6 курс / Иммунология / Kazmirchuk_V_E_Kovalchuk_L_B_Maltsev_D_V_Klinicheskaya_immunologia

Лечение инфекционного мононуклеоза часто симптоматическое, помимо специфической противовирусной терапии (специфический иммуноглобулин + интерферонотерапия) использование в тяжелых случаях антибиотиков и глюкокортикоидов. Следует иметь в виду, что лимфоцитоз может сохраняться до 1 года и более после выздоровления.

Болезнь "кошачьей царапины" — заболевание, причиной которого являются грамнегативные микроорганизмы из группы хламидий.

Инкубационный период составляет около 50 дней. Клиника состоит в возникновении покраснения в месте царапины, а через 3-5 дней — папулы, ещё через 2-3 — везикулы, которая в дальнейшем раскрывается. На её месте образуется корочка, потом рубчик. Через 1-2 недели возникает регионарное увеличение лимфатических узлов, повышение температуры тела. У большинства больных определяется общее недомогание, слабость, снижение аппетита, могут быть рвота, боль в животе. Болезнь протекает несколько месяцев. Прогноз благоприятный.

Эозинофильные лейкемоидные реакции. В этих случаях эозинофилия сочетается с лейкоцитозом или даже гиперлейкоцитозом. Существует критерий определения понятия "эозинофилия" — повышение эозинофилов выше 15%. Эозинофильная реакция чаще всего является реакцией на паразитарные инвазии либо следствием реакции гиперчувствительности немедленного типа, либо результатом пониженных клеточно-опосредованных реакций.

"Гиперэозинофильный синдром" — это эозинофилия 1,5*109/л и выше, сохраняющаяся на протяжение 6 месяцев и дольше при отсутствии паразитарной инфекции и других состояний, вызывающих эозинофилию. Гиперэозинофильный синдром встречается при наследственном иммунодефицитном синдроме Оменна.

Эозинофилия может ограничиться только периферической кровью, но иногда она сочетается с тканевой инфильтрацией эозинофилами. Так, эозинофилия периферической крови часто предваряет инфильтрацию эозинофилами ткани лёгких.

Механизмы развития гиперэозинофилии крови:

1.антителозависимый хемотаксис при паразитарных инфекциях;

2.иммунный механизм, опосредованный через IgE;

3.ответ на хемотаксический эозинофильный фактор, продуцируемый некоторыми опухолями;

4.собственно опухолевая пролиферация, субстрат которой составляют эозинофилы.

Гиперэозинофильный синдром неизвестной этиологии (до 85%г· больных составляют мальчики).

Начало болезни, как правило, имеет постепенный характер (незначительное повышение температуры, общее недомогание). У большинства больных появляется кашель, одышка, боль в животе, рвота, диарея. Характерным признаком является фибробластный эндокардит Леффлера. Необходимо проводить дифдиагностику с лейкозом. В отличие от последнего при данном заболевании не наблюдаются бластные клетки, очаги экстрамедуллярного кроветворения, анемия и тромбоцитопения.

Лечение состоит в назначении антигистаминных препаратов, глюкокортикоидов. Прогноз неблагоприятный.

Нейтрофильные лейкемоидные реакции чаще всего встречаются при сепсисе и локализованных гнойных воспалительных болезнях.

Нейтрофильные лейкемоидные реакции могут провоцироваться некоторыми активно протекающими инфекциями: грамположительные кокки, грамотрицательные бациллы, вирусы кори, ветряной оспы, инфекционного мононуклеоза и полиомиелита, большинство грибковых и ряд протозойных инфекций. Во всех перечисленных случаях при развитии лейкемоидной реакции следует заподозрить иммунодефицитное заболевание.

Неинфекционные причины нейтрофильных лейкемоидных реакций: ожоги, системные заболевания соединительной ткани, диабетический кетоацидоз, опухоли коры надпочечников.

Характерен высокий лейкоцитоз за счет нейтрофилов, резкий сдвиг формулы влево, появление токсической зернистости лейкоцитов.

Следует особо отметить, что при токсикоинфекциях, вызванных энтеротоксиногенными Е. coli, или при острой кровопотере может отмечаться высокий палочкоядерный сдвиг формулы крови (уровень ядерных нейтрофилов может повышаться до 30-40%).

