6 курс / Иммунология / Kazmirchuk_V_E_Kovalchuk_L_B_Maltsev_D_V_Klinicheskaya_immunologia

при проникновении в субэндотелиальное пространство захватываются макрофагами. Те, в свою очередь, трансформируются в так называемые пенистые клетки и выделяют большое количество металлопротеиназ и свободных радикалов, оказывающих значительное повреждающее действие. В связи с этим происходит разрушение соединительнотканного матрикса, вскрытие бляшки и контакт её содержимого с кровью.

Поскольку процесс тромбообразования начинается с агрегации тромбоцитов, общепризнанный патогенетический подход к лечению нестабильной стенокардии состоит в назначении антиагрегантной терапии. Однако вполне логично заключить, что для полноценной патогенетической терапии необходимо использование препаратов, уменьшающих интенсивность воспаления в бляшках. Установлено, что такими свойствами обладают статины и препараты триметазидина (предуктал, кардитал). Таким образом, гиполипидемическая терапия статинами оказывает лечебное воздействие не только путём снижения содержания причинных ЛПНП, но и благодаря уменьшению выраженности воспаления в бляшках. Последнее свойство позволяет использовать данные препараты наряду с ацетилсалициловой кислотой для профилактики возникновения ОКС.

В 2002 году появились данные о положительном влиянии на течение атеросклероза противогриппозной вакцины, которое связано, видимо, с модулирующим влиянием последней на иммунную систему. Полученные данные позволяют предположить возможный положительный эффект терапии атеросклероза иммуномодулирующими средствами.

В последнее время в ряде работ продемонстрирована роль хламидий и Н. pylori в индукции и поддержания воспаления в атеросклеротических бляшках. Поэтому предприимаются попытки длительной антибиотикотерапии атеросклероза. На данный момент окончательные результаты многоцентровых исследований ещё не получены, однако уже можно утверждать, что подобная терапия даёт положительный результат на грани достоверных величин.

Иммунологические тесты могут давать информацию о прогнозе и тяжести ОКС. Так, определение уровня сывороточного ИЛ-6, фибриногена и С-реак- тивного белка, наряду с содержанием тропонинов является стандартом обследования пациента с ОКС во всём мире. Известно, что ИЛ-6 является цитокином, который повышает продукцию гепатоцитами С-реактивного белка. Последний является своеобразным прототипом антитела и своим активным центром связывается с фосфатитилхолином и подобными молекулами мембран клеток. В норме такие структуры экранированы другими поверхностными молекулами. Однако при, гибели клеток (зона инфаркта миокарда) они высвобождаются и становятся доступными для распознавания С-реактивным белком. Последний при связывании со специфическим лигандом претерпевает конформационную перестройку, приобретая, тем самым, способность активировать С-1 компонент комплемента, подобно молекуле иммуноглобулина. Это приводит к активации каскада комплемента по классическому пути, что, в свою очередь, обуславливает усиленное разрушение структур зоны инфаркта, интенсивное развитие процессов асептического воспаления в некротизированной ткани.

Интенсификация разрушения некротизированных клеток под влиянием С-реактивного белка преследует цель предупреждения аутоиммунных реакций против высвобожденных антигенов. Однако при инфаркте миокарда указанное свойство С-реактивного белка может иметь плачевные последствия, так как быстрая резорбция зоны некроза может обусловить резкое нарастание сердечной недостаточности, не говоря уже о риске разрыва стенки желудочков при трансмуральных очагах. Поэтому определение уровня С-реактивного белка у больных с ОКС является весьма необходимым методом исследования, игнорирование которого сегодня считается диагностической ошибкой. ДостоверйЪ установлена прямая корреляция между уровнем С-реактивного белка и риском смерти при ОКС. Это означает, что чем выше уровень этого протеина, тем выше риск смертельного исхода болезни. Поскольку иммунный ответ характеризуется стадийностью, С-реактивный белок появляется в крови с некоторым опозданием по сравнению с его индуктором (ИЛ-6). Таким образом, раннее определение уровня ИЛ-6 может дать информацию

овозможном возникновении в ближайшее время высоких концентраций С-реактивного белка, что требует проведения таким пациентам особо активной терапии даже при условии мимого клинического благополучия на момент обследования.

