одна группа получала дополнительно диданозин, а вторая группа получала плацебо (Molina, 2005). Снижение вирусной нагрузки через 4 недели составило 0,6 lg (в 4 раза), хотя 68% пациентов раньше получали диданозин. Даже в подгруппе пациентов, получавших диданозин в прошлом, наблюдалось снижение вирусной нагрузки на 0,48 lg (в 3 раза).

При резистентности к ННИОТ (но при наличии менее трех мутаций резистентности к ННИОТ), по-видимому, одной из предпочтительных комбинаций является этравирин с усиленным ритонавиром ИП (наиболее эффективна комбинация с DRV/r). В иных случаях рекомендуется отменить ННИОТ. Практически нет сомнений в том, что возникшие мутации резистентности сохраняются. Тем не менее, однократный прием невирапина в родах для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку не приводил к повышению частоты вирусологической неэффективности схем АРТ с невирапином, если они назначались спустя более чем 6 месяцев после родов. По крайней мере теоретически исчезновение мутаций резистентности к ННИОТ со временем представляется возможным. Также можно предположить, что мутации

215

2 6. АРТ в 2009 году. 9. Резервная терапия

Кроме того, важно мыслить стратегически. На какую схему можно заменить текущую схему терапии? А что можно будет сделать, если она окажется неэффективной? В какой степени сохранна иммунная система? Насколько высок риск прогрессирования до стадии СПИДа? Чем меньше количество лимфоцитов CD4 и чем выше вирусная нагрузка, тем больше активных препаратов должно быть в схеме АРТ для успешного подавления репликации вируса.

Если лабораторные показатели очень плохие, зачастую лучше вложить все силы в один удар, т.е. включить в новую схему АРТ максимально возможное число активных препаратов (2+), а не сберегать их на будущее. Такие сложные решения следует принимать коллегиально, после обсуждения с опытными специалистами по ВИЧ-инфекции и вирусологом, от которого можно получить более точную информацию о резистентности вируса. В консилиуме должен обязательно участвовать лечащий врач, который знает этого пациента, его способности к соблюдению режима лечения и понимает, что можно ожидать от этого пациента.

Далее приведены некоторые стратегии резервной терапии, применявшиеся с переменным успехом до 2007 года. На сегодняшний день они устарели.

Резервная терапия комбинацией из двух ИП

После появления в клинической практике DRV/r и TPV/r комбинации из двух ИП утратили свои позиции в резервной терапии. Мы приводим их краткое описание, поскольку некоторые пациенты продолжают принимать такие комбинации. В таблице 6.9.5 приведен краткий обзор комбинаций из двух ИП. Очевидно, что такие комбинации не для повседневной клинической практики. У пациентов, ранее не получавших АРТ, результаты их применения были неудовлетворительными (Ulbricht, 2008; Landman, 2008). Сейчас нет оснований для назначения комбинации двух ИП новому пациенту.

Лопинавир/r + саквинавир/r: в экспериментах in vitro эти лекарственные препараты проявляют синергизм (Molla, 2002). В исследовании LopSaq, самом крупном клиническом исследовании в этой области, 128 пациентов с обширным анамнезом АРТ по разным причинам (резистентность, токсичность) получали АРТ без НИОТ — комбинацию LPV/r (400/100 мг два раза в сутки) и саквинавира (1000 мг два раза в сутки). Через 48 недель у 61% пациентов вирусная нагрузка опустилась ниже порога определения. Однако вирусологический ответ у пациентов с множественными мутациями резистентности к ИП и низким количеством лимфоцитов CD4 был недостаточным (Staszewski, 2006; von Hentig, 2007).

Атазанавир/r + саквинавир/r: фармакокинетика саквинавира при одновременном приеме с атазанавиром существенно улучшается. Наблюдался хороший вирусологический ответ у пациентов, ранее получавших АРТ (von Hentig, 2007; Winston, 2007; Manosuthi, 2008). Несмотря на то, что атазанавир повышает уровни саквинавира, без ритонавира эта комбинация неэффективна (Haas, 2003; Johnson, 2005; Ford, 2006). В новом исследовании эффективность этой комбинации у ранее не получавших АРТ пациентов была весьма умеренной (Landman, 2008).