Промиелоцитарные лейкемоидные реакции встречаются при выходе из состояния иммунного агранулоцитоза. Во всех случаях нейтрофилеза требуется поиск причины и лечение основного заболевания.

Моноцитарно-макрофагальные лейкемоидные реакции. Появление указанных реакций возможно при любой инфекции: Так, они могут сопровождать туберкулез, иерсиниоз, ряд бактериальных, вирусных и паразитарных заболеваний. Подобные реакции наблюдаются при болезнях иммунных комплексов (ревматизм, саркоидоз Бека, болезнь Вегенера, Крисчена-Вебера).

Образуются моноцитарно-макрофагальные инфильтраты в органах и тканях в виде гранулем. В крови имеет место высокий моноцитоз, а в стернальном пунктате отмечается увеличение количества моноцитов и промоноцитов более 2%.

Резюме

Важное место в работе клинического иммунолога заимает выявление и правильная интерпретация иммунопролиферативного синдрома. В данной главе показано, что такой синдром может быть первичным в развитии иммунных нарушений (лимфогранулематоз, лейкоз) или иметь вторичный характер вследствие существующих иммунных дефектов. В последнем случае имунопролиферативные расстройства являются проявлением специфических инфекционных заболеваний и иммунодефицитных болезней (лейкемоидные реакции). Лейкемоидные реакции - это осложнения инфекций или ин-

токсикаций, проявляющиеся изменениями в лейкограмме, которые имитируют злокачественную болезнь крови, являясь на самом деле обратимым синдромом.

ГЛАВА ИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ

ФОРМИРОВАНИЯ

ПАТОЛОГИИ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ

§1. Иммунные механизмы формирования патологии органов желудочно-кишечного тракта

Гастрит. Гастрит — одно из наиболее частых заболеваний органов пищеварения. Следует помнить, что гастрит может быть синдромом иммунодефицитного заболевания. Различают две основные формы заболевания: гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori, и аутоиммунный гастрит.

Helicobacter pylori — грамотрицательный подвижный микроорганизм, обладающий микроаэрофильными свойствами. Заражение происходит пероральным путём. Попав на слизистую желудка, Н. pylori мигрирует в зону межклеточных промежутков крипт и желёз, используя в роли хемоаттрактантов мочевину и гемин, высвобождающиеся в микроциркуляторном русле. Благодаря уреазной активности микроорганизм расщепляет мочевину с высвобождением аммиака, что создаёт вокруг него защитную зону с повышенным рН. Кроме того, патоген нивелирует агрессивное влияние низкой кислотности желудочного содержимого благодаря функционированию водородной помпы, которая ответственна за поддержание стабильного редокс-потенциала поверхностных структур клетки.

Распознаётся Н. pylori по поверхностным тейхоевым кислотам, которые выступают в качестве патогенсвязанных молекулярных шаблонов для нейтрофилов и макрофагов слизистой желудка. Фагоцитоз микроорганизмов указанными клетками приводит к активации последних и синтезу доиммунных цитокинов, обеспечивающих развитие воспалительной реакции в слизистой желудка. Синтезированные цитокины вызывают активацию и дегрануляцию тучных клеток, содержащихся в значительном количестве в рыхлой соединительной ткани органа. Гистамин, высвобожденный при дегрануляции, провоцирует развитие вазодилятации и плазморрагии, а также активирует макрофаги и лимфоциты (через Hj-гистаминовые рецепторы). Однако действие гистамина не ограничивается провоспалительным эффектом. Дело в том, что париетальные клетки желудка, продуцирующие НС1, содержат так называемые Н2-гистаминовые рецепторы, при посредничестве которых высвобожденный гистамин стимулирует их деятельность. Таким образом, под влиянием воспаления повышается кис-

лотность желудочного сока, поэтому классическая форма Н. pylori — абонированного гастрита является гиперацидной.

Поскольку значительная часть гистамина, выделенного тучными клетками с целью поддержания воспаления, расходуется на взаимодействие с Н2-гис- таминовыми рецепторми, последние обеспечивают снижение интенсивности воспаления. Кроме того, длительное активационное воздействие гистамина на лимфоциты и макрофаги приводит к реализации прямо противоположного эффекта, так как сопровождается снижением их функциональной активности. Всё это составляет основу так называемой гистамин-индуцированной иммуносупрессии, ограничивающей самоповреждение при гастрите. Именно со снятием гистамин-индуцированной иммуносупрессии связывают нередкие случаи усиления язвообразования при назначении блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, что на первый взгляд кажется пародоксальным, поскольку данные препараты снижают агрессивные свойства желудочного сока. Также именно этим механизмом можно объяснить некоторые случаи более тяжёлого течение язвенного процесса при гипоацидных состояниях.