Неревматический кардит. Заболевание чаще всего вызывается вирусами (например, Коксакки или ECHO) и протекает в виде миокардита. Вирусы, являясь внутриклеточными паразитами, проникают внутрь кардиомиоцитов, где активно репродуцируются, что приводит к появлению вирусных антигенов на поверхности поражённых клеток. Чужеродные молекулы распознаются факторами врождённой резистентности (макрофагами, нейтрофилами), которые разрушают инфицированные клетки. При вирус-индуцированном нарушении экспрессии молекул HLA I класса заражённые клетки разрушаются естественными киллерами. Макрофаги в последующем презентируют иммуногенные пептиды вируса Т-хелперам. В роли антигенпрезентирующих выступают также дендритные клетки. Разворачивание иммунных реакций по Th 1 пути приводит к формированию специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, избирательно направленных против тех или иных антигенов вируса. Т-киллеры распознают клетки-мишени при взаимодействии своих антигенраспознающих рецепторов с комплексами пептид — молекула HLA I класса на поверхности кардиомиоцитов. Эффекторное звено связано с высвобождением перфорина и введением через образованные мембранные отверстия гранзимов. Кардиомиоцит при этом гибнет либо путём осмотического лизиса, либо путём апоптоза.

Важно отметить, что при неревматическом кардите повреждаются не только инфицированные, но и интактные клетки миокарда. Это связано со срывом иммунной толерантности к аутоантигенам кардиомиоцитов. Последний феномен объясняют механизмом молекулярной мимикрии: при комплексировании вирусных антигенов с поверхностными нормальными молекулами происходит иммунизация как к чужеродным, так и собственным молекулам. Это значит, что миокардит может протекать дольше, чем собственно инфекционный процесс.

Наличие иммунных расстройств при неревматическом кардите (а срыв толерантности это и есть иммунное расстройство) обуславливает необходимость использования иммунотропных средств в его терапии. Отдельно следует остановиться на клинических эффектах гепаринотерапии при миокардите. Хорошо известно, что гепарин является прямым антикоагулянтом. Однако тот факт, что гепарин обладает выраженной иммунотропной активностью, всё ещё не приобрёл широкой известности. На сегодняшний день достоверно установлено его модулирующее влияние на процессы клеточной кооперации Т- и В-лимфоцитов в процессе осуществления иммунного ответа. Результатом реализации описанного эффекта является повышение эффективности иммунных реакций и уменьшение чрезмерно повышенной продукции провоспалительных цитокинов. Также гепарин снижает активность лизосомальных ферментов и оказывает антиоксидантное действие, заключающееся в угнетении процессов перекисного окисления липидов мембран. Риск геморрагических осложнений ограничивает широкое применение гепарина. Однако при миокардитах с выраженной клинической и лабораторной активностью применение гепарина является не только патогенетически оправданным, но и необходимым. При этом следует отметить, что более выраженными иммунотропными свойствами обладают препараты нефракционированного гепарина.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Несмотря на убедительность нейрогуморальной теории, согласно которой основной причиной развития синдрома ХСН является гиперактивация ренин-ангиотензин- альдостероновой и симпато-адреналовой систем, в последние годы появляется всё больше клинических фактов, которые невозможно объяснить только повышением активности этих систем. Так, установлено, что в плазме крови больных ХСН, независимо от её этиологии, увеличено содержание провоспалительных цитокинов, к которым относятся ΦΗΟ-α, ИЛ-Ια, ИЛ-1 β и ИЛ- 6. Известно, что основными продуцентами указанных цитокинов являются активированные макрофаги. Во многих работах показано, что при расстройствах микроциркуляции, обусловленных атеросклерозом сосудов, происходит активация моноцитов и макрофагов, пребывающих в плазме крови и тканевой жидкости. Макрофаги реагируют активацией на воздействие многих "стрессовых" факторов, одим из которых является ишемия. Поскольку активация клетки в данном случае не связана с фагоцитозом специфического патогена, она называется неспецифической. Таким образом, неспецифически активированные макрофаги начинают синтез провоспалительных цитокинов, которые приводят к нарушению как сократительной активности сердца, так и деятельности эндотелия сосудов. При этом ведущую роль отдают ΦΗΟ-α. На данный момент считается доказанным, что именно ΦΗΟ-α (кахексии) является причиной развития кахексии при ХСН. Указанный эффект реализуется, благодаря способности цитокина активировать липопротеинлипазу, мобилизирующую липиды из депо. При длительном воздействии ΦΗΟ-α в условиях ХСН происходит истощение жировых запасов организма и развитие сердечной кахексии. Действие ΦΗΟ-α на миокард обусловлено индукцией

