6 курс / Кардиология / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2
.pdfХронический вирусный гепатит
поражения печени вследствие непосредственного исхода ост рой фазы вирусной инфекции, у 14 - желтушной формы ОВГ, у 12 - безжелтушной формы ОВГ (наблюдения, в которых вскоре после гемотрансфузии или оперативного вмешательства отмечалось ухудшение самочувствия с впервые выявляемыми увеличением печени, гиперферментемией и последующим об наружением анти-HCV в сыворотке крови). Во всех этих на блюдениях после острой фазы инфекции клинические и/или лабораторные признаки поражения печени сохранялись до мо мента морфологического подтверждения диагноза хроническо го гепатита, т. е. фактически отсутствовал клинически латент ный период, что способствовало относительно раннему распо знаванию ХГ-С. диагноз в клинике устанавливался через 0,5- 6,5 лет (в среднем через 2,2+1,8 года) после предполагаемого момента инфицирования. Наиболее часто наблюдалось позднее проявление хронического прогрессирующего поражения пече ни после латентного периода. У 168 (71,5%) больных, имевших в анамнезе желтушную форму ОВГ или четкие факторы риска, представлялось возможным судить о длительности латентного пе риода (от 1 года до 44 лет, в среднем - 11,2+10,0 года) и длитель ности течения заболевания до установления диагноза (от 1 года до 44 лет, в среднем 14,6+11,6 года). В 41 из наших наблюдений те чение HCV-инфекции было "обезглавлено", т. е. не представ лялось возможным судить о времени инфицирования, дли тельности латентного периода и заболевания в целом, в боль шинстве этих случаев хроническое заболевание печени рас познавалось на стадии цирроза через 0,5-23 года (в среднем 2,2±4,0 года) после появления первых клинических признаков.
Длительность течения ХГ-С от желтушной формы ОВГ или пред полагаемого времени инфицирования до установления диагноза определена у 194 больных (рис. 4.6). Она составила от 0,5 года до 44 лет, в среднем - 13,1+11,6 года (15,1+12,1 года у женщин и 11,1±Ю,8 года у мужчин, р<0,05): до установления диагноза на стадии хрони ческого гепатита - 8,4+8,2 года, на стадии цирроза печени - 25,1±10,6 года, стадии трансформации цирроза печени в ГЦК - 28,3+12,7 года. Эти результаты соответствуют данным литературы. Так, ретроспек тивная оценка вероятной длительности ХГ-С среди больных с гемотрансфузиями в анамнезе показала, что диагноз хрониче ского гепатита устанавливался в среднем через 10-13,7 года, цир' роза печени - через 20,6-21,2 года и ГЦК - через 28,3-29 лет [Kiyosawa К., 1990; Tong M.J. et al., 1995], среди наркоманов 148
Своеобразие клинических проявлении
(длительность с момента начала
инъекционной наркомании) - |
|
Число |
|||||
90 |
больных |
||||||
|
19?4 и |
26,3 года соответ |
80 |
|
|||
ственно [Tong M.G. et al., 1996]. |
|
||||||
|
|
||||||
Представляет |
интерес |
на |
70 |
|
|||
личие |
клинически |
латентного |
|
|
|||
периода, длительность которого |
60 |
|
|||||
Б наших наблюдениях соста |
50 |
|
|||||
вила в среднем 11,2±10,0 |
года, |
|
|
||||
не различаясь значимо у муж |
40 |
|
|||||
чин |
(10,5+9,8) и |
у женщин |
30 |
|
|||
(12,0±10,2). |
Изучение актив |
|
|||||
20 |
|
||||||
ности |
печеночного процесса |
|
|||||
(лабораторной и |
морфологи |
10 |
|
||||
ческой) у 194 больных с раз |
|
||||||
0 |
|
||||||
личной длительностью заболе |
|
||||||
вания |
(табл. 4.14) показало, |
|
5 10 15 20 25 30 35 40 45 |
||||
что |
клинически |
латентному |
|
Длительность течения ХГ-С (годы) |
|||
периоду соответствует период |
Рис |
4 6 Распределение больных (п=194) |
|||||
низкои |
