6 курс / Кардиология / Клинические_аспекты_ВИЧ_инфекции_2009–2010_Дж_Бартлетт,_Дж_Галлант
.pdf3 Профилактика заболеваний: средства антимикробной профилактики и вакцины
РЕКОМЕНДУЕМЫЕ СХЕМЫ ПРОФИЛАКТИКИ
§Флуконазол 400 мг/сут внутрь
§Итраконазол 200 мг х2 р/сут внутрь
Penicillium marneffei
ПРОФИЛАКТИКА ПОКАЗАНА ВИЧ-инфицированным с количеством лимфоцитов CD4 <100 мкл-1, проживающим в высокоэндемичных регионах.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ МЕТОД ПРОФИЛАКТИКИ: итраконазол 200 мг/сут внутрь.
Болезнь Чагаса
ПОКАЗАНИЯ: 1) наличие антител к T. cruzi; 2) отсутствие лечения в прошлом; 3) продолжительность инфекции, вероятно, менее 20 лет.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ МЕТОД ПРОФИЛАКТИКИ: бензнидазол* 5–8 мг/кг/сут внутрь в течение 30–60 дней.
АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ МЕТОД ПРОФИЛАКТИКИ: нифуртимокс* 8–10 мг/кг/сут внутрь в течение 90–120 дней
*Препараты нельзя купить в США: обращайтесь в фармацевтический отдел CDC.
ПРОФИЛАКТИКА КОНТАКТА С ВОЗБУДИТЕЛЯМИ ЗАБОЛЕВАНИЙ
§ВОЗБУДИТЕЛИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ. Риск развития бактериальных кишечных инфекций существенно возрастает на фоне ВИЧ-инфекции и иммуносупрессии. Наиболее высок риск заражения Salmonella (JID 1987; 156:998; AIDS 1992; 6:1495; CID 1995; 21:S84), также повышается риск заражения Shigella (CID 2007; 44:327) и Campylobacter (Ann Intern Med 1984; 101:187). Инфицирование происходит в основном через зараженные пищевые продукты или воду, реже при контакте с фекалиями. Рекомендации по профилактике: 1) мытье рук; 2) воздерживаться от употребления сырых и полусырых
яиц и других продуктов, которые часто заражены Salmonella; 3) воздерживаться от употребления недостаточно термически обработанного мяса; 4) не допускать возможного распространения возбудителей с загрязненных разделочных досок, ножей, рук и т. д.
Во время пребывания в развивающихся странах: не есть блюда из недостаточно термически обработанного мяса, не пить водопроводную воду и воздержаться от употребления льда из водопроводной воды (можно употреблять воду, которую кипятили более одной минуты, или обеззараженную соединениями йода или хлора), непастеризованного молока и сырых овощей.
§ТОКСОПЛАЗМОЗ. В большинстве случаев заражение происходит при контакте с содержащим возбудителя калом инфицированных кошек, с землей, а также при употреблении недостаточно термически обработанного мяса. Пациентам, у которых нет антител к токсоплазме, следует: 1) не употреблять недостаточно термически обработанные свинину, говядину и оленину; 2) мыть руки после работы в саду, касания руками сырого мяса или смены наполнителя в кошачьем лотке; 3) мыть сырые овощи и воздерживаться от употребления овощей в сыром виде; 4) воздерживаться от смены наполнителя в кошачьем лотке, не выпускать кошек на улицу и кормить их фабричными кормами или хорошо термически обработанным мясом.
§КРИПТОСПОРИДИОЗ. Источниками инфекции являются кал инфицированных людей и животных, зараженные продукты питания и вода. Меры профилактики наиболее важны при снижении количества лимфоцитов CD4 до уровня <200 мкл-1. ВИЧ-инфицированным пациентам следует 1) избегать контактов с калом лиц, возможно, зараженных криптоспоридиозом, а также с калом домашних животных, особенно кошек и собак в возрасте до 6 месяцев; 2) отказаться от сексуальных ласк, во время которых на слизистую рта могут попасть частицы кала; 3) воздерживаться от питья воды из рек и озер; 4) воздерживаться от поедания сырых устриц. Во время вспышек, обусловленных распространением возбуди-
70 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
теля с водой, следует кипятить воду не менее 3 минут или использовать бутилированную воду (см. сайт www.bottledwater.org или позвоните по телефону 1-703-683-5213), или фильтровать воду через фильтр с порами 1 мкм (см. www.cdc.gov/crypto/factsheets/filters .html или позвоните по телефону 1-800-673- 8010). Обратите внимание, что рифабутин и азитромицин могут оказывать профилактическое действие. Также обратите внимание, что производство бутилированной воды не регламентируется и содержимое многих имеющихся в продаже бутылок с водой не отличается от воды из муниципальных источников водоснабжения, состав которой регламентирован.
§ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВАКЦИНАЦИИ (СВОДНАЯ ТАБЛИЦА)
Таблица 3.1. Рекомендации по вакцинации ВИЧ-инфицированных
Вакцина |
ВИЧ-инфицированные |
|
|
|
|
Гепатит A |
Рекомендуется при наличии риска заражения (отсутствие антител к вируса гепатита А плюс |
|
|
хроническое заболевание печени, принадлежность к МСМ или ПИН, гемофилия, поездка в |
|
|
эндемичный регион). Кроме того, желательно вакцинировать всех пациентов, у которых от- |
|
|
сутствуют антитела к ВГА и перечисленные выше факторы риска. |
|
|
|
|
Гепатит B |
Рекомендуется при отсутствии иммунитета к ВГВ |
|
|
|
|
Грипп: FluMist (1) |
Противопоказана |
|
|
|
|
Грипп: вакцина для |
Рекомендуется ежегодно; наиболее эффективна при количестве лимфоцитов CD4 >100 мкл-1 |
|
в/м введения |
||
|
||
MMR (корь, эпидеми- |
Рекомендуется после контакта с больным или перед поездкой. При тяжелой иммуносупрес- |
|
ческий паротит, |
сии противопоказана. |
|
краснуха) |
|
|
Менингококковая |
При наличии показаний |
|
|
|
|
Пневмококковая |
Рекомендуется при количестве лимфоцитов CD4 >200 мкл-1 |
|
Столбняк–дифтерия |
Рекомендуется; вводить бустерную дозу вакцины каждые 10 лет или сразу после травмы с |
|
|
высоким риском заражения столбняком |
|
Вирус ветряной оспы |
Показана всем пациентам при отсутствии иммунитета к вирусу (к инфекции восприимчивы |
|
(varicella-zoster) |
приблизительно 5% американцев). Противопоказана при количестве лимфоцитов |
|
(Varivax) (2) |
CD4 <200 мкл-1. |
|
Натуральная оспа (3) |
Противопоказана за исключением случаев контакта с больным. |
|
|
|
|
Вирус папилломы че- |
Рекомендуется женщинам в возрасте 13–26 лет. |
|
ловека |
|
|
Вакцинация для путешественников |
||
|
|
|
Полиовакцина (4) и |
Вводить только инактивированные (убитые) вакцины |
|
брюшнотифозная |
|
|
вакцина (6) |
|
|
MMR корь, эпидеми- |
Очень низкое количество лимфоцитов CD4 + поездка в эндемичный по кори регион — при- |
|
ческий паротит, |
менять иммуноглобулин |
|
краснуха) |
|
|
|
|
|
Желтая лихорадка |
Живая вакцина; безопасность применения у ВИЧ-инфицированных не установлена, осо- |
|
(5) |
бенно при низком количестве лимфоцитов CD4; может потребоваться «справка об освобож- |
|
|
дении от вакцинации». Возможно, безопасна при высоком количестве лимфоцитов CD4. |
|
|
|
|
Грипп |
Путешественникам: в южном полушарии сезон гриппа длится с апреля по сентябрь |
|
|
|
Таблица 3.1. Рекомендации по вакцинации ВИЧ-инфицированных:
вакцины, введение которых противопоказано при ВИЧ-инфекции
Живые вакцины, которые противопоказаны:
1)Живая аттенуированная вакцина против гриппа (FluMist)
2)Вакцина против опоясывающего лишая и вакцина против ветряной оспы при количестве лимфоцитов CD4 <200 мкл-1
3)Вирус коровьей оспы (за исключением случаев контакта с больным натуральной оспой)
4)Живая оральная полиовакцина
5)Вакцина против желтой лихорадки (за некоторыми указанными выше исключениями)
6)Брюшнотифозная вакцина ty21a
3 Профилактика заболеваний: средства антимикробной профилактики и вакцины
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
71 |
4 Антиретровирусная терапия
4.АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ
Составлены на основании клинических стандартов Министерства здравоохранения и социальных служб (DHHS) от 3 ноября 2008 года (http://www.aidsinfo.nih.gov), Американского отделения Международного общества борьбы со СПИДом (IAS-USA) (JAMA 2008; 300:555), Британской ассоциации по борьбе с ВИЧ 2008 года (www.bhiva.org) и Европейского клинического общества по борьбе со СПИДом (3-я редакция, июнь 2008 г.; www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp).
Цели терапии
КЛИНИЧЕСКИЕ ЦЕЛИ: увеличить продолжительность жизни больных и улучшить качество жизни.
ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЕ ЦЕЛИ: снизить вирусную нагрузку до минимального уровня (предпочтительно до <50 копий/мл) и удерживать ее на этом уровне в течение как можно более длительного времени для того, чтобы остановить прогрессирование заболевания и предотвратить или отсрочить формирование резистентности вируса к препаратам.
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ЦЕЛИ: восстановить функцию иммунной системы — как количественные показатели (повышение количества лимфоцитов CD4 до нормального уровня), так и качественные (восстановление адекватного патоген-специфического иммунного ответа).
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ЦЕЛИ: составлять комбинированные схемы лечения таким образом, чтобы достичь клинических, вирусологических и иммунологических целей и при этом сохранить возможности использования как можно более широкого спектра антиретровирусных препаратов в дальнейшем, снизить риск побочных эффектов и токсичного действия препаратов и облегчить пациенту соблюдение режима лечения.
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ЦЕЛИ: уменьшить число случаев передачи ВИЧ.
Показания к терапии:
см. таблицы 4.2 (клинические стандарты DHHS),
4.3 (клинические стандарты IAS-USA), 4.4 (клинические стандарты Британской ассоциации по борьбе с ВИЧ), 4.5 (клинические стандарты Европейского клинического общества по борьбе со СПИДом) и 4.6 (клинические стандарты ВОЗ)
Решение вопроса о начале терапии в большинстве случаев определяется готовностью пациента начать терапию и количеством лимфоцитов CD4 (см. табл. 4.1–4.6).