апоптоза кардиомиоцитов. Известно, что ишемия является фактором, повышающим чувствительность кардиомиоцитов к запрограммированной гибели. В условиях ишемической болезни сердца именно ΦΗΟ-α является непосредственным фактором, запускающим внутриклеточный каскад самоликвидации ишемизированных сердечных клеток. Кроме этого, цитокин способен активировать в кардиомиоцитах процессы свободнорадикального окисления, что приводит к перекисному окислению липидов мембран клетки (в том чис- л е — и митохондриальных). Нарушение структурной целостности митохондрий также является инициальным стимулом для запуска апоптоза. Апоптоз кард иом иодатов приводит к снижению насосной функции левого -желудочка (ЛЖ). В связи с этим, ΦΗΟ-α наряду с другими провоспалительными цитокинами оказывает выраженный отрицательный инотропный эффект. Гибель кардимиоцитов влечёт за собой ремоделирование (перестройку) миокарда, состоящую поначалу в компенсаторной гипертрофии выживших клеток, а затем в дилятации полостей сердца под влиянием внутрисердечного давления.

Именно этими механизмами объясняется полученная прямая положительная связь между уровнем ΦΗΟ-α и тяжестью ХСН, согласно которой чем более высокий плазменный уровень цитокина, тем тяжелее клинические проявления ХСН. В свою очередь, нарастающая дисфункция ЛЖ приводит к ещё большему нарушению микроциркуляции и, соответственно, дополнительной продукции провоспалительных цитокинов (замыкание порочного круга).

Следует отметить, что ΦΗΟ-α воздействует также на эндотелиоциты, запуская в них процессы свободнорадикального окисления, что сопровождается нарушением регуляторного влияния эндотелия на диаметр просвета мелких сосудов. Таким образом, воздействие ΦΗΟ-α на сердечно-сосудистую систему состоит, по крайней мере, в трёх механизмах:

1)индукция запрограммированной гибели ишемизированных кардиомиоцитов путём взаимодействия с их рецепторами апоптоза или посредством активации свободнорадикального окисления;

2)индукция ремоделирования миокарда, приводящего к гипертрофии и дилятации сердца, каждая из которых лишь усугубляет ишемические нарушения в миокарде;

3)нарушение эндотелийзависимой дилятации артериол.

Цитокиновая модель патогенеза ХСН предусматривает возможность использования новых медикаментозных средств — ингибиторов синтеза ΦΗΟ-α (веснаринона, пентоксифиллина) и ингибиторов активности ΦΗΟ-α (этанерцепта). Так, пентоксифиллин путём повышения содержания внутриклеточного цАМФ угнетает траскрипцию гена ФНО-1, уменьшая тем самым продукцию мРНК цитокина. Предполагается, что пентоксифиллин в дозе 400 мг в сутки может быть использован как эффективное средство для лечения и вторичной профилактики ХСН. На данный момент проводятся доказательные исследования эффективности данного препарата при ХСН.

ГЛАВА КРАТКИЙ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ

СПРАВОЧНИК

ИММУНОТРОПНЫХ

ПРЕПАРАТОВ

§1. Классификация иммунотропных препаратов

Иммунотропными называют средства, которым свойственно прямое или опосредствованное влияние на деятельность иммунной системы. В широком поимании к иммунотропным препаратам можно отнести практически все известные на сегодня средства, поскольку иммунная система является высокочувствительной и всегда определенным образом реагирует на введение тех или иных веществ. Однако на практике под собственно иммунотропными препаратами поймают лишь те средства, основной фармакологический эффект который непосредственно связан с влиянием на иммунные процессы.

Сегодня нет унифицированной классификации иммунотропных препаратов. Все известные иммунотропные средства можно разделить по происхождению на естественные, синтетические и рекомбинантные. Естественные иммунотропные средства в свою очередь делятся на растительные (препараты эхинацеи пурпурной, солодки голой, Uncaria fomentosa), животные (например, тимические препараты, эрбисол, препараты иммуноглобулинов), бактериальные (имудон, ИРС-19), грибков (суспензия зимозана, имуномакс, натрия нуклеинат). К синтетическим иммунотропным препаратам принадлежат полиоксидоний, галавит, левамизол и многие другие. Рекомбинантными являются те иммунотропные препараты, которые получены с помощью генно-инженерных технологий. В частности, классическими рекомбинатными иммунотропными средствами являются препараты интерферонов и интерлейкинов.