активности печеночно |
в зависимости от длительности течения |
|||||
го процесса. |
|
|
|
ХГ-С до установления диагноза |
Т а б л и ц а 4.14. Характеристика ХГ-С с различной длительностью заболевания (п=194)
Длительность |
Число |
Стадия цирро |
Средний уро |
Активность |
Активность, |
||
ХГ-С |
больных |
за, абс (%) |
вень АлАТ |
>2 баллов, % |
средний балл |
||
До 2 лет |
42 |
|
0 |
82,8184,8 |
46,3 |
2,510,7 |
|
2-5 лет |
36 |
2 (5,6) |
83,2180,7 |
48,5 |
2,4510,5 |
||
5-10 лет |
27 |
4 (14,8) |
57,2+74,5 |
25,0 |
2,2510,7 |
||
10-15 |
лет |
13 |
3(23,1) |
45,9152,5 |
18,2 |
2,010,6 |
|
15-20 |
лет |
27 |
9 (33,3) |
67,2+46,8 |
17,4 |
2,110,7 |
|
20-25 |
лет |
17 |
9 (52,4) |
70,71102,0 |
44,6 |
2,310,6 |
|
25-30 |
лет |
12 |
10 |
(83,3) |
94,6+101,4 |
75,0 |
2,810,5 |
j* 30 лет |
20 |
17 |
(85,0) |
54,2158,0 |
* |
* |
|
.Все больные |
194 |
54 |
(27,8) |
72,1180,4 |
62/162** (38,3) |
2,3510,6 |
**Большинству больных этой группы биопсия печени не производилась, истологическое исследование проведено у 162 из 194 больных
Относительно активный печеночный процесс в первые не сколько месяцев или лет после острой фазы инфекции у части
149
Хронический вирусный гепатит
больных проявляется клинически, что способствует более раннему распознаванию у них ХГ-С. Более высокая степень активности (как правило, уже на фоне цирроза печени) у больных с длительностью инфекции 15-25 лет позволяет предполагать, что у части больных после латентного периода может наступать период повышения ак тивности печеночного процесса с формированием цирроза печени, появлением клинических признаков заболевания. Эти наши дан ные согласуются с мнением некоторых авторов о наличии "латен тной фазы" и "фазы реактивации" в течении ХГ-С [Соринсон С.Н. и др., 1997], а также с данными о наличии, как правило, активно го печеночного процесса на стадии цирроза печени.
В большинстве наших наблюдений заболевание длительно не распознавалось даже после появления клинических признаков ХГ-С. Сроки установления диагноза ХГ-С после появления кли нических признаков заболевания были различны - от 2 мес до 42 лет, составив (у 235 больных) в среднем 3,1+5,7 года, без значимых различий у 194 больных с известной длительностью заболевания (3,3+6,0) и у 41 больного с неустановленной длительностью за болевания (2,2±4,0).
Средняя длительность периода клинических проявлений до установления диагноза была значимо выше у женщин (4,4+7,2 года), чем у мужчин (1,9+3,6 года; р<0,001), что определялось более частым дебютом ХГ-С у женщин с внепеченочных про явлений (у 33% женщин и у 9% мужчин). В наблюдениях, ког да ХГ-С манифестировал внепеченочными проявлениями, дли тельность периода клинических проявлений до установления ди агноза составляла 8, 1+9,6 года, тогда как в случаях с печеноч ными и лабораторными признаками в дебюте ХГ-С - 1,9+3,3 года (р<0,0001). Основные объективные причины позднего распо знавания хронических заболеваний печени, в том числе вирус ной этиологии, наиболее подробно проанализированы в моно графии З.Г.Апросиной (1981). К ним относят частое развитие хронического гепатита после безжелтушных и субклинических форм ОВГ, длительный латентный период и дебют с внепече ночных поражений (которые зачастую расцениваются ошибоч но). Результаты нашей работы, а также известные данные ли тературы о более редком, чем при HBV-инфекции, развитии желтушных форм ОВГ, о преобладании при HCV-инфекции малоактивных клинически латентных форм ХГ-С, о больш ой частоте развития внепеченочных поражений делают понятны ми особые трудности в своевременном распознавании ХГ-С.