КОЛИЧЕСТВО ЛИМФОЦИТОВ CD4 <350 МКЛ-1. В большинстве клинических стандартов 2005–2006 гг. строго рекомендовалось начинать ВААРТ при появлении заболевания или осложнения, позволяющего диагностировать СПИД, или при снижении количества лимфоцитов CD4 до уровня <200 мкл-1; рекомендация о назначении ВААРТ при количестве лимфоцитов CD4 200–350 мкл-1 была более мягкой: это было «желательно» или оставлялось «на усмотрение врача» (клинические стандарты DHHS 2007 г.; клинические стандарты IAS-USA 2006 г.). В последующих редакциях клинических стандартов рекомендовано начинать лечение раньше: для большинства пациентов пороговая величина количества лимфоцитов CD4 составляет 350 мкл-1 (см. табл. 4.2–4.5). Обоснования раннего начала ВААРТ (см. CID 2008; 47:1580; HIV Med 2008; 16:82):
§В когортных исследованиях было установлено, что частота случаев смерти и
возникновения СПИД-ассоциированных заболеваний и состояний при начале ВААРТ на фоне количества лимфоцитов CD4 <200 мкл-1 выше, чем при начале ВААРТ на фоне количества лимфоцитов CD4 200–349 мкл-1 (AIDS 2005; 19:1995). У пациентов с количеством лимфоцитов CD4 350–499 мкл-1 частота случаев смерти и возникновения
СПИД-ассоциированных заболеваний и состояний выше, чем у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 500–649 мкл-1; и даже у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 500– 649 мкл-1 этот показатель значимо выше, чем у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >650 мкл-1 (AIDS 2007; 21:177). В NA-ACCORD (North American AIDS Cohort Collaboration on
72 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
Research and Design — Североамериканское партнерство по научным исследованиям и |
|
|
проектам в области когортных исследований ВИЧ-инфекции) были объединены данные |
|
|
22 когортных исследований, проведенных в Северной Америке; при анализе данных более |
|
|
8000 пациентов было установлено, что у ВИЧ-инфицированных, начавших получать |
|
|
ВААРТ на фоне количества лимфоцитов CD4 350–500 мкл-1, продолжительность жизни |
|
|
статистически значимо больше, чем у ВИЧ-инфицированных, начавших получать ВААРТ |
|
|
на фоне количества лимфоцитов CD4 200–350 мкл-1; отношение шансов составило 1,7 |
|
|
(p <0,001) (48-я конференция ICAAC 2008 г.; тезисы H896b). У пациентов, начавших |
|
|
лечение на фоне количества лимфоцитов CD4 >500 мкл-1, также наблюдалось увеличение |
|
|
продолжительности жизни по сравнению с начавшими лечение на фоне количества |
|
|
лимфоцитов CD4 350–500 мкл-1 (и у которых количество лимфоцитов CD4 никогда не |
|
|
опускалось ниже уровня 350 мкл-1) с отношением шансов 1,6 (p=0,008; 16-я конференция |
|
|
CROI 2009 г.; тезисы 71). |
|
|
§ Продолжают поступать данные, подтверждающие, что на фоне ВААРТ уменьшается риск |
|
|
возникновения многих осложнений, не относящихся к СПИД-ассоциированным, включая |
|
|
сердечно-сосудистые заболевания, патологию печени и почек (NEJM 2006; 355:2287; Arch |
|
|
Intern Med 2006; 166:1632; AIDS 2006; 20:741; JAIDS 2007; 44:179). Риск развития злокаче- |
|
|
ственных новообразований (не включая лимфомы и саркому Капоши) возрастает при |
|
|
уменьшении количества лимфоцитов CD4 ниже уровня <500 мкл-1 согласно данным об- |
|
|
сервационного исследования D:A:D (AIDS 2008; 22:2143), а также при отсутствии ВААРТ |
|
|
по данным исследования SMART (AIDS 2007; 21:1957) |
|
|
§ Быстро накапливаются доказательства того, что снижение вирусной нагрузки сопровож- |
|
|
дается существенным уменьшением вероятности передачи ВИЧ; в дискордантных парах |
|
|
при снижении вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл у ВИЧ-инфицированного парт- |
|
|
нера риск передачи ВИЧ снижался практически до нулевого (Bulletin des Medicins Suisses |
|
|
2008; 89(5); NEJM 2000; 342:921; 16-я CROI 2008 г.; тезисы 52a; JAIDS 2006; 43: 324). |
|
|
§ Откладывание начала ВААРТ может привести к стертому или неполному иммунологиче- |
|
|
скому ответу на терапию. В некоторых исследованиях наблюдалось прекращение прироста |
|
|
количества лимфоцитов CD4 после его увеличения на 250-350 мкл-1, предположительно |
|
|
вследствие ограниченных возможностей иммунной системы к восстановлению (JAIDS |
|
|
2007; 45:183; JAIDS 2007; 45:515); в других когортных исследованиях обнаруживался при- |
|
|
рост количества лимфоцитов CD4 через 5 лет от начала терапии, но с очень маленькими |
|
|
прибавками (Lancet 2007; 370:407). |
|
|
§ Многие аргументы против раннего начала терапии на сегодняшний день потеряли свою |
|
|
актуальность. Недостатки ранее применявшихся схем лечения включали необходимость |
|
|
приема большого количества таблеток несколько раз в сутки, жесткие требования к |
|
|
приему препаратов, рано появлявшиеся побочные эффекты и токсическое действие при |
|
|
длительном приеме, отсутствие доказательств стабильности антиретровирусного эффекта |
|
|
терапии в течение длительного времени, неопределенность в отношении появления новых |
|
|
антиретровирусных препаратов, опасения в отношении формирования резистентности ви- |
|
|
руса. Современные схемы ВААРТ отличаются простотой, лучшей переносимостью и без- |
|
|
опасностью, меньшим количеством требований к приему препаратов, меньшей частотой |
|
|
возникновения резистентности, а также более выраженным и устойчивым противовирус- |
терапия |
|
ным эффектом. В результате польза раннего начала терапии в настоящее время переве- |
||
шивает риск (BMJ 2007; 334:76). |
||
|
||
§ Рассмотрим предложение лечить всех ВИЧ-инфицированных, возможно, за исключением |
|
|
«длительных непрогрессоров». Доводы против такой рекомендации: 1) результаты, |
Антиретровирусная |
|
уменьшение частоты случаев резистентности в течение последнего времени; 5) известны |
||
свидетельствующие о пользе раннего начала лечения, были получены при анализе данных |
|
|
пациентов из крупных когортных исследований, в которых оценивалось статистически |
|
|
значимое влияние антиретровирусной терапии на редко возникающие нежелательные |
|
|
явления; 2) отсутствуют данные проспективных контролируемых исследований, |
|
|
указывающие на преимущество раннего начала терапии; 3) в настоящее время начало |
|
|
терапии подразумевает начало пожизненного приема лекарств; 4) формирование |
|
|
резистентности вируса продолжает представлять серьезную проблему, несмотря на |
|
|
не все токсические свойства антиретровирусных препаратов, особенно это касается новых, |
4 |
|
|
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
73 |
недавно выпущенных на рынок препаратов; 6) экономическая эффективность раннего начала терапии не установлена. Учитывая высокую стоимость антиретровирусных препаратов, необходимость пожизненного приема препаратов, а также тот факт, что ранее начало терапии позволяет предотвратить редко возникающие нежелательные явления, можно предположить, что эта стратегия приведет к статистически значимым улучшениям показателей заболеваемости и смертности, но не будет экономически целесообразной.
