6 курс / Кардиология / Профилактика_системных_эмболий_у_больных_фибрилляцией_предсердий

СРЕДСТВА АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

Для профилактики инсульта и других тромбоэмболических осложнений ФП в настоящее время используются три группы лекарственных средств с антитромботическим эффектом (табл. 3).

Таблица 3 Пероральные антитромботические средства, используемые при ФП

Прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс), вводимые парентерально, для постоянного лечения при ФП не используются и назначаются в особых клинических ситуациях.

Антагонисты витамина К – непрямые антикоагулянты

Антагонисты витамина К (АВК), или непрямые антикоагулянты, уменьшают образование в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X). Это приводит к снижению синтеза тромбина – ключевого фактора свертывания крови. Все АВК подразделяются на три основные группы:

1)монокумаролы – варфарин, аценокумарол, фенпрокумон;

2)дикумаролы – дикумарин, тромексан;

3)индандионы – фениндион, дипаксин, омефин.

В настоящее время в России зарегистрированы три из вышеперечисленных: монокумаролы – варфарин и аценокумарол (синкумар) – и фениндион (фенилин). Практический опыт показал преимущества монокумаролов (варфарин, аценокумарол) перед другими АВК, поскольку они обеспечивают более предсказуемый и стабильный антикоагуляционный эффект при длительном приеме, реже вызывают аллергические реакции. Производное индандиона, Фениндион (Фенилин), рассматривается лишь как альтернативный препарат при непереносимости или недоступности препаратов кумаринового ряда.

Наиболее часто используемым в мире АВК (по сравнению с другими АВК) является варфарин в силу следующих преимуществ:

более высокая предсказуемость терапевтического эффекта;

11

http://CardioPlaneta.ru

более раннее наступление гипокоагуляции;

возможность относительно быстрого устранения избыточного его эффекта путѐм снижения дозы или полной отмены препарата;

наиболее хорошо изученная и доказанная в рандомизированных исследованиях клиническая эффективность, в том числе у больных ФП.

В этой связи дальнейшие сведения о непрямых антикоагулянтах будут касаться, прежде всего, варфарина.

Механизм действия варфарина

Варфарин оказывает свой антикоагулянтный эффект путем вмешательства в циклическое преобразование витамина К. Жирорастоворимый витамин K участвует в -карбоксилировании остатков глутаминовой кислоты в составе факторов свертывания II, VII, IX и X, благодаря чему они приобретают способность связывать Ca2+ и прикрепляться к фосфолипидам тромбоцитов, тем самым ускоряя коагуляцию. Варфарин ингибирует вита- мин-K-редуктазу и витамин-K-эпоксидредуктазу. В результате в печени образуются частично декарбоксилированные, иммунологически определяемые, но биологически неактивные факторы свѐртывания. Антикоагулянтное действие варфарина может быть подавлено фитоменадионом (витамином K1), так как последний связывается с витамин K-эпоксидредуктазой.

Антикоагулянтный эффект варфарина ослабевает при поступлении витамина К с пищей, прежде всего с зелеными листовыми овощами (шпинат, латук, зеленые бобы, листовой салат), капустой, злаками, некоторыми фруктами (киви, авокадо, бананы), томатами, морковью, оливковым маслом, зеленым чаем.

Варфарин обладает высокой биодоступностью, быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и достигает максимальной концентрации в крови через 90 мин после приѐма внутрь. Время его полужизни составляет от 36 до 42 ч, в крови варфарин находится в связанном с белками плазмы состоянии (главным образом, с альбумином) и только 1–3 % свободного варфарина оказывают влияние на превращение витамина К. Варфарин накапливается в печени, где метаболизируется главным образом ферментами семейства цитохрома Р450 (CYP), работа которого может в существенной степени определять эффективность варфарина. Это объясняет механизм взаимодействия варфарина с множеством медикаментозных препаратов, также трансформируемых цитохромом Р450.

Начало противосвертывающего действия препарата наблюдается через 36–72 ч от начала приема с развитием максимального эффекта на 5–7-й день от начала применения. После прекращения приема варфарина восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4–5 дней.

12

http://CardioPlaneta.ru

Клиническая эффективность варфарина в профилактике тромбоэмболий при фибрилляции предсердий

Результаты крупных контролируемых исследований, проведенных на рубеже 90-х годов прошлого века, показали, что варфарин снижает риск возникновения инсульта у больных ФП более чем на 60 %, по сравнению с плацебо, и более чем на 30 %, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (АСК). На фоне приема варфарина абсолютная частота развития инсульта снижается в три раза, а общая смертность – на 30 %. У женщин эффективность варфарина выше, чем у мужчин. В то же время прием АВК приводит примерно к трехкратному увеличению риска геморрагических осложнений – до 0,3 % в год.