150
Своеобразие клинических проявлений
4 4.6. ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТ С, ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ И ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА
Течение хронической HCV-инфекции характеризуется, как правило, значительной длительностью и вариабельностью. Резуль таты ряда первых проспективных исследований хронического ге патита, развившегося в исходе посттрансфузионного ни А ни В гепатита и позднее идентифицированного как ХГ-С (обобщены в обзоре L. Pagliaro и соавт., 1999), показали относительно быстрые темпы прогрессирования заболевания у больных данной катего рии с формированием цирроза печени у 8-50% (в среднем примерно у четверти) больных за период прослеживания - 8-14 лет после инфицирования. Данные о значительных темпах про грессирования HCV-инфекции получены также в ретроспектив ных и ретроспективно-проспективных исследованиях больных, наблюдавшихся в гепатологических центрах с момента уста новления диагноза на различных стадиях заболевания: в тече ние 4-12 лет наблюдения примерно у четверти больных хрони ческим гепатитом формируется цирроз печени, 5% больных умирают от заболевания печени [Pagliaro L. et al., 1999]. Вклю чение в эти исследования больных, обращающихся в связи с наличием клинических признаков заболевания, существенно влияет на результаты исследований, так как значительная часть HCV-инфицированных с бессимптомным и более благоприят ным течением инфекции не изучается. В нашем исследовании также анализировалось течение ХГ-С преимущественно у больных с клиническими проявлениями заболевания на различных его ста диях. Ретроспективная оценка длительности заболевания у 194 боль ных от предполагаемого момента инфицирования до уста новления диагноза, а также за период наблюдения в клинике, Длительность которого варьировала от 3 мес до 20 лет (в сред нем 2,4+2,9 года) с применением метода Kaplan-Meier позволи ла установить, что риск развития цирроза печени через 25 лет после инфицирования составил 35,9%. Аналогичные результаты ° ^5-52,5% (в зависимости от пути инфицирования) риске раз вития цирроза печени через 25 лет после инфицирования полу с н ы в исследовании S.С.Gordon и соавт. (1998).
В когортных проспективных исследованиях получены ре зультаты, свидетельствующие о более медленных темпах прогрес сирования HCV-инфекции. Так, при изучении течения ХГ-С гомогенных группах больных (у молодых женщин из одной т°й же этнической группы, имевших один и тот же источник
151
Хронический вирусный гепатит
и путь инфицирования, один и тот же lb генотип вируса и объем инфицированного материала при введении контаминированного HCV иммуноглобулина), установлено, что через 17 лет после инфицирования персистирующая HCV-инфекция была выяв лена у 390 (55 %) из 704 инфицированных, морфологически фиброз - у 51% и цирроз печени - лишь у 2% из 363 обследо ванных женщин [Kenny-Walsh Е., 1999]. В другом исследовании через 20 лет после инфицирования среди 917 таких женщин персистирующая инфекция имела место также у 55% и лишь у 4 (0,4%) наблюдалось развитие цирроза печени [Wiese М. et al., 2000]. Результаты этих работ свидетельствуют, что частота хронизации HCV-инфекции может быть ниже, а темпы прогресси рования до цирроза печени существенно медленнее, чем пред ставлялось на основании более ранних исследований.
Результаты нашего исследования, как и данные литературы, показывают, что темпы прогрессирования ХГ-С могут быть различными: наряду с редко встречающимся быстрым прогрес сированием (в наших наблюдениях у 6 больных диагноз цирро за печени был установлен уже в течение первых 10 лет после инфицирования, в том числе у 2 - в течение 5 лет) возможно очень медленное, в течение десятилетий (у 5 больных с пред полагаемой длительностью заболевания более 25 лет отсутство вали морфологические признаки формирования цирроза пече ни - см. табл. 4.12) течение, при котором цирроз печени не успевает развиться, и причинами смерти оказываются другие заболевания. Суждение о темпах прогрессирования ХГ-С наи более достоверно в исследованиях, использующих полуколичественную оценку степени выраженности и локализации фибро за, сохранности долькового строения печени. Так, в исследова ниях 2235 больных ХГ-С с различными путями и установлен ным моментом инфицирования индекс ежегодного прогресси рования фиброза рассчитывался на основании гистологическо го индекса фиброза при однократном морфологическом иссле довании, соотнесенного с длительностью течения инфекции. На основании расчетов, предполагающих, что темпы прогрес сирования фиброза не изменяются во времени, было показано, что средняя длительность течения гепатита до развития цирр0' за печени составляет 30 лет с колебаниями от 13 (у мужчининфицированных в возрасте после 40 лет) до 42 лет (у женШйН* инфицированных в возрасте до 40 лет); при этом около 7з больных имеют риск формирования цирроза печени в течение 152
Своеобразие клинических проявлений
NleHee 20 лет, тогда как у */з больных риск его развития при ясизни, по оценкам авторов, полностью отсутствовал [Poynard X. et al., 1997]. Показано, что темпы прогрессирования фиброза значительно ниже у больных ХГ-С, протекающим со стойко нормальными сывороточными аминотрансферазами, чем у боль ных с повышенным уровнем аминотрансфераз [Mathurin P. et al., 1998], на основании чего считают клинически важным для оценки прогноза выделять эти две подгруппы больных. Необ ходимы дальнейшие исследования прогрессирования фиброза у больных ХГ-С, особенно с применением повторных морфоло гических исследований, так как темпы прогрессирования могут изменяться во времени.