КОЛИЧЕСТВО ЛИМФОЦИТОВ CD4 >350 мкл-1: В клинических стандартах DHHS от 3 ноября 2008 года выделены следующие категории ВИЧ-инфицированных, которым показана антиретровирусная терапия независимо от количества лимфоцитов CD4:
§Беременные: терапию назначают для предупреждения перинатальной передачи ВИЧ при любом количестве лимфоцитов CD4 и для лечения матери (см. стр. 141).
§ВИЧ-ассоциированная нефропатия: поскольку это заболевание встречается при относительно высоких уровнях лимфоцитов CD4, и получены доказательства эффективности ВААРТ (см. стр. 478).
§Сопутствующий вирусный гепатит В при наличии показаний к его лечению. Целесообразно начать ВААРТ, поскольку проще лечить пациента препаратами, активными против обоих вирусов (в основном TDF, 3TC и FTC), чем лечить гепатит В препаратами, не обладающими активностью против ВИЧ (см. стр. 430).
|
Факторы, которые следует учитывать при принятии решения о назначении антиретрови- |
||
|
русной терапии: |
||
|
§ |
Наличие постоянного партнера, не инфицированного ВИЧ (дискордантная пара). |
|
|
|
Аргументами в пользу начала терапии служат приведенные выше данные о снижении |
|
|
|
риска передачи ВИЧ от пациентов, получающих эффективную ВААРТ. |
|
|
§ Быстрое снижение количества лимфоцитов CD4 было предложено в качестве показания к |
||
|
|
началу терапии, однако рекомендуется относиться к нему с осторожностью, поскольку |
|
|
|
результаты этого анализа могут существенно отличаться в зависимости от методики, |
|
|
|
используемой в конкретной лаборатории. Предлагается расценивать снижение количества |
|
|
|
лимфоцитов более чем на 120 мкл-1 в год как «быстрое». |
|
|
§ Высокая вирусная нагрузка (>100 000 копий/мл), на фоне которой снижение количества |
||
|
|
лимфоцитов CD4 происходит быстрее, хотя некоторые специалисты не считают эту |
|
|
|
зависимость достаточно устойчивой (JAMA 2006; 296:498; Lancet 2007; 370:407), а |
|
|
|
подтверждающие эту зависимость данные недостаточно убедительны (см. табл. 4.1). |
|
|
§ Возраст тоже следует учитывать, поскольку с возрастом скорость прогрессирования |
||
|
|
заболевания увеличивается, предположительно вследствие истощения резерва тимуса |
|
|
|
(Nature 1998; 396:690; Ann Intern Med 2008; 148:178 и табл. 4.1). |
|
|
§ Острая ВИЧ-инфекция: нет доказательств долгосрочных преимуществ начала ВААРТ в пе- |
||
|
|
риоде острой ВИЧ-инфекции (PloS Med 2004; 1:e36; AIDS 2004; 18:709), хотя теоретические |
|
|
|
доводы в пользу начала терапии на это стадии включают: 1) снижение передачи ВИЧ в пе- |
|
|
|
риоде высокого риска (Ann Intern Med 2007; 46:591; NEJM 352:1873); 2) уменьшение симп- |
|
|
|
томов острой инфекции; 3) возможно, снижение «равновесной точки» вирусной нагрузки |
|
|
|
и (или) замедление прогрессирования болезни (JID 2007; 195:1762). Назначение антирет- |
|
терапия |
|
ровирусной терапии при острой ВИЧ-инфекции или вскоре после заражения необяза- |
|
|
тельно; рекомендуется участие в клиническом исследовании. |
||
§ В клинических стандартах IAS-USA 2008 г. рекомендуется рассмотреть возможность начала |
|||
|
|||
|
|
ВААРТ при высоком риске сердечно-сосудистых заболеваний и при активной форме |
|
Антиретровирусная |
|
гепатита С (а также при исходной вирусной нагрузке >100 000 копий/мл и скорости |
|
|
тив 7). Вирусная нагрузка в меньшей степени определяет вероятность неблагоприятного |
||
|
|
снижения лимфоцитов CD4 более 100 мкл-1 в год). |
|
|
§ Конкретные данные по некоторым перечисленным факторам риска можно получить с по- |
||
|
|
мощью «Калькулятора рисков», созданного на основании базы данных 40 000 пациентов |
|
|
|
и обновленного 5 июня 2007 года (табл. 4.1 — см. сайт www.art-cohort-collaboration.org). |
|
|
|
Вероятность неблагоприятного исхода в наибольшей мере повышают низкое количество |
|
|
|
лимфоцитов CD4 (столбец 1), переход болезни в стадию СПИДа (столбцы 2+3 против 4), |
|
|
|
употребление инъекционных наркотиков (столбцы 2+3 против 5) и возраст (столбец 6 про- |
|
4 |
|
исхода (столбец 3 против 2). |
74 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
Таблица 4.1. Переменные, определяющие риск развития СПИД-ассоциированного осложнения или смерти в течение 5 лет у пациентов в возрасте 30–39 лет
Кол-во лимфо- |
Вирусная нагрузка, копий/мл |
СПИД |
ПИН |
Возраст |
Возраст |
||
цитов CD4 |
|
|
|
|
16–29 лет |
>50 лет |
|
Вирусная |
<100 000 — столбец 2 |
100 000 * |
100 000 * |
100 000 * |
100 000 * |
||
нагрузка |
>100 000 — столбец 3 |
||||||
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
<25 |
22%** |
26% |
46% |
40% |
23% |
35% |
|
25-49 |
19% |
23% |
42% |
35% |
21% |
31% |
|
50-99 |
18% |
22% |
39% |
33% |
19% |
29% |
|
100-199 |
12% |
15% |
28% |
24% |
13% |
21% |
|
200-349 |
8% |
10% |
10% |
15% |
8% |
13% |
|
>350 |
6% |
8% |
8% |
13% |
7% |
11% |
|
|
|
|
|
|
|
|
*Вирусная нагрузка на уровне 100 000 копий/мл
**Риск возникновения СПИД-ассоциированного заболевания (состояния) или наступления смерти
Данные взяты из «Калькулятора рисков», разработанного Партнерством в области когортных исследований АРТ ( ART Cohort Collaboration) на основании результатов анализа данных 40 000 пациентов. Последнее обновление 5 июня 2007 г. (AIDS 2007; 21:1185).