Все иммунотропные препараты можно разделить на применяющиеся с терапевтической целью (подавляющее большинство) и использующиеся для специфической профилактики инфекционных заболеваний (вакцины, сыворотки). По принципу действия все иммунотропные препараты терапевтического назначения разделяют на иммуностимуляторы, иммуномодуляторы, иммунокорректоры и иммуносупрессоры. Сегодня установлено, что подобное распределение является достаточно условным, так как один и один и тот же иммунотропный препарат может проявлять разные свойства в зависимости от дозы и конкретной клинической ситуации. Поэтому более корректно говорить про иммуностимуляцию, иммунокоррекцию, иммуномодуляцию как направ-

ления иммунотерапии, а не о препаратах иммуномодуляторах, иммунокорректорах и иммуностимуляторах.

По механизму действия различают средства, действующие преимущественно на систему врожденной резистентности (метилурацил, полиоксидоний, дибазол, ликопид), на клеточное (имунофан, левамизол, препараты интерферонов) и на гуморальное звенья специфического иммунитета (миелопид, спленин, препараты иммуноглобулинов).

На современном рынке представлено достаточно большое количество иммунотропных препаратов. Назначение таких средств должно проводиться под обязательным контролем иммунограммы, поскольку каждый из препаратов оказывает преимущественное влияние на определенные звенья иммунитета. Стимуляция ненарушенного звена может приводить к нарастанию дисбаланса в иммунном ответе и к углублению существующего дефекта. В табл. 63 основные иммунотропные средства сгруппированы, согласно профилю их действия.

Таблица 63. Классификация иммунотропных препаратов согласно профилю их действия

Основным и безоговорочным правилом для детских клинических иммунологов должно быть восстановление нарушенного звена иммунной системы путем корректного вмешательства в его работу. В таблице 64 приведены иммунотропные препараты, которые могут быть рекомендованы для широкого использования при болезнях иммунной системы у детей.

Таблица 64. Препараты, рекомендуемые для применения в детской иммунологии

§2. Имунотропные препараты, усиливающие иммунитет

1.Иммунотропные препараты естественного происходжения

1.1.Препараты растительного происхождения

Растительные адаптогены (препараты женьшеня, лимонника, заманихи, элеутерококка). Данные средства вызывают преимущественно системное стимулирующее влияние на факторы врожденной резистентности организма и на клеточное звено иммунной системы, поскольку содействуют преимуществен-

ному формированию Т-хелперов 1 типа. Кроме иммунотропного, растительные адаптотены оказывают стимулирующее влияние на деятельность ЦНС и сердечно-сосудистой системы, а также повышают продукцию глюкокортикоидов корой надпочечников. Основная проблема применения этих препаратов — проблема передозировки, поскольку в результате "перестимуляции" иммунной системы возможна индукция патологического апоптоза иммунокомпетентных клеток и углубление иммунного дефекта. В связи с указанными аспектами применение растительных адаптогенов должно происходить под тщательным контролем иммунограммы в динамике.

Противопоказания. Повышенная судорожная готовность, эпилепсия, высокая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, перенесенный недавно инфаркт миокарда, гиперкортицизм, повышенная экспрессия на лимфоцитах рецепторов апоптоза (повышенная готовность к апоптозу).

Препараты корня солодки. Солодка голая является так называемым атипичным растительным адаптогеном, поскольку психо- и кардиостимулирующий эффекты препарата развиты миимально, однако сохраняется достаточный по силе иммуностимулирующий эффект и потенцирующее действие на продукцию гормонов коры надпочечников. Действующим веществом являются соли глициризиновой кислоты. Отхаркивающий эффект препаратов солодки является весьма полезным для симптоматичной терапии ИДЗ, проявляющихся преимущественно хронической бронхо-легочной патологией. Одим из наиболее известных препаратов корня солодки является глицирам. Выпускается глицирам в таблетках по 50 мг, 50 штук в упаковке. Рекомендованная суточная доза препарата колеблется от 50 до 200 мг в сутки, препарат следует применять в утренние часы.