Методы лабораторного контроля эффективности АВК

Назначение варфарина требует обязательного лабораторного контроля антикоагуляции. Лучшим в настоящее время способом является протромбиновый тест с представлением результатов в виде междуна-

родного нормализованного отношения (МНО). Этот метод является од-

ним из вариантов стандартизации протромбинового теста. Если последний представлять в виде секунд свертывания или протромбинового индекса (что до сих пор часто встречается в российских учреждениях здравоохранения), результаты могут сильно варьировать в зависимости от используемого реактива тромбопластина. МНО определяется в лабораторных условиях по следующей формуле

МНО = (ПВ больного / ПВ контрольной нормальной плазмы)МИЧ,

где ПВ – протромбиновое время, МИЧ – международный индекс чувстви-

тельности (ISI – international sensitivity index).

Протромбиновое время – это время до образования сгустка при добавлении к цитратной плазме Са2+ и тромбопластина. Последний состоит из тканевого фактора и фосфолипидов. Тромбопластин экстрагируют из тканей животных, поэтому его свойства сильно зависят от источника и методов получения. МИЧ отражает активность тромбопластина в данной произведенной партии по сравнению со стандартным образцом, разработанным ВОЗ. Как правило, МИЧ находится в интервале от 1 до 2. Таким образом, в норме у здорового человека значение МНО близко к единице. Использование МНО значительно повышает надежность контроля над терапией АВК, по сравнению с временем свертывания или протромбиновым индексом.

В последние годы разработаны портативные приборы для самостоятельного определения больными МНО в домашних условиях.

13

http://CardioPlaneta.ru

Антитромбоцитарные препараты

Для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП из антиагрегантов использовались ингибитор циклооксигеназы АСК и блокатор P2Y12 – рецепторов тромбоцитов клопидогрель (в комбинации с АСК).

Механизм действия антитромбоцитарных препаратов

АСК тормозит синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах, который является мощным фактором, инициирующим агрегацию и адгезию тромбоцитов. Пиковая концентрация АСК наблюдается через 30–40 мин после приема, антитромбоцитарное действие начинается через один час.

Клопидогрель является пролекарством. Его активный метаболит, образуемый в печени, селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12-рецеп- тором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIа, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Максимальное действие после однократно принятой дозы наступает ко второму часу, ингибирование функции тромбоцитов сохраняется около 48 ч. После прекращения приема клопидогреля агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение пяти дней.

Клиническая эффективность АСК и клопидогреля в профилактике тромбоэмболий при ФП

АСК оказывает небольшой эффект по снижению риска инсульта при ФП – не более чем на 20 % по сравнению с отсутствием какой-либо антитромботической терапии. АСК малоэффективна у пациентов старше 75 лет и не влияет на частоту тяжелого или повторного инсульта. АВК по эффективности превосходят АСК, дополнительно снижая вероятность инсульта на 40 %. При этом нет разницы в частоте крупных кровотечений на фоне приема АВК или АСК.

Двойная антиагрегантная терапия АСК и клопидогрелем эффективнее монотерапии АСК, но уступает варфарину по способности уменьшить риск развития инсульта и системных тромбоэмболий. При этом следует иметь в виду, что частота крупных кровотечений на комбинированной терапии АСК и клопидогрелем такая же, как при приеме варфарина, но выше, чем на фоне АСК.

Новый пероральный антикоагулянт апиксабан также превосходит АСК по способности предотвращать инсульт или артериальные тромбоэмболии у больных ФП при сопоставимом риске крупных кровотечений.

Таким образом, АСК в монотерапии обеспечивает лишь слабую защиту от инсульта у больных ФП. Сочетание АСК с клопидогрелем эффективнее монотерапии АСК, но не имеет преимуществ по сравнению с варфарином, при этом увеличивает риск геморрагических осложнений.

14

http://CardioPlaneta.ru

Следовательно, АСК, как правило, не используется для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП.

Новые пероральные антикоагулянты

В табл. 4 представлены данные о механизмах действия, фармакокинетике и фармакодинамике новых пероральных антикоагулянтов (НОАК).

