6 курс / Кардиология / КАРДИОЛОГИЯ

Кардиология

Оригинальные статьи

Обзоры

Кардиология

30

РМЖ, 2023 № 9

Кардиология

Обзоры

Введение

которые несут SN, сливаются с клеточной мембраной,

Несмотря на значительные достижения медицины, сер-

а SN высвобождается через кальций-зависимый экзоци-

дечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают оста-

тоз [8]. После высвобождения из клетки он связывается

ваться основной причиной смертности во всем мире [1,

с рецептором SN аутокринным, паракринным или нейро-

2]. Актуальной задачей является поиск и изучение новых

эндокринным способами [8].

сердечно-сосудистых биологических маркеров, способных

Секретонеурин был обнаружен у человека в сыворотке

помогать ранней диагностике заболеваний сердца, служить

крови, моче, спинномозговой жидкости, пульпе зуба и аф-

инструментом оценки эффективности лечения, выступать

ферентных нервных волокнах [8, 13, 14]. Иммунореактив-

в роли прогностического маркера и критерия стратифика-

ность SN была отмечена в немиелинизированных волок-

ции риска [3–6].

нах, которые передают преимущественно ноцицептивные

В настоящее время интерес ученых сосредоточен

импульсы [13]. Все биологические эффекты SN до конца

на изучении секретонеурина (secretoneurin, SN) в каче-

не изучены [8]. Имеются данные о том, что SN-рецептор яв-

стве кардиоваскулярного биологического маркера [7–9].

ляется G-связанным мембранным рецептором [15]. На ри-

SN показал потенциал в прогнозировании неблагоприят-

сунке представлены сигнальные пути SN.

ных аритмических событий и прогрессирования сердеч-

Показано, что миокардиальная экспрессия предше-

ной недостаточности (СН) [7, 8]. Основные эффекты SN

ственника SN была увеличена у мышей с катехоламинерги-

опосредованы кальций/кальмодулин-зависимой проте-

ческой полиморфной желудочковой тахикардией (КПЖТ),

инкиназой II (CaMKII) [7, 8]. CaMKII регулирует обработку

а сверхэкспрессия SN ослабляла аритмическую индукцию

кальция внутри клетки [7, 8]. Как известно, кальций играет

во время стресс-тестирования изопротеренолом [16]. Вве-

центральную роль в процессах возбуждения/сокращения

дение SN снижало частоту и размеры искр Ca2+ в кардио-

и внутриклеточной сигнализации [10]. В связи с этим изу-

миоцитах во время провокации изопротеренолом, а также

чение данного маркера может предоставить многообеща-

снижало частоту волн Ca2+, отсроченную постдеполяриза-

ющие результаты у больных ССЗ.

цию и спонтанные потенциалы действия [16]. Кроме того,

Цель данного обзора литературы: анализ исследова-

SN снижал частоту ранней постдеполяризации [16]. Таким

ний, посвященных изучению SN в роли нового диагности-

образом, продукция SN повышается в условиях наруше-

ческого и прогностического маркера при сердечно-сосуди-

ния регуляции Са2+ кардиомиоцитами и обеспечивает ком-

стой патологии.

пенсаторную защиту от аритмий [16].

Методология поиска источников

Секретонеурин индуцирует повышенную экспрессию

эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и кальмо-

В статье представлен обзор актуальных публикаций.

дулина (CaM) [17]. В этом отношении SN может играть за-

Мы провели анализ литературных источников, включавший

щитную роль при ишемической болезни сердца, усиливая

все релевантные публикации до 27.07.2023, в базах данных

эндотелий-зависимую релаксацию [17].

PubMed/MEDLINE, РИНЦ, Google Scholar, Science Direct.

Секретонеурин улучшал неоваскуляризацию у мышей

При поиске статей использовали следующие ключевые

аполипопротеин E (Apo E) (-/-) и индуцировал пролифе-

слова: биологические маркеры, сердечно-сосудистые забо-

рацию эндотелиальных клеток; введение SN не влияло

левания, cекретонеурин, biological markers, cardiovascular

на площадь атеросклеротических бляшек [18].

diseases, secretoneurin. В обзор включены 35 источников:

C. Kahler et al. [19] продемонстрировали, чтоSN запуска-

актуальные экспериментальные, лабораторные, клиниче-

ет селективную миграцию моноцитов и фибробластов чело-

ские исследования и обзоры.

века in vitro, что говорит о его участии в воспалительных ре-

акциях. Также SN стимулирует специфическую миграцию

Строение и функции SN

гладкомышечных клеток (ГМК). Кроме того, SN инициирует

синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты и рост ГМК. Обе

Секретонеурин представляет собой пептид из 33 ами-

функциональные активности SN ингибировались специ-

нокислот, содержащийся в нейроэндокринной ткани и ми-

фическими анти-SN иммуноглобулинами. Таким образом,

окарде [8, 9, 11]. SN содержит последовательность YTPQ-

результаты данного исследования говорят о том, что SN

X-LA-X(5)-EL, которая составляет его центральное ядро

функционирует как регуляторный пептид, модулирую-

[8, 11]. Паралоги SNa и SNb были идентифицированы

щий миграцию и пролиферацию ГМК, что в сочетании с дру-

в телеостах, N-конец и середина SNa идентичны после-

гими факторами может усугублять и ускорять развитие ате-

довательности млекопитающих [10]. Данная идентич-

росклеротического процесса.