Иммунологическим тестом для определения факта инфицированности Н. pylori является определение специфических антител в плазме крови. Недостаток метода состоит в трудности дифференциации активной и перенесённой инфекции, так как высокие титры специфических IgG могут сохраняться на протяжении длительного времени после эрадикации Н. pylori.

Развитие аутоиммунного гастрита связано с нарушением поддержания толерантности к антигенам париетальных клеток желудка. Специфическим маркером данного заболевания является обнаружение в плазме крови высокого содержания аутоантител к париетальным клеткам. Вследствие длительной иммунно-опосредованной аутоагрессии развивается прогрессирующее обеднение клеточного состава слизистой желудка и гипоацидное состояние. Для улучшения регенерации эпителиоцитов слизистой желудка при атрофическом гастрите используют метилурацил, однако положительный клинический эффект препарата также можно связать с потенцирующим воздействием на систему фагоцитов (т.е. с иммуномодулирующим эффектом).

Вирусные гепатиты. Наиболее часто в клинической практике встречаются вирусный гепатит А и В. Возбудитель вирусного гепатита А (болезни Боткина) — РНК-содержащий вирус, принадлежащий к семейству энтеровирусов. Известно, что по сравнению с вирусным гепатитом В болезнь Боткина является более благоприятной формой гепатотропной инфекции. Причина этого заключается в свойствах самого возбудителя. В нутр и ц иГоп л аз м ат и че - екая репликация вирусной РНК, невозможность интеграции нуклеиновой кислоты патогена в геном клетки-хозяина, стабильность антигенного состава паразита — основные причины относительно доброкачественного течения инфекционного процесса, благоприятного клинического исхода и формирования долгосрочной иммунной памяти при вирусном гепатите А. Именно поэтому данный возбудитель считается высокоиммуногенным патогеном, т.е. патогеном, на который развивается достаточно интенсивный и эффективный иммунный ответ.

Повреждение гепатоцитов в условиях вирусного гепатита А обусловлены как прямым цитопатическим действием возбудителя, так и аутоиммунным компонентом, обусловленным транзиторной отменой иммунной толерантности к инфицированным печёночным клеткам. В иммунном ответе против вируса гепатита следует различать два принципиально разных дополняющих друг друга механизма. Первый из них направлен на уничтожение свободных вирусных частиц, другой — на разрушение инфицированных вирусом клеток. Свободные вирусные частицы связываются специфическими нейтрализирующими антителами, которые исключают возможность адгезии и пенетрации возбудителя в чувствительные клетки, благодаря блокированию предназначенных для этих целей его поверхностных молекул. Поскольку антитела наделены функциями опсонинов, в дальнейшем сформированные иммунные комплексы захватываются макрофагами, где разрушаются до мономеров. При этом иммуногенные пептиды вируса презентируются Т-хелперам, т.е. именно гуморальный механизм обеспечивает поддержание иммунного ответа против вируса. Второй механизм является клеточным и нацелен на вирусинфицированные гепатоциты. Клеточный механизм устраняет недостатки гуморального иммунного ответа, неспособного воздействовать на внутриклеточный патоген. Специфические цитотоксические Т-лимфоциты, армированные макрофаги и естественные киллеры, составляющие цитологическую основу клеточного иммунитета, разрушают инфицированные гепатоциты, что приводит к высвобождению вирусных частиц и активации гуморального звена. В свою очередь, гуморальные механизмы облегчают работу факторов клеточного иммунитета. Так, антитела против инфицированных гепатоцитов обеспечивают реализацию реакций антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, в которых приимают участие армированные макрофаги и естественные киллеры.

Таким образом, клеточные и гуморальные механизмы являются не альтернативными путями иммунного ответа, а его взаимодействующими компонентами. При этом наиболее важным является не интенсивность какого-то одного пути, а степень их сбалансированности. Это объясняет недостаточную эффективность изолированной иммуноглобулиноили цитокинотепапии вирусных инфекций. Гуморальный механизм является более выгодным для организма, так как при его реализации не повреждаются собственные ткани. Однако для эффективного протекания гуморальных реакций необходима стабильность антигенного состава возбудителя, так как даже незначительные изменения поверхностых антигенов могут обесценить синтезируемые ранее антитела. Вирус гепатита А является стабильным в антигенном отношении патогеном. Кроме того, благодаря прямому цитопатическому действию и невозможности интеграции в ДНК хозяина, вирус не может длительно пребывать в клетке, а поэтому более доступен для распознавания специфическими антителами.