Когда начинать антиретровирусную терапию
КЛИНИЧЕСКИЕ СТАНДАРТЫ DHHS (3 ноября 2008 г)
Таблица 4.2. Показания к началу антиретровирусной терапии:
клинические стандарты DHHS от 3 ноября 2008 г. (http://aidsinfo.nih.gov)
Показания к началу АРТ
•Заболевание или состояние, позволяющее диагностировать стадию СПИДа
•Количество лимфоцитов CD4 <350 мкл-1
•Беременность
•ВИЧ-ассоциированная нефропатия
•Сопутствующий гепатит В при наличии показаний к его лечению
Обстоятельства, делающие желательным начало терапии при количестве лимфоцитов CD4 >350 мкл-1
•Наличие постоянного партнера, не инфицированного ВИЧ
•Быстрое снижение лимфоцитов CD4 (>120 мкл-1 в год)
•Пожилой возраст
•Высокая вирусная нагрузка (например, >100 000 копий/мл)
КЛИНИЧЕСКИЕ СТАНДАРТЫ IAS-USA 2008 г.
Таблица 4.3. Показания к началу антиретровирусной терапии:
клинические стандарты IAS-USA 2008 г. (JAMA 2008; 300:555)
Стадия заболевания |
Рекомендации |
|
|
Симптоматическая ВИЧ-инфекция |
Начать АРТ (абсолютное показание) |
|
|
Бессимптомное течение: |
|
|
|
CD4 <350 мкл-1 |
Начать АРТ (абсолютное показание) |
|
Решение о начале терапии принимать для каждого пациента индивиду- |
|
ально. Обстоятельства в пользу начала терапии: вирусная нагрузка |
CD4 >350 мкл-1 |
>100 000 копий/мл, скорость снижения лимфоцитов CD4 >100 мкл-1 в год, |
|
высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, активный гепатит В или |
|
С, ВИЧ-ассоциированная нефропатия. |
АРТ — антиретровирусная терапия.
4 Антиретровирусная терапия
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
75 |
КЛИНИЧЕСКИЕ СТАНДАРТЫ БРИТАНСКОЙ АССОЦИАЦИИ ПО БОРЬБЕ С ВИЧ (2008 г.)
Таблица 4.4. Показания к началу антиретровирусной терапии:
клинические стандарты Британской ассоциации по борьбе с ВИЧ (2008 г.) (HIV Med 2008; 9:563)
Показания к началу АРТ
Первичная ВИЧ-инфекция
•Клинические исследования
•Неврологические нарушения, количество лимфоцитов CD4 <200 мкл-1 или наличие заболевания или состояния, позволяющего диагностировать СПИД
Установившаяся ВИЧ-инфекция
•Количество лимфоцитов CD4 <200 мкл-1
•Количество лимфоцитов CD4 201–350 мкл-1, «если пациент готов начать терапию»
•Количество лимфоцитов CD4 >350 мкл-1 + наличие характерных для ВИЧ-инфекции заболеваний или состояний, или сопутствующий гепатит В при наличии показаний к его лечению, или сопутствующий гепатит С («в некоторых случаях»), или процентное содержание CD4 <14%, или сердечно-сосудистое заболевание, или высокий риск сердечно-сосудистых осложнений (риск по Фремингемской шкале >20% в течение 10 лет)
•СПИД (за исключением больных туберкулезом с количеством лимфоцитов CD4 >350 мкл-1)
КЛИНИЧЕСКИЕ СТАНДАРТЫ ЕВРОПЕЙСКОГО КЛИНИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА ПО БОРЬБЕ СО СПИДОМ (2008 г.)
Таблица 4.5. Показания к началу антиретровирусной терапии: клинические стандарты по антиретровирусной терапии Европейского клинического общества по борьбе со СПИДом (EACS) 2008 г. (www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp) Информация на 10 января 2008 г.
Стадия заболевания |
Рекомендации |
|
|
Симптоматическая ВИЧ-инфекция |
При возникновении ОИ: как можно скорее начать антиретровирусную |
(стадия B или C по классификации CDC) |
терапию |
Бессимптомное течение: |
|
|
|
CD4 <350 мкл-1 |
Рекомендуется начать АРТ |
|
Предложить лечение при наличии какого-либо из следующих обстоя- |
CD4 >350 мкл-1 |
тельств: вирусная нагрузка >105 копий/мл, темп снижения количества |
лимфоцитов CD4 >50–100 мкл-1 в год, возраст >55 лет, сопутствующий |
|
|
гепатит С |
|
|
КЛИНИЧЕСКИЕ СТАНДАРТЫ ВОЗ (2006 г.)