Таблица 6.9.5. Данные исследований, в которых изучались комбинации двух ИП

217

2 6. АРТ в 2009 году. 9. Резервная терапия

2 Антиретровирусная терапия

Мега-АРТ с энфувиртидом, прерывания терапии

Усиленные схемы АРТ, включающие больше трех или четырех препаратов — часто называемые «мега-АРТ» или «гига-АРТ» — могут быть эффективными. Схемы мега-АРТ подходят только хорошо информированным и дисциплинированным пациентам, и применять их в обычной практике зачастую не представляется возможным. В небольшом исследовании INTENSE были получены некоторые доказательства пользы от усиления схемы АРТ энфувиртидом (Clotet, 2008).

Можно ли еще больше повысить эффективность схем мега-АРТ, если перед ее началом планово прервать лечение? Ответ: определенно, нет. С тех пор, как в раннем исследовании GIGHAART были получены вселяющие надежду результаты (Katlama, 2004), появилось огромное количество данных, свидетельствующих об отсутствии положительного эффекта планового прерывания терапии у пациентов с обширным анамнезом АРТ. В исследовании CPRC064, в котором пациентам отменяли все антиретровирусные препараты на 4 месяца перед назначением резервной схемы терапии, не было выявлено существенной разницы между пациентами, прерывавшими и не прерывавшими терапию (Lawrence, 2003). Однако в дальнейшем оказалось, что у пациентов, прерывавших терапию, не только были более низкие показатели количества лимфоцитов CD4, но также значительно чаще развивались тяжелые осложнения в периоде наблюдения. В других рандомизированных исследованиях не было обнаружено улучшения вирусологического ответа у пациентов, прерывавших прием антиретровирусных препаратов перед началом усиленной резервной терапии (Ruiz, 2003; Beatty, 2006; Benson, 2006; Walmsley, 2007). Этот подход больше не применяется.

Использование гиперчувствительности вирусных штаммов к ННИОТ

Штамм вируса считается гиперчувствительным к препарату, если в тесте на фенотипическую устойчивость 50% подавляющая концентрация (IC50) данного препарата для этого штамма ниже, чем для дикого штамма. Впервые феномен гиперчувствительности ВИЧ к ННИОТ был описан в январе 2000 года (Whitcomb, 2000). Гиперчувствительность ВИЧ к НИОТ возникает очень редко, а к ННИОТ — достаточно часто, причем в основном на фоне устойчивости к НИОТ (Albrecht, 2001; Haubrich, 2002). Анализ 17 000 образцов крови показал, что у не получавших НИОТ пациентов гиперчувствительность вируса к эфавирензу и невирапину встречается в 9% и 11% случаев соответственно, а у получавших ранее НИОТ — в 26% и 21% случаев соответственно (Whitcomb, 2002). В исследованиях была обнаружена независимая связь между мутациями резистентности к НИОТ, в первую очередь в кодонах 215, 208 и 118, и гиперчувствительностью ВИЧ к ННИОТ (Shulman, 2004; Clark, 2006).

По некоторым данным, при гиперчувствительности ВИЧ к ННИОТ повышается вирусологическая эффективность лечения. Так, у 177 больных с обширным анамнезом антиретровирусной терапии (но не получавших ННИОТ) IC50 одного или нескольких ННИОТ оказалась сниженной в 29% случаев (Haubrich, 2002). Эффективность лечения новой схемой с ННИОТ была выше у тех из 109 получавших ее пациентов, у которых штаммы ВИЧ были гиперчувствительны к ННИОТ. У них даже спустя 12 месяцев вирусная нагрузка была значимо меньше, а количество лимфоцитов CD4 значимо больше, чем у пациентов, у которых не было выявлено гиперчувствительных к ННИОТ штаммов ВИЧ. Однако в этой ситуации, по-видимому, уровень жизнеспособности вируса не играл существенной роли (Clark, 2006). Хотя истинная значимость и биохимическая природа гиперчувствительности ВИЧ к ННИОТ остаются неясными, вывод очевиден: при наличии мутаций резистентности к НИОТ и в отсутствие мутаций резистентности к ННИОТ новая схема лечения по возможности должна включать ННИОТ.