В то же время, вирус гепатита В обладает целом рядом свойств, значительно снижающих эффективность иммунного ответа. Важно отметить, что сам по себе вирус не разрушает гепатоциты, т.е. активная репродукция вируса не сопровождается гибелью клетки-хозяина Как ни парадоксально, это свойство является причиной более тяжёлого исхода болезни, так как требует более ши-

рокого вовлечения клеточных механизмов иммунного ответа, опосредующих самоповреждение. ДНК вируса способна интегрироваться в геном клетки хозяина, что позволяет возбудителю пребывать в заражённом гепатоците неограничено длительное время, поэтому полная эрадикация вируса возможна только при условии полного разрушения инфицированных им клеток. Этот факт предусматривает массивный характер цитолиза при гепатите В и возможность развития фульминантных форм болезни.

Вирус гепатита В имеет нестабильный антигенный состав. Благодаря усиленному мутагенезу происходят постоянные изменения как поверхностных, так и внутренних антигенов возбудителя, что обесценивает синтезированные ранее антитела и требует реализации повторного цикла синтеза специфических иммуноглобулинов. За это время вирус успевает поразить новые клетки и осуществить несколько циклов репликации, во время которых возможно возникновение новых мутаций. Таким образом, при вирусном гепатите В происходит снижение эффективности гуморальных механизмов иммунитета, которые, как известно, являются наиболее приемлемыми для макроорганизма. В связи с этим возбудитель в полной мере пользуется основным недостатом клеточных реакций — невозможностью цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров непосредственно повреждать патоген. Однако армированные (рекрутированные) макрофаги, участвующие в клеточных реакциях, наделены такой возможностью, так как фагоцитируют содержимое разрушенной ими клетки. Вирус гепатита В значительно снижает эффективность функций макрофагов путём нарушения синтеза эндогенных интерферонов — основных факторов рекрутирования этих клеток.

Таким образом, вирус гепатита В нарушает баланс между клеточными и гуморальными иммунными реакциями, тем самым значительно обесценивая эффективность и тех и других. Стоит ли упоминать, что деятельность Т-киллеров в условиях несостоятельности гуморального звена только лишь способствует распространению инфекционного агента. Указанные данные обосновывают необходимость иммуноглобулинотерапии вирусного гепатита В, поскольку изолированная интерферонотерапия, повышающая активность Т-киллеров, может приводить к усугублению клинической картины заболевания. Препараты специфических иммуноглобулинов содержат антитела к наиболее типичным антигенам возбудителя, в то же время иммунная система организма может быть нацелена на мутирующие эпитопы патогена, что приводит к значительному снижению прицельности гуморальных реакций. При оценке тяжести болезни и эффективности терапии следует помнить, что возможность внепечёночнойгрепродукции (например, в клетках поджелудочной железы) обеспечивает вирусу временную эвакуацию из очага эффективно развивающегося иммунного ответа.

О степени репликации вируса гепатита В судят по результатам ПЦР, причём более информативной является ПЦР биоптата печени. Также в диагностике широко распространены серологические методы. Определение в плазме крови специфических иммуноглобулинов класса Μ (независимо от того, к какому именно антигену вируса они специфичны) свидетельствует об активной инфекции. Определение же специфических IgG даёт информацию лишь о

факте инфицированное™. Резкое повышение IgG в динамике или изначально чрезвычайно высокий титр антител класса G также может быть признаком протекающей инфекции, однако такие данные следует интерпретировать в контексте клинических проявлений болезни.

Одной из причин снижения качества иммунного ответа против вируса гепатита В является метаболическая иммуносупрессия, индуцированная нарушенным обменом веществ и являющаяся по сути вторичной иммунной недостаточностью. Коррекция такой иммуносупрессии производится путём параллельного использования парентеральных средств метаболической коррекции (гепасол А, гепа-Мер'ц, глутаргин и др.) и энтеральных препаратов с дезинтоксикационным действием (энтеросгель, дуфалак, микотон, форлакс).