ность для SNb не характерна [9]. SN относится к семей-

Было обнаружено, что SN уменьшает изопротере-

ству секретогранин/хромограниновых пептидов [9]. SN

нол-индуцированную гипертрофию миокарда путем пода-

продуцируется протеолитическим расщеплением бел-

вления продукции активных форм кислорода, индуциро-

ка-предшественника, секретогранина II (SgII, хромогра-

вания активности супероксиддисмутазы (SOD) и каталазы.

нин C, 617 аминокислот) [8, 12]. Обработка SgII является

Известно, что эти эффекты опосредованы аденозинмоно-

видо- и тканеспецифичной; таким образом, иногда обра-

фосфатом и путем киназы, регулируемой внеклеточным

зуются более крупные иммунореактивные фрагменты SN

сигналом (ERK) / митоген-активируемой протеинкиназы

в дополнение к свободным SN [8, 12]. Пропротеин кон-

(MAPK) [20]. SN активирует аполипопротеин C3, кото-

вертаза субтилизин кексин, вероятно, играет централь-

рый может способствовать уменьшению гипертрофии [21].

ную роль в генерации SN из SgII [8]. Гранин необходим

Генная терапия SN изопротеренол­ -индуцированной ги-

для сортировки белка и упаковки гормонов в регулируе-

пертрофии на модели животных привела к значительному

мом секреторном пути [8]. В кислой среде с высоким со-

снижению уровня натрийуретических пептидов, соотноше-

держанием кальция SgII может быть обработан фермен-

ния массы сердца к массе тела и, что удивительно, интер-

тами в секреторной везикуле [8]. Секреторные везикулы,

стициального фиброза [11].

РМЖ, 2023 № 9

31

Обзоры

Кардиология

Ca2+

SN

£

Ca1.2

SNR

CaM

G

CaM

Ca2+

PLC

ROS

SOD

O2

PKC

DAG

PKC

SOD

O2

SN

+

CaM

ROS

H2O2

Ca2+

RAF

˜

SN

H2O2

CaMKII

CAMP

+

H2O2+½O2

Ca2+

SN

MEK/

¡ ¢ •

CaM

OX

MAPK2K

PKA

CaMKII

CaMKII

PKG

CaMKII

PP1

Ca2+

P

AMP

MAPK1/

Š •†

SN

CaMKII

- • • •

ERK

CSQ

ƒ

+

Ca2+

AMPK

Œ ƒ

- † ‰

ADP

ATP

- š

- › † ‰

PLB

- † •

- - • • -

( ƒ ƒ , ƒ •,

ATP

Ca2+

ADP

+

Pi

- •)

ADP — ; AMP — ; AMPK — ; ATP — ; cAMP — ; CaM — ;

CaMKII — -• • II; CSQ — • ; DAG — -; ERK — • • -• ; MAPK — - -• • ƒ;

OX — † ; SOD — ƒ; PLB — ‰ ; Š — ; PKA — ƒ ‹; PKC — ƒ Œ; PKG — ƒ G; PLC — ƒ Œ;

RAF — - ƒ; ROS — • † † ; SN — ; SNR — ƒ •

Рисунок. Внутриклеточные сигнальные пути SN

K. Albrecht-Schgoer et al. [22] исследовали влия-

цептор фактора роста фибробластов 3 (FGF3R) и рецеп -

ние генной терапии SN на модели инфаркта миокарда

тор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R), а в ГМК

(ИМ) у крыс. SN in vivo улучшал функцию левого желу-

наблюдалась стимуляция IGF1R и FGF3R.

дочка (ЛЖ), уменьшал его ремоделирование и образо-

В своей работе J. Lee et al. [23] сравнивали ангиогенную

вание рубцов. В пограничной зоне инфаркта SN инду-

активность нейропептида Y, SN и субстанции P в экспери-

цировал ангиогенез, о чем свидетельствует увеличение

ментах in vitro и in vivo. Оценка регенеративной активности

плотности капилляров и артерий. In vitro SN стимулиро-

в модели хронической ишемии сердца показала, что все три

вал пролиферацию, ингибировал апоптоз и активировал

вещества обеспечивали улучшение функции сердца и уси-

протеинкиназу B альфа (AKT) в эндотелиальных клетках.

ление его структурной регенерации.