Таблица 4 Общая характеристика новых пероральных антикоагулянтов

Дабигатрана этексилат (Прадакса®)

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником дабигатрана (пролекарство). Активная форма лекарства дабигатран, образуемая в печени и плазме крови путем гидролиза, представляет собой конкурентный обратимый пря-

15

http://CardioPlaneta.ru

мой ингибитор II фактора свертывания тромбина. Дабигатрана этексилат первым из НОАК продемонстрировал лучшую в дозе 150 мг 2 раза/сут и не меньшую в дозе 110 мг 2 раза/сут эффективность по снижению частоты тромбоэмболических осложнений в целом, риска ишемического инсульта и сердечно-сосудистой смертности, по сравнению с варфарином. Существенным преимуществом дабигатрана перед варфарином, является его способность значительно снижать риск геморрагических инсультов – наиболее тяжелых геморрагических осложнений антикоагулянтной терапии. По риску развития больших кровотечений дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 2 раза/сут и варфарин не различаются, а прием дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза/сут связан с меньшей вероятностью их развития. Вместе с тем, на фоне применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза/сут отмечено бóльшее число крупных желудочно-кишечных кровотечений. При приеме обеих доз дабигатрана чаще диагностировался инфаркт миокарда, по сравнению с варфарином.

Ривароксабан (Ксарелто®)

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Ривароксабан в дозе 20 мг/сут не уступает варфарину в отношении профилактики инсульта и артериальной тромбоэмболии при сопоставимой частоте крупных кровотечений. Ишемические инсульты при приеме ривароксабана и варфарина встречаются с одинаковой частотой. Вместе с тем лечение ривароксабаном реже, чем варфарином, осложняется геморрагическими инсультами. Однако следует иметь в виду, что при приеме ривароксабана имеется больший риск развития крупных кровотечений из желудочнокишечного тракта, по сравнению с варфарином.

Апиксабан (Эликвис®)

Апиксабан – селективный ингибитор фактора Ха свертывания крови. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50 %. Он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Преимущественно метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4/5. Большая часть препарата выводится через кишечник, примерно 27 % – через почки. Апиксабан более эффективно, чем варфарин, снижает риск системных эмболий и геморрагических инсультов. Геморрагические осложнения при приеме апиксабана регистрировались реже, чем при приеме варфарина. У пациентов с почечной недостаточностью, а также в старческом возрасте, преимущества апиксабана в отношении снижения риска крупных кровотечений проявляются в наибольшей степени.

Таким образом, все НОАК по клинической эффективности не ус-

тупают варфарину или превосходят его, обладая при этом лучшим профилем безопасности, прежде всего по частоте внутричерепных

16

http://CardioPlaneta.ru

кровотечений. Немаловажным является тот факт, что НОАК (например, дабигатран) при очевидно более высокой, чем у варфарина, цене оказался экономически более эффективным. Это объясняется тем, что если учитывать не только стоимость препарата, но и лечение осложнений ФП в виде инсульта, то совокупные затраты в расчете на одного больного будут меньше при использовании дабигатрана, так как снизится частота самих инсультов.

ХИРУРГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ СИСТЕМНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЙ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

Альтернативными способами профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП являются хирургические методы изоляции от кровотока ушка левого предсердия – его резекция, клипирование или ушивание. Данные вмешательства осуществляются на открытом сердце.

В последнее время все чаще применяются малоинвазивные способы создания препятствия для выхода тромбов из ушка левого предсердия путем установки специальных окклюдеров (например «Watchman» и «Amplatzer»). Последние представляют собой титаново-никелевый гибкий каркас, который сжимается до размеров тонкой трубочки и доставляется по катетеру в необходимую область. После декомпрессии окклюдер принимает изначально заданную форму, заполняя полость ушка и препятствуя кровотоку внутри него (рис. 5). Эндоваскулярная окклюзия ушка левого предсердия проводится в условиях рентгеноперационной.

Рис. 5. Схема установки окклюдера

Поскольку клинических преимуществ хирургических или эндоваскулярных методов профилактики перед пероральными антитромботическими препаратами не выявлено, их применение следует рассматривать у пациентов с высоким риском инсульта и противопоказаниями к пероральным антикоагулянтам и антитромбоцитарной терапии.

17

http://CardioPlaneta.ru

ТАКТИКА АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

Выбор режима антитромботической терапии

Алгоритм выбора режима антитромботической терапии при ФП представлен на рис. 6.

Рис. 6. Алгоритм выбора антитромботической терапии при ФП: менее предпочтительный вариант

При назначении антитромботической терапии больным ФП необходимо соблюдать следующие правила:

При клапанной ФП (при ревматических пороках и протезах клапанов) показаны только АВК (варфарин). При наличии протеза митрального клапана целевое МНО должно быть не менее 2,5, аортального – не менее 2,0.

При неклапанной ФП следует вначале определить риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2–VASc.

Пациентам с количеством баллов по шкале CHA2DS2–VASc = 0 (то есть в возрасте моложе 65 лет и при изолированной ФП без факторов риска) антитромботическая терапия не рекомендуется.