Несмотря на медленные в целом темпы прогрессирования хронической HCV-инфекции и развитие цирроза печени при мерно у трети больных, из-за распространенности HCV-ин- фекции она, по данным Европейской ассоциации по изучению болезней печени (1999), является причиной 40% далеко зашед шего цирроза печени и 60% случаев ГЦК в мире. Цирроз пече ни в исходе ХГ-С в США и странах Европы вышел на первое место среди показаний к трансплантации печени. В проведен ном в Европе исследовании исходов компенсированного цир роза печени, обусловленного HCV-инфекцией (у 384 больных), показано, что в течение 5 лет риск декомпенсации составляет 18%, риск развития ГЦК - 9% [Fattovich G. et а]., 1997]. Сход ные результаты получены в исследованиях, проведенных во Франции: в течение 4 лет риск декомпенсации среди 668 боль ных составил 20%, риск развития ГЦК ежегодно - 3,3%, в те чение 4 лет - 11,5% [Serfaty L. et al., 1998]. Следует учитывать, что в эти исследования не включались больные циррозом пе чени (с HCV-инфекцией), злоупотреблявшие алкоголем и с HBsантигенемией, т.е. с кофакторами, которые могли оказывать су щественное влияние на темпы прогрессирования цирроза печени. По обобщенным в обзорах данным нескольких исследований, ежегодный риск ГЦК у больных ЦП составляет от 1 до 7% [Di bisceglie A.M., 1997]. В наших наблюдениях, включивших всего
больных циррозом печени (не исключались больные с до полнительными этиологическими факторами), у 7 больных на 0сНовании данных УЗИ и повышения уровня а-фетопротеина сыворотке крови диагностировано развитие ГЦК, при этом у из 7 больных имелись, помимо маркеров HCV-инфекции, РКеры HBV (в том числе 3 больных были носителями HBs Ag,
153
Хроническии вирусныи гепатит
у 3 выявлялись "изолированные" НВс АЬ), 5 больных ГЦК зло употребляли алкоголем. Риск развития ГЦК составил через год 2,2%, через 5 лет - 11,2%.
На основании того, что anti-HCV выявляются у больных ГЦК в 4 раза чаще, чем HBs Ag, считают, что HCV играет более важ ную роль в развитии ГЦК, чем HBV. Эпидемиологические иссле дования, проведенные в различных регионах мира, показали, что у 6-75% больных ГЦК ассоциирована с HCV-инфекцией, Особенно велико значение HCV в развитии ГЦК в Японии, Италии и Испании, где от 50 до 75% ее случаев сочетается с HCV-инфекциеи. В регионах, эндемичных по HBV-инфекции (Китаи, Корея, большинство стран Африки), роль HCV в раз витии ГЦК не столь значима. Кроме того, в этих регионах, повидимому, особенно велика роль коинфекции HCV и HBV, так как показано, что более половины больных ГЦК с HCV-инфек циеи в отсутствие HBs Ag имеют HBV-виремию [Lee D.S. et al., 1997]. В отличие от ГЦК, ассоциированной с HBV-инфекцией, при которой до 20-50% ее случаев (особенно в регионах, энде мичных по HBV) развивается без предшествующего цирроза и известны наблюдения ГЦК в молодом и детском возрасте, ГЦК у больных с HCV-инфекцией практически всегда развивается на фоне цирроза печени и, как правило, у лиц пожилого воз раста [Kasahara A. et al., 1998; Colombo М., 1999]. ГЦК, обус ловленная HCV, чаще носит мультифокальный характер, ха рактеризуется менее агрессивным, более медленным течением. Период, в течение которого опухоль удваивает свои размеры, составляет от 1 до 20 мес (составляя в среднем 6 мес), в связи с чем рекомендуется проведение УЗИ печени всем больным ЦП не реже 1 раза в 6 мес (а исследование уровня а-фетопротеина - каждые 3 мес) [Di Bisceglie A.M., 1997; Colombo М., 1999].