«Увеличение масштабов применения антиретровирусной терапии в условиях ограниченных ресурсов». ВОЗ, 2006 г. (www.who.int/hiv/pub/arv/pub18/en/)
Таблица 4.6. Показания к началу антиретровирусной терапии: клинические стандарты ВОЗ 2006 года (www.who.int/hiv/pub/guidelines/arvguidelines2006.pdf)
|
|
|
Стадия ВОЗ |
* |
Определение кол-ва лимфоцитов |
Определение кол-ва лимфоцитов |
|
|
|
|
CD4 невозможно |
CD4 возможно† |
|
|
|
I или II |
|
Не назначать АРТ |
АРТ при кол-ве CD4 <200 мкл-1 |
|
|
|
III |
|
|
АРТ |
Решать вопрос индивидуально для каждого |
|
|
|
|
|
|
пациента, если кол-во CD4 200–350 мкл-1‡ |
|
|
IV |
|
|
АРТ |
АРТ независимо от кол-ва лимфоцитов CD4 |
|
|
|
|
|
|
|
терапия |
* |
Клинические стадии ВИЧ-инфекции по классификации ВОЗ |
|
|||
|
|
• Клиническая стадия I: бессимптомное течение или ПГЛ, повседневная физическая активность не ограничена. |
||||
|
|
• Клиническая стадия II: потеря веса <10% от исходного, минимальные поражения кожи и слизистых, обострение опоясывающего |
||||
|
|
лишая <5 лет назад, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей и/или симптоматическое течение, не снижающее |
||||
|
|
уровень повседневной физической активности; |
|
|||
Антиретровирусная |
|
|
• Клиническая стадия III: потеря веса >10% от исходного, продолжающаяся более месяца диарея неясного генеза, продолжаю- |
|||
|
|
щаяся более месяца лихорадка неясного генеза, кандидозный стоматит (молочница), волосатая лейкоплакия слизистой полости |
||||
|
|
|
||||
|
|
|
рта, туберкулез легких, развившийся в течение года, предшествовавшего осмотру, или тяжелая бактериальная инфекция и/или |
|||
|
|
|
в течение месяца, предшествовавшего осмотру, пациент проводил в постели менее 50% дней; |
|||
|
|
|
• Клиническая стадия IV: СПИД согласно диагностическим критериям CDC и/или в течение месяца, предшествовавшего осмотру, |
|||
|
|
|
пациент проводил в постели более 50% дней. |
|
||
|
† |
Критерий «общее количество лимфоцитов ≤1200 мкл-1 применяется только у пациентов с умеренными симптомами ВИЧ-инфек- |
||||
|
|
|
ции. Он не является аргументом в пользу начала терапии у пациентов с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции. |
|||
|
‡ |
Начинать АРТ всем беременным, всем больным туберкулезом и больным тяжелыми бактериальными инфекциями из этой кате- |
||||
|
|
|
гории. |
|
|
|
4 |
|
|
|
|
|
|
76 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
Выбор комбинации препаратов для начальной терапии |
|
|
Схемы АРТ, которые наиболее широко назначаются, лучше всего изучены и рекомендуются к |
|
|
применению практически во всех клинических стандартах, включают два препарата класса |
|
|
НИОТ в комбинации с одним препаратом класса ННИОТ или с усиленным ритонавиром |
|
|
препаратом класса ИП (см. табл. 4.7–4.12). |
|
|
Наилучшими характеристиками, включая удобство приема препаратов, высокую |
|
|
противовирусную активность, широкий опыт применения, хорошую переносимость и низкую |
|
|
токсичность, обладают две пары препаратов класса НИОТ — TDF/FTC и ABC/3TC. Обе пары |
|
|
НИОТ выпускаются в виде комбинированных лекарственных препаратов, которые принимают |
|
|
по одной таблетке или капсуле один раз в сутки. |
|
|
§ 3TC и FTC практически всегда назначаются в составе схемы начальной терапии; эти |
|
|
препараты почти идентичны за исключением продолжительности периода полувыведения; |
|
|
оба препарата почти полностью лишены побочных эффектов; оба препарата обладают |
|
|
активностью против вируса гепатита В (поэтому у пациентов с сопутствующей инфекцией |
|
|
ВГВ прекращение приема этих препаратов может вызвать тяжелое обострение гепатита В); |
|
|
наконец, оба препарата обеспечивают селекцию штаммов с мутацией 184V, которая |
|
|
существенно снижает (но не устраняет полностью) активность этих препаратов против ВИЧ. |
|
|
Мутация 184V также снижает чувствительность вируса к ABC и ddI, но усиливает |
|
|
противовирусное действие AZT, d4T и TDF. Продолжение приема 3TC или FTC в |
|
|
присутствии штаммов с мутацией 184V, по-видимому, не повышает вероятность появления |
|
|
других мутаций резистентности к НИОТ. |
|
|
§ Комбинация TDF/FTC входит в состав комбинированных препаратов Трувада (TDF+FTC) |
|
|
и Атрипла (TDF+FTC+EFV), что обеспечивает возможность приема этой пары НИОТ в виде |
|
|
одной таблетки в сутки. В исследовании, в котором сравнивались пары НИОТ AZT/3TC и |
|
|
TDF/FTC (каждая пара в комбинации с EFV), в группе лечения TDF/FTC через 144 недели |
|
|
результаты были лучше: у большей доли пациентов было достигнуто снижение вирусной |
|
|
нагрузки до уровня <50 копий/мл (80% против 70%); прирост количества лимфоцитов |
|
|
CD4 был более выражен (средний прирост составил 312 против 271 мкл-1), меньшая доля |
|
|
пациентов прекратила прием терапии из-за побочных эффектов (4% против 9%). Кроме |
|
|
того, в группе TDF/FTC была менее выражена атрофия подкожной жировой клетчатки на |
|
|
конечностях, которая оценивалась методом двухэнергетической рентгеновской |
|
|
абсорбциометрии (ДЭРА), и реже возникала мутация M184V (NEJM 2006; 354:251; JAIDS |
|
|
2006; 43:535). TDF нечасто оказывал токсическое действие на почки, в том числе вызывал |
|
|
развитие синдрома Фанкони (см. стр. 185), что указывает на необходимость регулярных |
|
|
проверок функции почек у получающих этот препарат больных; лучше всего определять |
|
|
расчетную скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (CID 2005; 40:1194). Оба препарата, |
|
|
TDF и FTC, обладают активностью против вируса гепатита В, поэтому этой комбинации |
|
|
НИОТ в сочетании с третьим антиретровирусным препаратом следует отдавать |
|
|
предпочтение при выборе схемы АРТ для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с |
|
|
гепатитом В (NEJM 2007; 356:1445; Hepatology 2006; 44:1110). Вообще говоря, почечная |
|
|
недостаточность (т. е. клиренс креатинина <50 мл/мин) является противопоказанием к |
|
|
применению TDF. Однако при необходимости его можно назначать пациентам с почечной |
|
|
недостаточностью при условии увеличения интервала между приемами препарата и |
терапия |
|
регулярного определения показателей функции почек. |