Женщины в возрасте моложе 65 лет с изолированной ФП (но с

количеством баллов по шкале CHA2DS2–VASc = 1 за счет женского пола) также имеют низкий риск инсульта, поэтому им антитромботическая терапия не назначается.

Пациентам с количеством баллов по шкале CHA2DS2–VASc ≥ 1 рекомендуется терапия следующими пероральными антикоагулянтами:

18

http://CardioPlaneta.ru

АВК (варфарин) в подобранной дозе (целевой терапевтический диапазон МНО 2,0–3,0) или

прямой ингибитор тромбина (дабигатран) или

пероральный ингибитор фактора Xa (ривароксабан или апикса-

бан).

При выборе между варфарином и НОАК (дабигатраном, ривароксабаном или апиксабаном) следует иметь в виду, что последние в настоя-

щее время рассматриваются как более предпочтительные по отноше-

нию к АВК для большинства больных с неклапанной ФП из-за лучшего соотношения эффективности и безопасности, сложностей применения варфарина в реальной клинической практике (трудность или невозможность контроля МНО, побочные эффекты и лекарственные взаимодействия).

НОАК могут назначаться как при впервые выявленной ФП, так и в качестве замены ранее принимаемому варфарину.

С другой стороны, если при длительном приеме варфарина МНО стабильно находится в целевом диапазоне 2,0–3,0, препарат хорошо переносится и при этом отсутствуют технические и организационные сложности контроля МНО, необходимости замены варфарина на НОАК нет, поскольку в этих случаях НОАК не имеют дополнительных клинических преимуществ перед варфарином.

Если пациенты отказываются принимать любые пероральные антикоагулянты как АВК, так и НОАК, следует рассмотреть использование антиагрегантов: сочетание АСК в дозе 75–100 мг с клопидогрелем в дозе 75 мг ежедневно (при низком риске кровотечения) или ( что менее эффективно) монотерапию АСК в дозе 75–325 мг ежедневно. При этом следует помнить, что риск серьезных кровотечений на фоне лечения антиагрегантами, особенно у пожилых, не ниже, чем при приеме пероральных антикоагулянтов.

С точки зрения риска развития тромбоэмболических осложнений различия между пароксизмальной, персистирующей и постоянной ФП отсутствуют. Кроме того, нет разницы между собственно фибрилляцией предсердий и их трепетанием. Поэтому подходы к оценке риска и медикаментозной профилактике инсульта при этих формах заболевания одинаковы.

При значении риска по CHA2DS2–VASc ≥ 2 баллов и наличии противопоказаний к пероральным антикоагулянтам и антитромбоцитарной терапии следует рассмотреть вопрос о хирургической резекции или окклюзии ушка левого предсердия.

Если врачом принято решение назначить НОАК, встает вопрос о выборе конкретного препарата. В этом случае следует исходить из того, что клиническая эффективность и безопасность Дабигатрана этексилата, Ривароксабана и Апиксабана примерно одинаковы. В то же время следует учитывать следующие особенности отдельных НОАК, выявленные в ходе сравнительных исследований с варфарином:

Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 2 раза/сут и апиксабан превосходят варфарин по эффективности снижения риска всех тромбоэмболических осложнений и общей смертности, тогда как дабигатрана этекси-

19

http://CardioPlaneta.ru

лат в дозе 110 мг 2 раза/сут и ривароксабан обладают одинаковым с варфарином профилактическим действием.

Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 2 раза/сут единственный из НОАК, более эффективно, чем варфарин, снижает риск ишемических инсультов.

Прием дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза/сут и апиксабана сопровождается меньшим риском больших кровотечений.

Возможность использования дабигатрана этексилата, в отличие от других НОАК, изучалась в особых клинических ситуациях, например при реваскуляризации миокарда, кардиоверсии, периоперационной антикоагулянтной терапии (см. ниже).

Антикоагулянтная активность ривароксабана и апиксабана в меньшей степени, по сравнению с дабигатраном, зависит от функции почек.

Прием апиксабана сравнительно реже сопровождается желудоч- но-кишечными кровотечениями.

Практические аспекты использования пероральных антикоагулянтов

Тактика лечения варфарином

Ц е л е в о й у р о в е н ь М Н О – это диапазон значений МНО, при котором возможно достижение максимальной защиты от ишемического инсульта при минимальном риске геморрагических осложнений. При неклапанной фибрилляции предсердий он составляет 2,0–3,0.

МНО

Рис. 7. Риск ишемического и геморрагического инсульта зависимости от МНО

Как видно на рис. 7, антитромботическая активность варфарина снижается при МНО < 2,0 и почти исчезает при МНО <1,5. В то же время при МНО > 3,5–4,0 вероятность кровотечений экспоненциально возрастает.

20

http://CardioPlaneta.ru