Разнообразие темпов прогрессирования ХГ-С связывают с наличием множества влияющих на его течение факторов, среди которых рассматриваются факторы вируса, хозяина и кофакто ры, в том числе факторы внешней среды (табл. 4.15).
К факторам вируса относят его генотип, степень гетероген ности популяции вируса (квазивиды), объем инфицировавшего материала. Несмотря на значительное количество исследований, изучавших влияние генотипа HCV на течение и прогноз ХГ-С, полученные результаты разноречивы. В связи с установленной связью генотипов HCV с различными путями трансмиссии (преимуществен' ное распространение lb при гемотрансфузиях, 1а и 2а и 3 - среДй 154
Своеобразие клинических проявлений
Т а б л и ц а 4.15. Факторы, влияющие на течение и прогноз хронического гепатита С
Группы факторов
факторы
хозяина
Факторы
вируса
Кофакторы
Факторы |
Степень доказанности влияния |
|
Возраст в период инфицирования |
Влияние убедительно доказано |
|
Пол |
Влияние высоковероятно |
|
Этническая принадлежность |
Влияние высоковероятно |
|
|
(недостаточно изучено) |
|
HLA-DR |
Влияние высоковероятно |
4 |
|
(недостаточно изучено) |
|
Гетерозиготность по HFE-гену |
Влияние вероятно |
|
|
(недостаточно изучено) |
|
Гетерозиготность по гену дефици |
Влияние не исключается |
|
та а г антитрипсина |
(недостаточно изучено) |
|
Генотип |
Влияние не исключается |
|
|
(разноречивые результаты) |
|
Степень гетерогенности популяции |
Влияние не исключается |
|
(квазивиды) |
(разноречивые результаты) |
|
Объем инфицированного мате |
Влияние вероятно |
|
риала (путь инфицирования) |
(разноречивые результаты) |
|
Алкоголь |
Влияние убедительно доказано |
|
Коинфекция HBV |
Влияние доказано |
|
Коинфекция HIV |
Влияние доказано |
, |
Коинфекция другими гепато- и |
Влияние HGV, TTV не доказано, |
|
лимфотропными вирусами |
других вирусов - нуждается в |
|
|
дальнейшем изучении |
|
Гемосидероз |
Влияние вероятно |
|
О жирение,стеатоз печени |
Влияние вероятно |
* |
Курение |
Влияние не исключается |
|
|
(недостаточно изучено) |
|
Факторы внешней среды, характер |
Влияние не исключается |
,{ |
питания |
(недостаточно изучено) |
|
наркоманов), предполагается, что показанное в ряде работ более тяжелое течение ХГ-С, вызванного инфекцией HCV-lb, может быть обусловлено влиянием дополнительных факторов - инфици рованием при гемотрансфузиях (больший объем инфицироВавщего материала) и в более пожилом возрасте, большей дли тельностью инфекции. В последние годы более выраженные Прямые цитопатические эффекты вируса с развитием более ем ЧИМого етеатоза печени (и более быстрым прогрессировани-
Фиброза) связывают с генотипом 3 [Rubbia-Biandt L. et al.,
155
Хронический вирусный гепатит
2000]. В целом же на основании обобщения разноречивых ре зультатов проведенных исследований считается, что зависимость тяжести течения ХГ-С от генотипа вируса окончательно не дока зана [Mondelli М.U., Silini Е., 1999; Farci P., Purcell R.H., 2000]. В недавнем исследовании, проведенном в Японии, впервые получены данные, позволяющие предполагать взаимосвязь между наличием определенных последовательностей в геноме HCV генотипа lb и тяжестью течения HCV-инфекции [Nagayama К. et al., 2000]. Пока накоплено недостаточно данных в от ношении возможного влияния степени гетерогенности популя ции H C V (квазивидов) на течение инфекции. Результаты имею щихся исследований разноречивы [Farci P., Purcell R.H., 2000]. Предполагается, что объем инфицировавшего материала опре деляет тяжесть инициального поражения печени и последую щего течения HCV-инфекции. Объем инфицировавшего материа ла зависит от пути передачи инфекции. В двух исследованиях с проведением многофакторного анализа, в том числе при из учении значительного числа больных (6664 больных ХГ-С), по казано, что ХГ-С, развившийся в результате гемотрансфузии, имеет более тяжелое течение, чем ХГ-С у наркоманов и лиц с невыясненным источником инфицирования, и что путь инфи цирования имеет независимое (от возраста, длительности ин фекции) влияние на течение ХГ-С [Roudot-Thoraval F. et al., 1997; Gordon S.C. et al., 1998].