||
|
||
§ Комбинация ABC/3TC выпускается в виде комбинированного лекарственного препарата |
|
|
(Эпзиком) для приема один раз в сутки вместе с ННИОТ или ИП/r. Раньше применение |
Антиретровирусная |
|
результатами анализа на B*5701 симптомы РГЧ, предположительно, были обусловлены |
||
ABC было сопряжено с риском развития реакции гиперчувствительности, проявления |
|
|
которой могли быть достаточно тяжелыми. Реакция гиперчувствительности (РГЧ) |
|
|
возникала у 5–8% пациентов, обычно в первые 6 недель терапии. Анализ на HLA-B*5701, |
|
|
обладающий 50% специфичностью и 100% чувствительностью, позволяет существенно |
|
|
снизить этот риск, хотя не устраняет его полностью (NEJM 2008; 358:568). Возможность |
|
|
со значительной точностью предсказать развитие РГЧ на ABC позволила включить пару |
|
|
ABC/3TC в число комбинаций выбора. Почти у всех пациентов с отрицательными |
|
|
другим патофизиологическим механизмом (AIDS 2007; 21:2533). Однако недавно были |
4 |
|
|
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
77 |
|
сделаны два наблюдения, которые вызывают некоторые опасения в отношении |
|
|
применения ABC/3TC: риск сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема ABC и, |
|
|
возможно, более низкая противовирусная активность ABC/3TC по сравнению с TDF/FTC у |
|
|
пациентов с исходной концентрацией РНК ВИЧ >100 000 копий/мл. Опасения в отношении |
|
|
риска развития сердечно-сосудистых заболеваний вызвали результаты анализа данных |
|
|
пациентов, участвующих в когортном исследовании D:A:D, который показал, что на фоне |
|
|
приема абакавира риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний выше почти в |
|
|
2 раза по сравнению с другими парами НИОТ (ОШ 1,9; p<0,0003) (Lancet 2008; 371:1417). |
|
|
Наличие риска также подтверждают результаты анализа данных исследования SMART |
|
|
(Lundgren J., 17-я Международная конференция по СПИДу, 2008 г., тезисы THAB0305) и |
|
|
исследования STEAL (16-я конференция CROI, 2009 г., тезисы 576). Следует отметить, что |
|
|
механизм повышения риска неясен, кроме того, наличие риска не подтверждается |
|
|
данными других исследований (Cutrell, 17-я Международная конференция по СПИДу, |
|
|
2008 г., тезисы WEAB0106; Lancet 2008; 371:1413). |
|
|
Данные, свидетельствующие о более низкой противовирусной активности, были |
|
|
получены в исследовании ACTG 5202, в котором сравнивались схемы терапии с ABC/3TC |
|
|
и TDF/FTC (каждая комбинация НИОТ назначалась в сочетании с EFV или с ATV/r) (Sax P., |
|
|
17-я Международная конференция по СПИДу, 2008 г., тезисы THAB0303). Комитет по |
|
|
контролю за текущими данными по безопасности (DSMB) досрочно прекратил |
|
|
исследование для подгруппы пациентов с исходной вирусной нагрузкой ВИЧ >100 000 |
|
|
копий/мл по причине статистически значимого снижения вирусологического ответа у |
|
|
пациентов, получавших ABC/3TC. |
|
|
§ ABC/3TC и TDF/FTC, две широко рекомендуемые для применения комбинации НИОТ, |
|
|
сравнивались в исследовании HEAT. Обе комбинации НИОТ назначались в виде |
|
|
комбинированных лекарственных препаратов в сочетании с LPV/r. Через 48 недель |
|
|
терапии вирусологический ответ в обеих группах был сопоставим (15-я конференция CROI, |
|
|
Бостон, 2008 г.; тезисы 774) (см. табл. 5.5). В клинических стандартах IAS-USA, британских |
|
|
и европейских клинических стандартах эти комбинации НИОТ отнесены к категории |
|
|
комбинаций выбора (предпочтительных), однако, учитывая приведенные выше новые |
|
|
данные по абакавиру, следует с осторожностью назначать этот препарат пациентам с |
|
|
повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний или исходной вирусной |
|
|
нагрузкой >100 000 копий/мл (см. стр.160). |
|
|
§ Комбинация AZT/3TC выпускается в виде комбинированного лекарственного препарата |
|
|
(Комбивир) и широко применяется с 1997 года. Накоплено достаточно данных о силе и |
|
|
стойкости ее противовирусного действия. Однако в настоящее время она переведена в |
|
|
категорию альтернативных комбинаций двух НИОТ исходя из следующих соображений: |
|
|
более низкая эффективность по сравнению с комбинацией TDF/FTC, необходимость |
|
|
приема 2 раза в сутки, наличие побочных эффектов, таких как непереносимость со стороны |
|
|
ЖКТ, слабость, угнетение кроветворной функции красного костного мозга, липоатрофия |
|
|
и лактацидоз (см. стр. 349). Результаты опорного исследования GS934, в котором |
|
|
сравнивались AZT/3TC и TDF/FTC (каждая комбинация в сочетании с EFV), приведены |
|
|
выше. Комбинация AZT/3TC уступила комбинации TDF/FTC по вирусологической |
|
терапия |
эффективности (частоте снижения вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл), |
|
иммунологической эффективности (среднему показателю прироста лимфоцитов CD4 в |
||
|
||
|
группах), частоте развития резистентности вируса и побочным эффектам (JAMA 2004; |
|
|
292:1951). AZT/3TC является предпочтительной комбинацией двух НИОТ для включения в |
|
Антиретровирусная |
схемы АРТ для беременных. |
|
§ Комбинация ddI/3TC или ddI/FTC. Побочные эффекты ddI включают панкреатит, |
||
|
||
|
периферическую нейропатию и нарушение функции митохондрий (в том числе |
|
|
лактацидоз). Клинический опыт применения этих комбинаций невелик, и во многих |
|
|
исследованиях комбинаций ddI/3TC или ddI/FTC они либо не сравнивались с другими |
|
|
комбинациями НИОТ, либо сравнивались с нестандартными комбинациями НИОТ. В |
|
|
одном исследовании была продемонстрирована хорошая вирусологическая |
|
|
эффективность схемы ddI/FTC/EFV, принимаемой один раз в сутки (3-я конференция IAS, |
|
4 |
Рио-де-Жанейро, 2005 г., тезисы WePe 12.3 C01; Antivir Ther 2003; 8 Suppl 1:594). |
|
|
||
|
|
78 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
§ Комбинации двух НИОТ, которые не следует назначать: 3TC/FTC (дублирующее противовирусное действие), AZT/d4T (антагонисты), ddI/d4T (токсичность), TDF/ddI (высокая частота вирусологической неэффективности, формирования резистентности и стертого иммунологического ответа (слабо выраженного прироста лимфоцитов CD4)), AZT/ddI (токсичность), ABC/TDF и ABC/ddI (недостаточно данных).