Кроме того, SN увеличивал связывание фактора роста

Согласно данным V. Trudeau et al. [11] SN оказывает ре-

эндотелия сосудов (VEGF) с эндотелиальными клетка-

гулирующее влияние на нейровоспаление, высвобождение

ми, которое блокировалось гепариназой. Это указывает

нейротрансмиттеров и обладает терапевтическим потен-

на то, что SN стимулирует связывание VEGF с гепаран-

циалом для индукции ангиогенеза. Рецептор SN, вероятнее

сульфатом протеогликанов. Кроме того, SN увеличивал

всего, связан с G-белком, участвует в передаче сигналов

связывание VEGF с его корецептором нейропилином 1.

эволюционно консервативного внутриклеточного пути

В эндотелиальных клетках SN также стимулировал ре-

Notch и пути гуанилатциклазы.

32

РМЖ, 2023 № 9

Кардиология

Обзоры

R. Kirchmair et al. [24] предположили, что SN может

соответственно, RCV 38,7% (ДИ от 35,5 до 42,7%) и -27,9

действовать как ангиогенный фактор, и проверили эти

(ДИ от -29,9 до -26,2), а II 0,60 (ДИ 0,42–0,78). Таким

эффекты in vivo с использованием модели неоваскуля-

образом, SN имеет довольно низкие CVI, CVG, RCV и II,

ризации роговицы мыши и in vitro путем оценки обра-

что указывает на то, что он может быть полезным в каче-

зования капиллярных трубок. In vivo индуцированная

стве диагностического и прогностического лабораторно-

SN новая сосудистая сеть характеризовалась отчетли-

го биологического маркера.

вым рисунком артериальных и венозных сосудов. Была

обнаружена эндотелиальная выстилка внутренней по-

Роль SN при ССЗ

верхности этих сосудов; привлечение актин-позитивных

периваскулярных клеток говорит о созревании сосу-

A. Ottesen et al. [16] оценивали уровни циркулирую-

дов. In vitro индуцированное SN образование капилля-

щего SN у пациентов после реанимационных меропри-

ров было дозозависимым и специфичным, тем самым

ятий при остановке сердца, обусловленной желудочко-

подтверждая, что эффекты SN проявляются непосред-

вой тахикардией (n=155). Уровни SN у данной категории

ственно на эндотелиальных клетках. SN также стимули-

пациентов были повышены. В отличие от предшественни-

ровал пролиферацию и оказывал антиапоптотическое

ка мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP)

действие на эндотелиальные клетки и активировал пути

и высокочувствительного тропонина Т (hs-TnT) уровни

фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/AKT и MAPK, о чем

циркулирующего SN снижались после проведения реани-

свидетельствует повышенное фосфорилирование киназ,

мационных мероприятий.

регулируемых внеклеточным сигналом (ERK1/ERK2).

Согласно данным P.L. Myhre et al. [28] концентра -

Эти данные показывают, что SN можно позиционировать

ции SN у пациентов с острым коронарным синдромом

в качестве прямого ангиогенного фактора.

(ОКС) были статистически значимо выше, чем у паци-

Основываясь на своем ранее проведенном исследова-

ентов без ОКС. Концентрации SN также статистически

нии, которое продемонстрировало, что SN активируется

значимо были выше у невыживших пациентов. После

в условиях гипоксии и усиливает ангиогенез, W. Schgoer et al.

поправки на возраст, пол, артериальное давление (АД),

[25] проанализировали терапевтический потенциал SN

перенесенный ранее ИМ, фибрилляцию предсердий и СН

при тяжелой ишемии конечностей у мышей c диабетом.

повышенная концентрация SN показала себя как предик-

In vitro исследователи обнаружили, что SN способен

тор летального исхода.

стимулировать пролиферацию, хемотаксис, снижать

H. Rosjo et al. [30] измеряли концентрации SN в плаз-

апоптоз­

в эндотелиальных клетках пупочной вены чело-

ме крови у пациентов с хронической СН при рандомиза-

века (HUVEC), культивируемых в условиях гиперглике-

ции (n=1224) и спустя 3 мес. (n=1103). Средний возраст

мии. Кроме того, SN активировал ERK, eNOS и особенно

составил 67 лет, 80% из них были мужчинами. Медиана

AKT, а также рецептор эпидермального фактора роста

(квартиль 1–3) концентрации SN составила 42,6 (35,0–

в HUVEC. Таким образом, SN улучшает неоваскуляриза-

62,8) пмоль/л при рандомизации и 42,0 (34,5–53,1)

цию при диабете за счет стимуляции ангиогенеза и арте-

пмоль/л через 3 мес., что было выше, чем концентра-

риогенеза.

ции SN у здоровых добровольцев. Более высокие кон-

Наночастицы SN восстанавливали кровоток при ише-

центрации SN при рандомизации были связаны с бо-

мии задних конечностей у мышей в течение 1 нед., в то вре-

лее низким индексом массы тела (ИМТ), более низким

мя как контрольные частицы не показали данного эффекта.

