6 курс / Кардиология / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2

Своеобразие клинических проявлений

В настоящее время в группу аутоиммунных болезней пече­ ни наряду с АИГ (поражения гепатоцитов, сходные с таковы­ ми при хроническом вирусном гепатите), включены первичный билиарный цирроз печени - ПБЦ (поражение мелких желчных протоков, наличие митохондриальных антител), первичный склерозирующий холангит - ПСХ (поражение мелких и крупных желчных протоков в отсутствие митохондриальных антител), ау­ тоиммунный холангит, а также гепатит при аутоиммунном полигландулярном синдроме 1 типа. Термин "криптогенный хрони­ ческий гепатит" используется при наличии диагностических кри­ териев АИГ 1 типа в отсутствие аутоантител [Czaja A.Y., 1999].

Необходимо отметить, что в связи с отсутствием клинико­ лабораторных и морфологических различий между ПБЦ и ау­ тоиммунным холангитом (кроме наличия или отсутствия мито­ хондриальных антител соответственно) рад авторов предлагают рассматривать последний как "ПБЦ, отрицательный на мито­ хондриальные антитела".

АИГ определяется как неразрешившееся воспаление печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалительным процессом, наличием гипергаммаглобулинемии и тканевых аутоантител, который в боль­ шинстве случаев отвечает на иммуносупрессивную терапию.

4 5.2. ПАТОГЕНЕЗ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА Патогенез АИГ изучен недостаточно [Апросина З.Г., Се­

ров В.В., 1998]. В качестве основного фактора рассматривается генетическое предрасположение (иммунореакгивность к собствен­ ным антигенам), которое, однако, само по себе не является доста­ точным. Полагают, что для реализации процесса необходимы за­ пускающие агенты (triggers), среди которых фигурируют вирусы>лекарства и другие факторы окружающей среды.

Данные о генетическом предрасположении при АИГ касаются больных АИГ-1. В белой популяции (Европа, Северная Америка) АИГ сочетается с HLA-l-B8-DR3-rarmoTHnoM и реже - с HLA-1-

DR4-ranjIoTIffloM. В Японии у больных АИГ-1 выявляется Т°лько HLA DR4 [Czaja A.Y. et al., 1995]. Показателем плохого Прогноза служит сочетание антител к актину и HLA-1-B8-DR3.

Роятной основой этих сочетаний служит их связь с ослаблением *^дологического надзора за "запрещенными" клонами лимфосенсибилизированных к собственным тканям. Как и друаУтоиммунные заболевания, АИГ характеризуется утратой

169

Хронический вирусный гепатит

толерантности против антигенов собственных тканей (в част­ ности, компонентов ткани печени), активацией аутореак­ тивных лимфоцитов и морфологическим повреждением одного или многих органов. Аутореактивные Т-лимфоциты часто об­ наруживаются у здоровых лиц, что позволяет предположить существование контролирующих механизмов, которые предот­ вращают аутоиммунные реакции. Придается большое значение изучению механизмов, ведущих к активации или "молчанию" аутореактивных лимфоцитов [Arnold В. et al., 1999].

Ключевая роль в патогенезе АИГ отводится Т-лимфоцитам. Аутореактивные CD4 Т-хелперы, рассматриваемые как важный критический фактор развития аутоиммунной болезни, являют­ ся ответственными за трансляцию факторов индукции в экс­ прессию болезни и ее прогрессирование путем стимуляции кле­ точных иммунных ответов - Т-хелперы 1 ответы, или продукцию аутоантител - Т-хелперы 2 ответы [Rose N.R., 1989]. В пользу кле­ точных иммунных реакций с вовлечением цитотоксических Т- лимфоцитов как наиболее вероятных эффекторов свидетельствует состав клеточных инфильтратов в ткани печени при АИГ: повы­ шенное количество лимфоцитов-хелперов в портальных трактах, преобладание супрессорных/цитотоксических лимфоцитов в участках ступенчатого некроза, наличие В-клеток и натураль­ ных киллеров [Manns М.P., Obermayer-Staub Р., 1997]. Клеточ­ ные иммунные механизмы деструкции гепатоцитов включают экспрессию аутоантигена на их поверхности, активацию к нему иммуноцитов (определяемую главным комплексом гистосовмести­ мости), клональную экспансию лимфоцитов с цитолитической активностью и инфильтрацию тканей-мишеней активирован­ ными иммуноцитами. В этих процессах, а также в прикрепле­ нии эффекторных клеток к клеткам-мишеням и их деструкции участвуют лимфокины и внутриклеточные адгезивные молекулы, индуцированные провоспалительными цитокинами [Maims М.Р., Obermayer-Staub P., 1997].

Существуют две гипотезы относительно роли вирусов в раз­ витии АИГ. Согласно первой, вирусы могут индуцировать ау­ тоиммунитет путем высвобождения цитокинов, которые акти­ вируют аутореактивные Т-клетки и модифицируют процессинг и презентацию собственного антигена. Вторая гипотеза - вирУ' сы могут активировать аутореактивные Т-клетки путем лярной мимикрии собственных антигенов или путем тигенной стимуляции значительной части Т-клеток,

170

Своеобразие клинических проявлений

вклю чаю т аутореактивные иммуноциты. Ни одна из этих гипо­ тез не доказана, однако наиболее привлекательной признается гипотеза молекулярной мимикрии [Czaja A.Y. et al., 2000].