§ Комбинация d4T/3TC больше не входит в число комбинаций выбора в клинических |
|
|
стандартах развитых стран по причине токсичности d4T. В странах, в которых d4T широко |
|
|
используется из-за его дешевизны, все чаще он назначается в более низкой дозе (30 мг |
|
|
|
||
х2 раза в сутки) для уменьшения дозозависимых токсических эффектов. |
|
|
§ Комбинация AZT/3TC/ABC уступает комбинации AZT/3TC/EFV у ранее не получавших |
|
|
АРТ пациентов (NEJM 2004; 350:1850). Эта «схема из трех НИОТ» была исключена из схем |
|
|
выбора для лечения пациентов, ранее не получавших АРТ, после опубликования |
|
|
результатов исследования ACTG 5095 в 2003 году. Тем не менее, по-видимому, это |
|
|
наилучшая комбинация из всех изученных схем АРТ из трех НИОТ. |
|
|
§ Сравнение ИП/r- и ННИОТ-содержащих схем ВААРТ. ACTG 5142 — наиболее полное |
|
|
исследование относительных преимуществ ИП/r- и ННИОТ-содержащих схем ВААРТ. |
|
|
Согласно показателям через 96 недель терапии, схема EFV+2 НИОТ превосходила по |
|
|
вирусологической эффективности (доле пациентов, у которых было достигнуто снижение |
|
|
вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл) схему LPV/r+2 НИОТ (89% против 77%, |
|
|
p=0,006). Однако в группе LPV/r был зарегистрирован больший прирост медианы |
|
|
количества лимфоцитов CD4 (+285 мкл-1 против 240 мкл-1, p=0,01), и вирусологическая |
|
|
неэффективность схемы с LPV/r реже приводила к формированию резистентности вируса |
|
|
(0 против 16) (NEJM 2008; 358:2095). Обследование методом ДЭРА выявило существенно |
|
|
более выраженную липоатрофию на конечностях у пациентов, получавших EFV. У |
|
|
получавших LPV/r наблюдалось более выраженное повышение уровня триглицеридов. |
|
|
Необходимо отметить, что различия в выраженности липоатрофии между пациентами |
|
|
групп EFV и LPV/r были статистически значимыми только при сравнении пациентов, в |
|
|
схемы которых входили d4T или AZT. В целом, прием ИП/r-содержащих схем ВААРТ |
|
|
сопровождается более выраженной непереносимостью со стороны ЖКТ и нарушениями |
|
|
липидного баланса, тогда как схемы с EFV чаще вызывают сыпь и оказывают токсическое |
|
|
действие на ЦНС. Различия в риске формирования резистентности были чрезвычайно |
|
|
выраженными. Период полувыведения EFV составляет 36–100 часов, в зависимости от |
|
|
варианта полиморфизма гена, кодирующего изофермент 2B6 цитохрома P450 (CID 2007; |
|
|
45:1230). Это обеспечивает фармакологический барьер, препятствующий формированию |
|
|
резистентности, и стабильную концентрацию препарата в крови на терапевтическом |
|
|
уровне даже при пропуске приема препарата в течение двух дней (HIV Clin Trials 2007; |
|
|
8:19), однако у EFV низкий генетический барьер к возникновению резистентности, поэтом |
|
|
при вирусологической неэффективности терапии часто обнаруживается резистентность |
|
|
вируса к этому препарату. Резистентность к EFV чаще всего формируется на фоне пропуска |
|
|
доз в течение нескольких дней подряд или при одновременном прекращении приема всех |
|
|
препаратов, входящих в содержащую EFV схему ВААРТ, поскольку после прекращения |
|
|
приема EFV в крови длительное время сохраняются субтерапевтические концентрации EFV. |
|
|
Напротив, у усиленных ритонавиром ИП (LPV/r, ATV/r, FPV/r, DRV/r и SQV/r) высокий |
терапия |
|
генетический барьер к появлению резистентности и при вирусологической |
||
|
||
неэффективности терапии резистентность к ИП обычно не формируется. В результате |
|
|
вероятность того, что вирусологическая неэффективность терапии или прекращение |
|
|
приема ВААРТ ограничат выбор схемы ВААРТ в будущем, намного ниже. EFV обладает |
Антиретровирусная |
|
очевидными преимуществами (см. табл. 4.12), в том числе следует отметить, что согласно |
||
|
||
результатам не менее чем 16 крупных клинических исследований пока ни один препарат |
|
|
не превосходит EFV по противовирусной активности (показателям вирусологического |
|
|
ответа) (см. табл. 5.28), а также по предпочтениям пациентов (deJesus., 48-я конференция |
|
|
ICAAC, 2008 г.; тезисы H1234). Три основных недостатка EFV включают низкий |
|
|
генетический барьер к формированию резистентности, тератогенные эффекты в первом |
|
|
триместре беременности и токсическое действие на ЦНС. |
|
|
§ NVP сравнивался с EFV в ходе исследования 2NN, в котором через 48 недель терапии |
4 |
|
|
||
|
|
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
79 |