систолическим АД, более низкой расчетной скоростью

Тестирование in vitro также выявило ангиогенный, анти­

клубочковой фильтрации (рСКФ), более высокими кон-

апоптотический и пролиферативный эффекты наночастиц

центрациями BNP и наличием диагноза хронической об-

SN [26].

структивной болезни легких. При медиане наблюдения

Секретонеурин усиливает регенерацию костей за счет

3,9 года умерло 344 (27,0%) пациента. После поправки

увеличения образования кровеносных сосудов и костно-

на возраст, пол, фракцию выброса левого желудочка,

го мозга [27].

ИМТ, функциональный класс, ишемическую этиологию,

частоту сердечных сокращений, АД, рСКФ, билирубин,

Определение SN в крови

BNP при рандомизации SN также был связан со смертно-

стью (HR 2,60 (95% ДИ 1,1–6,70), p=0,047).

В настоящее время наиболее частым методом определе-

A. Ottesen et al. [31] изучали уровни циркулирующе-

ния SN в крови является иммуноферментный анализ (ИФА,

го SN у 143 пациентов, госпитализированных по поводу

enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA). P.L. Myhre et

острой СН. Уровни SN были сильно связаны с летальностью

al. [28] определяли референтные пределы SN у здоро-

(медиана наблюдения 776 дней; HR 4,63; 95% ДИ от 1,93

вых людей (средний возраст 36 лет). Медиана концентра-

до 11,11; p=0,001).

ций SN в плазме крови составила 38 пмоль/л у женщин

G. Christensen et al. [32] определяли концентрации SN

и 33 пмоль/л у мужчин.

в крови у 209 пациентов с острой дыхательной недостаточ-

K. Aakre et al. [29] изучали вариации внутри субъекта

ностью (ОДН). Концентрации SN при госпитализации были

(CVI), межиндивидуальные вариации (CVG), контроль-

выше у умерших, чем у выживших больных, как при ОДН,

ные значения изменений (RCV) и индекс индивидуально-

связанной с ССЗ (медиана 148 (квартиль 1–3, 117–203)

сти (II) SN. Средний возраст участников (среди них 53% –

пмоль/л против 108 (87–143) пмоль/л, p<0,001), так и при

женщины) составил 36 лет. Медианные концентрации

ОДН, не связанной с ССЗ (139 (115–184) пмоль/л против

SN, так же как в исследовании P.L. Myhre et al. [28], со -

113 (91–139) пмоль/л, p<0,001). У пациентов с ОДН, свя-

ставили 38 пмоль/л (женщины) и 33 пмоль/л (мужчины),

занной с ССЗ, концентрации SN при поступлении в отде-

р<0,001. CVI и CVG составили 9,8% (доверительный ин-

ление реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) были

тервал (ДИ) от 8,7 до 11,0%) и 20,0 (ДИ от 15,4 до 28,0%)

связаны с 90-дневной смертностью (OR 1,97 (95% ДИ

РМЖ, 2023 № 9

33

Обзоры

Кардиология

1,04–3,73, p=0,04)) после поправки на установленные кри-

в частности BNP и его предшественником, возможно, по-

терии риска, включая NT-proBNP. AUC SN для прогнозиро-

высит его прогностическое значение. Тем не менее вопро-

вания смертности у пациентов с ОДН, связанной с ССЗ, со-

сы, связанные с серийным тестированием данного мар-

ставила 0,72 (95% ДИ 0,65–0,79), а AUC NT-proBNP — 0,64

кера, в том числе и в условиях мультимаркерной панели,

(0,56–0,73). Напротив, концентрации SN при поступлении

нуждаются в дальнейшем изучении.

в ОРИТ не обладали дополнительной прогностической цен-

ностью для установленных показателей риска у пациентов

Литература

с ОДН, не связанной с ССЗ (AUC 0,67 (0,60–0,75)).

1. World Health Organization. Global Health Estimates 2020: Deaths by Cause, Age,

J.Brynildsenetal.[33]анализировалиуровниSNу619па-

Sex, by Country and by Region, 2000–2019. World Health Organization; Geneva,

циентов, перенесших операцию на сердце (аортокоронар-

Switzerland; 2020.

2. Roger V. Epidemiology of Heart Failure: A Contemporary Perspective. Circ Res.

ное шунтирование, операции на клапанах, грудном отделе

2021;128(10):1421–1434. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318172.

аорты и др.). За 961 день наблюдения умерло 59 больных

3. Алиева А.М. Натрийуретические пептиды: использование в современной кар-

(9,5%). Уровни SN были выше среди невыживших по срав-

диологии. Атмосфера. Новости кардиологии. 2017;1:26–31. [Alieva A.M. Natriuretic

peptides: use in modern cardiology. Atmosphere. News of cardiology. 2017;1:26–31 (in

нению с выжившими как до (168 (квартиль 1–3, 147–206)

Russ.)].