Выжидательная тактика или упрощение схемы лечения

Порой даже самая мощная (усиленная) резервная схема неэффективна. Вирусную нагрузку не удается снизить до неопределимой. Что же делать в таких случаях? Ответ таков: продолжать лечение, пока пациент его переносит! Штаммы ВИЧ с множественными мутациями резистентности обычно менее агрессивны, чем дикие штаммы — по крайней мере, некоторое время. Ламивудин оказывает положительный эффект на вирусную нагрузку даже при наличии мутации резистентности M184V. В небольшом исследовании, в котором участвовали 6 пациентов с МЛУВИЧ, прекращение приема только ламивудина привело к увеличению вирусной нагрузки на

218

0,6 lg (в 4 раза) (Campbell, 2005). В одно итальянское исследование было включено 50 получавших схему АРТ с ламивудином пациентов с исходной вирусной нагрузкой не менее 1000 копий/мл и количеством лимфоцитов CD4 не менее 500 мкл-1, с выявленной у вируса мутацией резистентности M184V (Castagna, 2006; Gianotti, 2008). После рандомизации больные либо полностью прерывали лечение, либо продолжали принимать только ламивудин (300 мг/сутки), поскольку мутация резистентности M184V снижает способность ВИЧ к репликации. Так и случилось: у получавших ламивудин пациентов и прирост вирусной нагрузки был гораздо меньшим (0,6 lg в отличие от 1,2 lg), количество лимфоцитов CD4 уменьшилось далеко не так значительно (на 73 мкл-1 в отличие от 153 мкл-1). У всех пациентов, получавших ламивудин, мутация резистентности M184V у вируса сохранилась, а других мутаций устойчивости не появилось. У тех же, кто полностью прервал лечение, напротив, наблюдался рост численности дикого штамма ВИЧ. Преимущество показателей группы, получавшей ламивудин, сохранялось вплоть до 144 недели наблюдения (Castagna, 2007).

Однако АРТ нельзя полностью прекращать у пациентов с тяжелым иммунодефицитом, у которых в отсутствие АРТ повышается риск развития оппортунистических инфекций. В таких случаях необходимо любыми способами стремиться сдерживать репликацию ВИЧ хотя бы частично. Выжидательная тактика, даже при применении недостаточно эффективной схемы терапии, позволяет выиграть время и дождаться появления новых, более эффективных препаратов. В подобных случаях попытки лечения вовсе не тщетны: не вполне эффективная АРТ лучше, чем ее отсутствие, а небольшое подавление вирусной нагрузки лучше никакого. Пользу приносит даже незначительное уменьшение вирусной нагрузки (Deeks, 2000). В одном исследовании, в котором участвовали получавшие АРТ пациенты с исходной вирусной нагрузкой не менее 2500 копий/мл, рандомизированные в группы прерывания АРТ на 12 недель и продолжения АРТ, было показано благоприятное влияние продолжения АРТ на иммунологические показатели. Количество лимфоцитов CD4 в этой группе снизилось только на 15 мкл-1, а в группе прерывания терапии — на 128 мкл-1 (Deeks, 2001). В одном крупном когортном исследовании количество лимфоцитов CD4 не уменьшалось, пока вирусная нагрузка оставалась ниже 10 000 копий/мл или пока она была ниже индивидуальной установочной точки не менее чем на 1,5 lg (Lederberger, 2004).

Таблица 6.9.6. Пример успешной выжидательной тактики на протяжении почти трех лет: случай из практики

*Исследование вируса на резистентность выявило наличие 20 мутаций, обеспечивающих генотипическую резистентность ко всем исследованным препаратам. Пациент всегда строго соблюдал режим лечения, и сывороточные концентрации лекарственных средств всегда были достаточными.

**TDF был добавлен из-за сопутствующего хронического гепатита В.

Примечание: с апреля 2006 года вирусная нагрузка у пациента ниже порога определения, после начала приема схемы AZT+3TC+TDF+TPV/r+RAL.

219

2 6. АРТ в 2009 году. 9. Резервная терапия