Среди факторов хозяина убедительно доказано влияние на течение ХГ-С возраста в момент инфицирования. Установлено, что у больных старших возрастных групп поражение печени более тяжелое, чем у молодых больных, при одинаковой длительности течения инфекции; показано более медленное прогрессирова ние заболевания при инфицировании HCV в детском возрасте. В исследованиях с проведением многофакторного анализа воз раст в момент инфицирования был независимым фактором, опре деляющим темпы прогрессирования заболевания [Poynard Т. et al., 1997]. В некоторых исследованиях, в том числе при прове дении многофакторного анализа, установлено, что мужской пол является независимым фактором, определяющим темпы прогрес сирования HCV-инфекции [Никитин И.Г., 2000; Poynard Т. et al-, 1997]. В работах, проведенных в Японии, установлено, что У мужчин риск развития ГЦК в 4 раза выше, чем у женшин [Kasahara A. et al., 1998]. В то же время, по данным других авторов, пол не является независимым фактором риска прогре°'
1 5 6
Своеобразие клинических проявлений
с и р о в а н и я поражения печени при HCV-инфекции [RoudotThoraval F. et al., 1997], а также при коинфекции HCV и HBV/HDV [Никитин И.Г., 2000; Сюткин В.Е., 2000].
Считается, что в некоторых этнических группах (в Японии, а также Италии, Испании) ХГ-С протекает тяжелее, с большей частотой развития ГЦК, чем в Америке и на севере Европы. Предполагалось, что это может быть связано с факторами ви руса (более широкое распространение генотипа lb), хотя их роль до настоящего времени нельзя считать окончательно установленной. Кроме того, более высокая частота хронизации HCV-инфекции отмечена у чернокожих американцев, чем сре ди лиц белой расы, проживающих в одном и том же регионе. Вероятно значение генетических факторов (определяющих им мунный ответ хозяина), на что указывают результаты ряда ис следований распределения HLA генов у больных с различным течением ХГ-С. Однако результаты этих исследований (касаю щиеся роли различных генов HLA II класса) значительно ва рьируют в зависимости от изучаемой популяции (географиче ского региона, этнической группы), а также от степени учета влияния других факторов вируса и хозяина. Результаты иссле дования влияния генетических факторов на течение HCV-ин фекции в гомогенной группе больных (у молодых женщин из одной и той же этнической группы в популяции Ирландии, имевших один и тот же источник и путь инфицирования, один
итот же lb генотип вируса и объем инфицировавшего мате риала при введении контаминированного HCV иммуноглобу лина) показали значимое повышение частоты HLA DRD 1*0701
иснижение частоты DQB 1*0501 у женщин с хронизировавшейся по сравнению с частотой этих аллелей у женщин с саморазрешившейся HCV-инфекцией [Fanning L.J. et al., 2000]. Представляет интерес изучение генетических факторов, возможно, определяющих темпы фиброгенеза, в частности полиморфизма генов, ответственных за продукцию фиброгенного цитокина -
трансформирующего фактора роста (3-1 (TGF-fil), а также фак тора, повышающего продукцию TGF-(31, - ангиотензиногена II IPowell Е.Е. et al., 2000].
Среди генетических факторов изучается влияние на темпы прогрессирования ХГ-С гетерозиготности по гену гемохроматоза
^Ь). В ряде работ установлено, что частота гетерозиготного п°СИтельства C282Y и H63D мутаций среди больных ХГ-С не ышает частоту в популяции, но у большинства больных
157