пмоль/л против 160 (131–193) пмоль/л; p=0,039), так и по-

4. Алиева А.М., Пинчук Т.В., Воронкова К.В. и др. Неоптерин — биомаркер хро-

сле кардиохирургического вмешательства (173 (129–217)

нической сердечной недостаточности. Consilium Medicum. 2021;23(10):756–759.

[Alieva A.M., Pinchuk T.V., Voronkova K.V. Neopterin is a biomarker of chronic heart

пмоль/л против 143 (111–173) пмоль/л; p<0,001). Уровни

failure. Consilium Medicum. 2021;23(10):756–759 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/207517

SN снижались у выживших, тогда как исследователи не на-

53.2021.10.201113.

блюдали значительного снижения уровней SN у невыжив-

5. Алиева А.М., Алмазова И.И., Пинчук Т.В. и др. Значение копептина в диагности-

ке и прогнозе течения сердечно-сосудистых заболеваний. Клиническая медицина.

ших. Пациенты с самыми высокими послеоперационными

2020;98(3):203–209. [Alieva A.M., Almazova I.I., Pinchuk T.V. et al. The value of copeptin

уровнями SN имели худший исход по сравнению с пациен-

in the diagnosis and prognosis of the course of cardiovascular diseases. Clinical medicine.

тами с более низкими уровнями SN (p<0,001).

2020;98(3):203–209 (in Russ.)]. DOI: 10.30629/0023-2149-2020-98-3-203-209.

6. Алиева А.М., Теплова Н.В., Кисляков В.А. и др. Биомаркеры в кардиологии:

J. Brynildsen et al. [34] оценивали значения SN у 57 паци-

микроРНК и сердечная недостаточность. Терапия. 2022;1:60–70. [Alieva A.M.,

ентов с умеренным и тяжелым аортальным стенозом (АС)

Teplova N.V., Kislyakov V.A. et al. Biomarkers in cardiology: miRNA and heart failure.

(контрольная группа — 10 здоровых добровольцев того же

Therapy. 2022;1:60–70 (in Russ.)]. DOI: 10.18565/therapy.2022.1.60-70.

возраста и пола). Медиана (квартиль 1–3) концентрации SN

7. Morrow J.P., Marx S.O. Secretoneurin to the rescue? Maybe or Maybe not? Circ

Arrhythm Electrophysiol. 2019;12:e007298. DOI: 10.1161/CIRCEP.119.007298.

составила 141 (121–163) пмоль/л у пациентов с АС и 132

8.

Plasek J., Lazarova M., Dodulik J. et al. Secretoneurin as a Novel Biomarker

(106–148) пмоль/л в контрольной группе (p=0,17). Более

of Cardiovascular Episodes: Are We There Yet? A Narrative Review. J Clin Med.

низкий предполагаемый клиренс креатинина и использо-

2022;11(23):7191. DOI: 10.3390/jcm11237191.

9. Kapa S., Chung M., Gopinathannair R. et al. Year in Review in Cardiac

вание диуретиков были связаны с повышением концен-

Electrophysiology. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2020;13(6):e008733. DOI: 10.1161/

трации SN. Пятнадцать (26%) пациентов умерли в течение

CIRCEP.120.008733.

И.Х., Смирнова О.В. Влияние тиреоидных гормонов

3,5 года наблюдения. Концентрации SN были выше у невы-

10.

Джуманиязова

на

электрические

и механические параметры сердца. Физиология челове-

живших, чем у выживших: 156 (133–209) пмоль/л против

ка. 2020;46(5):115–125. [Jumaniyazova I.Kh., Smirnova O.V. Influence of thyroid

140 (116–155) пмоль/л (p=0,007). AUC SN для прогнози-

hormones on the electrical and mechanical parameters of the heart. Human physiology.

рования смертности составила 0,74 (95% ДИ 0,60–0,88)

2020;46(5):115–125 (in Russ.)].

11. Trudeau V., Martyniuk C., Zhao E. et al. Is secretoneurin a new hormone? Gen Comp

по сравнению с 0,73 (0,59–0,87) hs-TnT и 0,67 (0,51–0,82)

Endocrinol. 2012;175:10–18. DOI: 10.1016/j.ygcen.2011.10.008.

NT-proBNP. Пороговое значение SN>204 пмоль/л у данной

12. Kirchmair R., Hogue-Angeletti R., Gutierrez J. et al. Secretineurin: A neuropeptide

категории больных предсказывало летальность.

generated in brain,

adrenal medulla and other endocrine tissues by proteolytic

processing of secretogranin II (chromogranin C). Neuroscience. 1993;53:359–365. DOI:

У критически больных пациентов, поступивших в ОРИТ

10.1016/0306-4522(93)90200-Y.

с сепсисом, уровни SN в плазме крови предсказывали на-

13. Steiner R., Colbrie-Fischer R., Bletsa A. et al. Secretoneurin and PE-11

ступление летального исхода в дополнение к классическим

immunoreactivity in the human dental pulp. Arch Oral Biol. 2018;86:13–17. DOI:

факторам риска [35].