Первое доказательство вирусной этиологии АИГ, возможно, путем молекулярной мимикрии (сходством структур нормаль­ ных белков и белков вируса) было получено на основании об­ наружения сходства между Herpes simplex E l57 протеином и цитохромом Р450 2D6, являющимся главной мишенью печеньпочки микросомальных-1 аутоантител (LKM-1 аутоантител). Это положение подтвердило следующее наблюдение, у одного из двух идентичных близнецов (с выявлением HLA-A1-B8-DR3- CYA-0, которое рассматривается как фактор риска для аутоим­ мунитета) развился АИГ с наличием HSV-1 инфекции [Maims М.Р. et al., 1990].

Визучении вирусной основы АИГ особое значение придается модели трансгенных мышей, при которой возможно фокусирова­ ние на определенные антигены-мишени и установление точной последовательности иммунологических признаков [Czaja A.Y. et al., 2000]. Перспективное направление - создание модели АИГ у животных, напоминающей болезнь человека [Czaja A.Y. et al., 2000]. Следует отметить, что до настоящего времени при АИГ не удалось идентифицировать аутоантиген патогенетического значения, хотя, как будет показано ниже, в качестве кандида- тов-мишеней рассматриваются несколько аутоантигенов. Об­ наруживаемые при АИГ аутоантитела, главные признаки этого заболевания, не являются патогенными, их продукция обуслов­ лена деструкцией гепатоцитов, а отдельные типы аутоантител не всегда сочетаются с определенной болезнью.

Внастоящее время выделяют три типа АИГ, соответственно профилям выявляемых аутоантител.

АИГ 1-го типа - наличие антиядерных антител (ANA) и/или антител к гладкой мускулатуре (SMA). Он составляет 85% всех случаев АИГ. Наблюдается преимущественно у женщин (8:1), по­ ражает лиц старшего возраста (однако к этому типу относится и

классический "люпоидный гепатит" молодых девушек), характе­ ризуется менее частыми внепеченочными проявлениями и хо­ рошим прогнозом.

АИГ 2-го типа - наличие сывороточных печень-почки микРосомальных антител 1-го типа (LKM-1), составляет не более всех случаев АИГ. Вовлекаются лица молодого возраста

50-75% дети от 2 до 14 лет, чаще девочки).

171

Хронический вирусный гепатит

А И Г 3-го типа - наличие антител к растворимому печеноч­ ному антигену (SLA); у 74% больных выявляются также ANA и SMA, что ставит под сомнение выделение этого типа. Предла­ гается его рассматривать как вариант АИГ 1-го типа. Наблю­ дается у лиц молодого возраста (90% - женщины).

Определение ANA, SMA, LKM-1 является стандартным ме­ тодом в диагностике АИГ. У лиц, серонегативных на общепри­ нятые маркеры АИГ, могут выявляться другие аутоантитела: к рецептору асиалогликопротеина (ASGPR), к растворимому пе­ ченочному антигену (SLA) и др. Особое внимание привлечено к перинуклеарным нейтрофильным цитоплазматическим анти­ телам (pANCA), направленным против цитоплазматических компонентов нейтрофильных гранул, которые выявляются у 65-93% больных АИГ-1 независимо от наличия ANA, однако всегда с SMA антиактинового типа [Zauli D. et al., 1997].

Классификация АИГ, основанная на серологических марке­ рах, не имеет очевидного клинического значения и в будущем должна основываться на этиологических или генетических раз­ личиях [Czaja A.Y. et al., 2000].

Установлено, что сывороточные аутоантитела обнаруживаются при хроническом гепатите различной этиологии (табл. 4.16).

Т а б л и ц а 4.16. Аутоантитела, обнаруживаемы е при хронических гепатитах различной этиологии (ANA - антинуклеарные антитела, SMA - антитела к гладкой мускулатуре, LKM-1, LKM-3 - печень-почки микросомальные антитела-1, -3, анти- G O R - антитела к G O R -эпитопу гепатоцитов, SLA - антитела к растворимому пече­ ночному антигену)

Как вторичный признак аутореактивность наблюдается при за­ болеваниях печени различной этиологии, преимущественно ви­ русной. Наиболее часто появление аутоиммунных реакций отме­ чается при РНК-содержащих вирусах гепатита (HCV и HDV), оД'

172

Хронический вирусный гепатит

ваемого препарата могут привести к излечению болезни. Устано­ влено, что биохимические, иммуносерологические и гистологические изменения печени, неотличимые от таковых при спорадическом АИГ, могут вызывать оксифенизатин, метилдопа, нитрофурантон, миноциклин, диклофенак, пемолин и пропилтиоурацил. В то же время ряд других препаратов (например, сульфаниламиды, изониазид) могут индуцировать гистологические изменения печени, наблю­ даемые при АИГ, которые, однако, не сопровождаются характер­ ными иммуносерологическими признаками [Czaja A.Y., 1999].