Препараты эхинацеи. Препараты эхинацеи пурпурной являются одими из наиболее распространенных иммунотропных средств. Препарат действует преимущественно на клеточное звено иммунитета и факторы врожденной резистентности, поэтому довольно широко применяется при острых и хронических вирусных инфекциях. Основным побочным эффектом препаратов эхинацеи является возможность развития чрезмерного лимфопролиферативного эффекта, который проявляется увеличением размеров миндалин и шейных лимфоузлов, высоким лимфоцитозом по данным общего анализа крови. Чрезмерный лимфопролиферативный эффект всегда опасен индукцией апоптоза иммуноцитов, поэтому мы не рекомендуем рутинное применение препаратов эхинацеи при ОРВИ. Данное средство, как и другие иммунотропные препараты, может назначаться лишь при наличии клинико-анамнестических и-л'абораторных критериев ИДЗ и под контролем иммунограммы.

Манакс. Иммуностимулирующее средство, созданное на основе экстракта из растения Uncaria fomentosa, более известной под народным названием "кошачий коготь". Кроме выраженного иммуностимулирующего эффекта, манакс имеет противовоспалительную, противовирусную, противоопухолевую, антиаритмическую, антиагрегантную и гипохолестеринемическую активность. Фармакологические свойства препарата обусловлены наличием в его составе тетра- и пентациклических оксииндоловых алкалоидов, гликозидов хин-

ной кислоты, терпенов, сапонинов, полифенолов, процианидов, флавоноидов. Средство применяют для устранения иммунных дефектов при ИДЗ, для лечения хронических вирусных инфекций, а также при синдроме хронической усталости, поскольку препарат имеет выраженный антиастенический эффект.

Поликомпонентность состава манакса является одновременно и преимуществом и недостатком препарата. Преимущество состоит в комплексном действии данного средства, недостаток — в невозможности изучения его фармакокинетики и фармакодинамики, а также в непредсказуемости конечного эффекта терапии у конкретного больного. Дело в том, что растительные экстракты "кошачьего когтя" содержат противоположно действующие "компоненты (иммуностимуляторы и цитостатики). Соотношение таких соединений в растении зависит от многих факторов: географической зоны, погоды за последний вегетационный период, степени загрязненности почвы и воздуха, в связи с чем возникает проблема стандартизации экстрактов "кошачьего когтя", которая до сих пор остается нерешенной.

Побочным действием могут быть как лейкемоидные реакции, так и лейкопения вследствие миелосупрессорного эффекта и индукции патологического апоптоза, что объясняет необходимость осторожного применения препарата.

Максимун. Это растительный иммунотропный препарат с выраженными иммуностимулирующими свойствами. Получен на основе экстракта гудучи (Tinospora cordifolia) и содержит ряд биологически активных компонентов: гликозиды кордифолиозид и тиноспоразид, алкалоиды тиноспорин и протоберберин, негликозидный гиленин, тиноспоровую кислоту, тиноспорол и гилостерол. Таким образом, подобно манаксу, максимун является поликомпонентным препаратом.

Проведенные исследования указывают на повышение уровня и усиление функциональной активности нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов под влиянием приема препарата. Рекомендованный режим приема — по 1 капсуле три раза в день на протяжении 10 дней. Контроль иммунограммы во время лечения обязателен.

"Украин" — иммуномодулирующее средство, полученное на основе экстракта чистотела. Действующим веществом является ряд алкалоидов чистотела. Препарат нашел широкое использование в онкологии в связи с преимущественно модулирующим влиянием на клеточное звено иммунитета. При этом было показано, что препарат не только повышает содержание Т-лимфоцитов и усиливает их функциональную активность, но и оказывает модулирующее влияние на фагоцитоз и синтез IgG. Доказательств относительно влияния "Украина" на процесс синтеза антител других классов в указанных исследованиях получено не было. В связи с преимущественной модуляцией фагоцитоза и Т-звена иммунитета, препарат может быть рекомендован и для лечения синдрома хронической усталости.

Рекомендованный режим дозирования "Украина": по 5 мл препарата в/м 1 раз в три дня в 1700-1800 №8. В случае недостаточной эффективности одного курса терапии возможно проведение повторных курсов.

Форма выпуска: в ампулах по 5 мл, содержащих 5 мг препарата.