10.1016/j.archoralbio.2017.11.005.

14. Fischer-Colbrie R., Kirchmair R., Kahler C.M. et al. Secretoneurin: A new player

in angiogenesis and chemotaxis linking nerves, blood vessels and the immune system.

Curr Pept Sci. 2005;6:373–385. DOI: 10.2174/1389203054546334.

Заключение

15. Mitchell K., Mikwar M., Da Fonte D. et al. Secretoneurin is a secretogranin-2 derived

hormonal peptide in vertebrate neuroendocrine systems. Gen Comp Endocrinol.

Исследования,

направленные на изучение но-

2020;299:113588. DOI: 10.1016/j.ygcen.2020.113588.

вых биологических маркеров, должны помочь в ранней

16. Ottesen A., Carlson C., Eken O. et al. Secretoneurin Is an Endogenous Calcium/

диагностике и выборе более эффективной терапии па-

Calmodulin-Dependent Protein Kinase II Inhibitor That Attenuates Ca2+-Dependent

Arrhythmia. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2019;12(4):e007045. DOI: 10.1161/

циентам с кардиологической патологией. Анализ лабо-

CIRCEP.118.007045.

раторных биологических маркеров прочно занял свою

17. Chan C., Vanhoutte P. Secretoneurin facilitates endothelium-dependent relaxations

нишу в онкологии, однако применение их при ССЗ пока

in porcine coronary arteries. Am J Physiol Circ. 2011;300:H1159–H1165. DOI: 10.1152/

ajpheart.00519.2010.

находится в стадии становления. В настоящее время име-

18. Theurl M., Schgoer W., Albrecht-Schgoer K. et al. Secretoneurin gene therapy

ются доступные современные технологии для верифика-

improves hind limb and cardiac ischaemia in Apo E–/– mice without influencing

ции новых биомаркеров, вследствие чего целесообраз-

systemic atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2015;105(1):96–106. DOI: 10.1093/cvr/cvu237.

19. Kahler C., Schratzberger P., Wiedermann C. Response of vascular smooth

на разработка мультибиомаркерной модели диагностики

muscle cells to the neuropeptide secretoneurin. A functional role for migration and

и прогнозирования течения ССЗ. Проведенные к настоя-

proliferation in vitro. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17(10):2029–2035. DOI:

щему времени исследования, посвященные SN, указывают

10.1161/01.atv.17.10.2029.

20. Chen H., Liu Y., Jiang W. et al. Secretoneurin suppresses cardiac hypertrophy

на потенциально значимую диагностическую и прогно-

through suppression of oxidant stress. Eur J Pharmacol. 2018;822:13–24. DOI: 10.1016/j.

стическую ценность данного маркера у пациентов с сер-

ejphar.2018.01.008.

дечно-сосудистой

патологией. Положительное влияние

21. Chen H., Wu M., Jiang W. et al. iTRAQ based quantitative proteomics analysis of

SN на состояние сердца и сосудов позволяет рассматри-

the potential application of secretoneurin gene therapy for cardiac hypertrophy induced

by DL isoproterenol hydrochloride in mice. Int J Mol Med. 2020;45(3):793–804. DOI:

вать данный маркер в качестве терапевтической мишени.

10.3892/ijmm.2020.4472.

Комбинация SN с другими биологическими маркерами,

Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

34

РМЖ, 2023 № 9

Кардиология

Обзоры

Введение

– трудность контроля наступления жизнеугрожающих

На сегодняшний день проблема нарушения сердеч-

эпизодов аритмии без имплантационных пособий

ного ритма продолжает оставаться актуальной для со-

(дефибриллятор, кардиовертер и т. д.);

временной медицинской науки в целом и фармакологии

– сложность оценки соотношения риск/польза при на-

в частности. В первую очередь это связано с рядом фак-

значении антиаритмических препаратов, высокая

торов:

цена «терапевтической ошибки».

– высокий процент аритмий как причин внезапной

Одна из наиболее частых причин жизнеугрожающих

сердечной смерти (ВСС) у больных сердечно-сосу-

аритмий у взрослых — ишемическая болезнь сердца (ИБС).

дистыми заболеваниями (ССЗ) [1];

Несмотря на то, что в структуре причин ВСС доля ИБС со-

РМЖ, 2023 № 9

35

Обзоры

Кардиология

ставляет около 80% [1, 2], до сих пор нет однозначно эф-

применения антиаритмических препаратов — оптималь-

фективного решения проблемы предотвращения аритмий

ный подбор дозы таким образом, чтобы, с одной сторо-

ишемического генеза.

ны, снизить число аритмий до минимально возможного

При этом именно желудочковые аритмии ишемическо-

предела (в идеале купировать полностью), с другой — из-

го генеза наиболее опасны в отношении развития фаталь-

бежать серьезных побочных реакций (наиболее часто это

ных событий — летальность в группе больных ИБС с на-

возникновение блока проведения сердечного импульса).