В развитии АИГ показана роль вирусов гепатита и других гепатотропных вирусов, которым придается значение запускаю­ щего (в отсутствие персистенции) или этиологического фактора. Особая роль при этом отводится вирусу гепатита С (HCV) в связи с частотой выявления этой инфекции при АИГ-2, а также свой­ ственными ей внепеченочными поражениями и серологическими маркерами аутоиммунитета (анти-GOR вирусспецифические ауто­ антитела к GOR-эпитопу гепатоцитов хозяина, криоглобулины, ANA, SMA, LKM-1 антитела и др.).

При АИГ-2 (LKM-1+) с различной частотой (от 10 до 80% и выше) выявляются анти-HCV и HCV RNA, что послужило осно­ ванием для выделения "HCV-сочетающегося аутоиммунитета" [Manns М.Р., 1996]. Как видно из табл. 4.18, между АИГ-2 и хро­ ническим гепатитом С с наличием LKM-1 имеется ряд различий, в том числе в показателях активности печеночного процесса, эпи­ топов мишеней изоферхмента цитохрома Р450 и др.

* Различные эпитопы мишени изофермента цитохрома Р 450 2D6.

174

Своеобразие клинических проявлений

На основании этих различий предлагается подразделение дИГ-2 на АИГ-2а и АИГ-2Ь соответственно. Представляет ин­ терес казуистическое наблюдение итальянских авторов, про­ следивших развитие АИГ-2 на фоне острой HCV-инфекции, несмотря на последующую элиминацию вируса [Vento S. et al.,

1997].

Роль HCV-инфекции показана также в развитии АИГ-1: по данным клиники Мейо, она выявляется у 11% больных АИГ-1 [Czaja A.Y., 1995]. По данным клиники им. Е.М.Тареева, эта частота составляет 9% [Филатова АЛ., неопубликованные на­ блюдения].

В отношении роли HDV-инфекции в развитии АИГ имеют­ ся немногочисленные данные, касающиеся выявления LKM-3 у 6-10% больных хроническим гепатитом D, а также у 8% больных АИГ-2. Клиническое и патогенетическое значение LKM-3 не изучено.

Аутоиммунные реакции при HBV-инфекции изучены недоста­ точно, однако клинические наблюдения свидетельствуют о воз­ можной роли HBV в развитии АИГ. В пользу этого свидетель­ ствуют следующие факты. Во-первых, выявление у больных хро­ ническим гепатитом В внепеченочных признаков (аутоиммунных синдромов) [Тареев Е.М., 1975; Апросина З.Г., 1981; Апросина З.Г.

гаммаглобулинемии, положительного LE-клеточного теста, SMA, ANA, АМА (антимитохондриальных антител), ревматоидного фак­ тора [Насонов E.J1. и др., 1977; Апросина З.Г., 1981; Апросина З.Г. и Др., 1988; Boyer Y.L., Miller D.Y., 1987; Czaja A.Y., 1990, 1995]; в-третьих, развитие АИГ в исходе острого гепатита В с сохра­ няющейся HBs-антигенемией [Апросина З.Г., 1981; Апросина З.Г. и др., 1985; Laskus Т., Slusarczuk Y., 1999] иногда при наличии маркеров репликации [Horf U., Moller В., 1984; Murakami С. et al., 1996]; в-четвертых, выявление у ряда больных АИГ антител к антигенам HBV.

Необходимо отметить трудности идентификации HBV-инфек- Ции, которые могут быть обусловлены низким уровнем виремии или наличием мутантных форм вируса (см. главу 7). В связи с этим необходимо иметь в виду существование HBV-инфекции низкого уровня (HBs Ag-отрицательной), а также возможность выявления HBV DNA в сыворотке и ткани печени лиц, утра­ тивших все серологические маркеры [Brechot С. et al., 1985].

175

Своеобразие клинических проявлений

jce крови и ткани печени; эффективность лечения преднизолоном и азатиоприном в адекватных дозах, при снижении доз - обострения. Появившиеся в последние годы тяжелые осложне­ ния лечения сделали невозможным использование адекватных доз препаратов. Больной скончался.

Па т о л о г о а н а т о м и ч е ­

ск о е и с с л е д о в а н и е . При световой микроскопии: в пе­ чени резко выражена лимфо­ цитарная инфильтрация с боль­ шим количеством плазматиче­ ских клеток, лимфоидные фол­ ликулы, ступенчатые некрозы (рис. 4.8); единичные дольки окружены соединительноткан­ ными септами, содержащими

фатических узлах, селезенке, ко­ стном мозге выраженная плазмоцитарно-макрофагальная реакция.

Окраска орсеином ткани печени и других органов не выявила HBs Ag.

Заключение о роли вируса гепатита в развитии АИГ у этого больного было сделано на основании данных эпидемиологиче­ ского анамнеза и прослеженной хронизации ОВГ. Идентифици­

177