грузочными аритмиями в 3 раза выше в сравнении с теми,

В итоге антиаритмические препараты должны максималь-

у кого аритмий при физической нагрузке не было [3].

но подавлять аритмии, увеличивать продолжительность

и улучшать качество жизни пациентов, поэтому и в настоя-

Компенсация энергодефицита

щее время продолжается активный поиск безопасных и ли-

шенных побочного действия препаратов и их комбинаций

миокарда как возможный компонент

для лечения аритмий.

антиаритмической терапии

Включение в терапию цитопротективных препаратов

Формирование аритмогенного очага при ИБС — край-

(в том числе этилметилгидроксипиридина сукцината —

не сложный процесс. Примечательно, что в ходе исследо-

ЭМГПС) позволяет расширить возможности современных

ваний, изучающих электрофизиологические механизмы

антиаритмических средств. Связано это, главным образом,

нарушений ритма ишемического генеза, применение ан-

с уменьшением влияния на сердечную проводимость па-

тиаритмических препаратов I и III класса не сопровожда-

тологических факторов гипоксии и свободнорадикального

лось снижением как общей смертности, так и частоты

окисления.

ВСС. Вероятно, это объясняется тем, что антиаритмиче-

ская терапия в данном случае является симптоматической,

Данные клинических исследований

не воздействующей на патогенетическую основу арит-

мии [4]. Очевидно, что помимо сдвигов в нервной и гумо-

В клинических исследованиях, проведенных в НМИЦ

ральной регуляции развитие желудочковых аритмий об-

им. В.А. Алмазова в период с 2008 по 2016 г., оценили воз-

условлено каскадом нарушений энергетического обмена

можность ЭМГПС влиять на электрическую стабильность

в миокарде. Гипоксические и метаболические нарушения,

ишемизированного миокарда и, соответственно, на часто-

возникающие в лишенном доступа кислорода миокарде,

ту и градацию нарушений ритма. Для определения ишеми-

запускают цепь аритмического механизма: гипоксия →

ческого генеза нарушений ритма использовали суточное

снижение уровня синтеза АТФ → торможение активности

ЭКГ-мониторирование и тредмил-тест. Специализирован-

внутриклеточных ферментов →нарушение трансмембран-

ные методики эмиссионной кардиотомографии позволили

ного переноса электролитов (K, Са, Na) → нарушение про-

исследователям топологически соотнести ишемический

цессов активации и проведения электрического импульса

очаг с зоной аритмической активности [2, 4, 7, 8].

в миокарде → возникновение атипичных очагов возникно-

Проведенная 2-месячная терапия капсульной формой

вения сердечного импульса → аритмия. В этой связи оп-

ЭМГПС (Мексикор®, ООО «ЭкоФармИнвест») показала,

тимизация метаболизма в кардиомиоцитах, функциониру-

что его антиаритмическая эффективность в отношении

ющих в условиях дефицита кислорода и образующих очаг

ишемических аритмий оказалась выше, чем в отношении

ишемических аритмий, выглядит перспективным решени-

неишемических, практически на порядок (рис. 1) [2].

ем с точки зрения нормализации их электрофизиологиче-

В абсолютном выражении количество одиночных желу-

ского состояния и, соответственно, клинического течения

дочковых экстрасистолий (ЖЭ) в группе пациентов, полу-

нарушений сердечного ритма.

чавших ЭМГПС, снизилось в среднем в 2,8 раза, а парных —

Важнейшим аргументом в пользу доказательства пря-

в 3 раза (р<0,05), при отсутствии статистически значимых

мой зависимости степени тяжести аритмий от энергодефи-

изменений в контрольной группе (рис. 2) [7].

цита в кардиомиоцитах стало исследование, проведенное

У всех

пациентов, получавших ЭМГПС, в динамике

учеными Университета Джона Хопкинса [5]. Оригиналь-

по данным позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ)

ная методика, разработанная ими (магнитно-резонанс-

в зонах миокарда с транзиторной ишемией наблюдал-

ная томография с магнитно-резонансной спектроскопией

ся статистически значимый прирост процента выведения

фосфора (31 P)) позволила неинвазивным путем определять

11С-бутирата натрия (11С-БН),

свидетельствующий о по-

уровень АТФ в сердечной мышце. В ходе 10-летнего на-

блюдения за пациентами с установленными кардиоверте-

%

рами-дефибрилляторами было выявлено, что люди с низ-

100

ким содержанием внутрисердечного АТФ имели примерно

90

в 3 раза более высокий риск ВСС.

80

Чаще всего при ишемии миокарда возникают желу-

дочковые аритмии по типу экстрасистолии, в зависимости

60

55

от группировки и числа которых определяется тяжесть

аритмии (так называемая Lown-Wolf классификация) [6].

40

Возможность фармакологически повлиять на предот-

вращение атипичных импульсов появилась с применением

20

7

9

нескольких классов антиаритмических препаратов, раз-

0

личных по механизму действия. Принципиальное их дей-

ствие оценивается как антиаритмическая эффективность,

показывающая, во сколько раз снижается число аритмий

Рис. 1. Антиаритмическая эффективность Мексикора

на фоне приема отдельного препарата. Главная трудность

в группах (в % снижения числа аритмических эпизодов)

36

РМЖ, 2023 № 9

Кардиология

Обзоры

2 . • •

%

100 (189)

100 (1,14)

100

80

60

35,8 (67,6)

40

33,3 (0,38)

20

0

1- (4 )

1- (4 )

Рис. 2. Снижение (в %) числа экстрасистол у пациентов,

получавших Мексикор® (в скобках указано абсолютное

число ЖЭ в 1 ч)

вышении

эффективности энергетического

метаболизма

в участках гипоксии миокарда. У 5 из них профиль выведе-

ния 11C-БН из миокарда достиг значений, соответствующих

значениям в интактных сегментах сердечной мышцы [2].

Ниже

представлены сканограммы теста

у пациента

2- (21 )

2- (21 )

56 лет с ЖЭ и эпизодами неустойчивой желудоч-

Рис. 3. Визуализация улучшения метаболизма жирных

ковой тахикардии (рис. 3).

Через 2 мес. после нача-

ла терапии ЭМГПС при холтеровском мониторировании

кислот в миокарде методом ПЭТ с 11С-БН [8]

наблюдалось значимое уменьшение количества и ком-

плексности ЖЭ, в том числе одиночных полиморфных ЖЭ,

%

+

с 16 453 до 1528 в сутки (на 91%); парных полиморфных —

50

с 172 до 17 в сутки (на 90%). Антиаритмический эффект

40

44

в виде снижения числа эпизодов нарушений ритма высо-

40

кой комплексности также подтверждался результатами ве-

30

лоэргометрии при достижении субмаксимальной частоты

25

сердечных сокращений [8].

20

Как показали исследования О.А. Котлярова [9], нор-

10

мализация метаболического

баланса миокарда позитив-

10

ным образом влияет не только на процесс формирования

3

6

(проявляющийся снижением эктопической активности),

0

но и на проведение внутрисердечного импульса. Установле-

но, что прием ЭМГПС (внутривенно в дозе 300 мг в течение

Рис. 4. Антиаритмическая активность комбинации

10 сут) пациентами с брадиаритмиями достоверно улуч-

Мексикора и метопролола у больных ИБС, стенокардией

шает автоматическую активность синусового узла и про-

напряжения III–IV ФК (количество ЖЭ в % от исходного

водимость в атриовентрикулярном узле. Так, к 10-му дню

значения)

лечения время восстановления функции синусового узла

уменьшилосьна14%(p=0,005),корригированноевремявос-

становления функции синусового узла — на 25% (p=0,0008),

действие ЭМГПС в данной комбинации оказывает в пред­

а точка Венкебаха, характеризующая проводимость ватрио-

утренние и дневные часы.

вентрикулярном узле, увеличилась на 7% (p=0,06).

В группе пациентов со стабильной стенокардией в со-

Эффект, достигаемый при назначении ЭМГПС при ише-

четании с постинфарктным кардиосклерозом также выяв-

мических аритмиях, в полной мере реализуется и при со-

лено значительное усиление антиаритмического эффекта

вместном назначении с β-адреноблокаторами, в частно-

β-адреноблокатора при добавлении к лечению ЭМГПС,

сти метопрололом. Проведенные исследования позволили

что проявлялось в купировании парных, групповых ЖЭ,

установить наиболее характерные аспекты этого взаимо-

а также пароксизмов неустойчивой желудочковой тахикар-

действия [10, 11].

дии. В контрольной группе данный вид аритмии сохранялся

В нашем исследовании, проведенном на базе ОБУЗ

на протяжении всего исследования.

«КГКБСМП», было установлено, что после проведенно-

Для оценки антиаритмического эффекта также была

го в течение 1 мес. лечения больных ИБС, стенокардией

проведена оценка показателя SDNN (Standart deviation

напряжения III–IV ФК в группе, получавшей ЭМГПС в до-

NN — квадратный корень из разброса интервалов RR). Этот

полнение к основной терапии метопрололом, в сравне-

показатель зависит от баланса активности симпатическо-

нии с контрольной группой, получавшей только мето-

го и парасимпатического отделов вегетативной нервной

пролол, частота одиночных ЖЭ статистически значимо

системы и является интервальным показателем, харак-

уменьшилась соответственно на 90 и 60%, парных ЖЭ —

теризующим

вариабельность ритма

сердца, его низкие

на 96,5 и 75%, групповых ЖЭ — на 94 и 56% (р<0,05)

(менее 30 мс) значения прогностически неблагоприятны

(рис. 4). Выявлено, что наибольшее антиаритмическое воз-

в плане развития внезапных фатальных нарушений ритма.

РМЖ, 2023 № 9

37

38

РМЖ, 2023 № 9