§2. Иммунные механизмы формирования патологии органов дыхания

Бронхиты — воспалительные заболевания бронхов, которые заимают особое место среди болезней человека. Слизистая оболочка бронхов постоянно контактирует с разнообразными агрессивными факторами внешней среды: патогенными микроорганизмами, аллергенами, токсическими газами, дымом, туманом, пылью, а также перегретым или охлажденным воздухом. Обладая ярко выраженными защитными свойствами, слизистая оболочка бронхов в значительной мере нейтрализует перечисленные вредные факторы. Именно она поражается в первую очередь при условиях чрезмерного повреждающего влияния. Воспалительный процесс, который начался в слизистой оболочке бронхов, при распространении в подслизистый слой и мышечные пласты приводит к образованию рубцов, которые деформируют бронхиальное дерево. Десквамационнонекротическое поражение слизистой и подслизистой оболочек бронхов сменяется метаплазией и поликистозным разрастанием бронхиального эпителия, а вместо мерцательного эпителия развивается плоский ороговевающий, который не имеет свойств первого и не способен осуществлять его функции.

По этиологии различают бактериальные, вирусные, пылевые, термические бронхиты. Возникновение бронхита связано со снижением местного иммунитета, вследствие чего повышается активность условно-патогенной флоры, являющейся причиной развития заболевания. Роль вирусной инфекции в этиологии бронхитов очевидна. Вирус гриппа, например, развивается в верхних дыхательных путях. Его действие связано с повреждением эпителия, нарушением трофики бронхов за счет поражения нервных проводников и ганглиев.

Наличие очагов инфекции в верхних дыхательных путях ускоряет процесс развития хронического бронхита, так как содействует поступлению патогенной микрофлоры в бронхи. Далее в процесс вовлекаются все пласты бронхиальной стенки, нарушается структура бронхиального дерева, развивается склероз, который обуславливает постоянное течение воспалительного процесса и его

периодическое обострение. При позднем выявлении и недостаточном лечении хронический бронхит может стать основанием для развития пневмоний, бронхоэктазов и пневмосклероза.

Следует отметить, что рецидивирующий и хронический инфекционный бронхит обычно является не самостоятельной болезнью, а синдромом иммунодефицитного заболевания. Поэтому такие больные должны в обязательном порядке быть проконсультированы клиничеким иммунологом. Исключение могут составить бронхиты при аномалиях развития бронхо-лёгочной системы, однако такие ситуации на практике встречаются редко.

Экзогенный аллергический альвеолит (гиперсенситивный пневмонит). Заболевание возникает вследствие аллергической реакции легочной ткани на вдыхание аллергенов (АГ), которые содержатся в органической пыли. Среди АГ, обуславливающих формирование этой патологии, наибольшую роль играют грибы, особенно термофильные актиномицеты, а также белки животного происхождения (птиц, рыб, млекопитающих). В зависимости от характера АГ, вызвавшего заболевание, выделяют разные его формы.

АГ, которые попадают в организм ингаляционным путем, вызывают образование преципитирующих AT, которые приналежат к IgG. При повторном контакте AT, вступая в реакцию с АГ, образуют циркулирующие иммунные комплексы, которые откладываются под эндотелием альвеолярных капилляров. Иммунные комплексы активируют систему комплемента, способствуют выделению провоспалительных интерлейкинов, хемотаксических факторов, привлекающих фагоциты, иммунокомпетентные клетки. Фагоциты высвобождают свободные радикалы и агрессивные лизосомальные ферменты, вызывающие повреждение легочной ткани. Вследствие реализации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности в условиях резистентного патогена образуются эпителиоидно-клеточные гранулёмы, возникает инфильтрация межальвеолярных перегородок лимфоцитами и плазматическими клетками, а в конечной стадии — происходит фиброзирование лёгочной ткани.

Клиническая симптоматика заболевания определяется продолжительностью и интенсивностью антигенного влияния и его формой. Острая форма развивается через несколько часов после контакта с АГ и проявляется резко возникшей одышкой и кашлем. Обычно также наблюдаются повышение температуры, озноб, боль в мышцах. Аускультативно определяется типичная для альвеолита крепитация. Хроническая форма заболевания характеризуется развитием медленно прогрессирующей дыхательной недостаточности, упорным кашлем,, крепитацией, постепенным истощением больного. Рентгенологически обнаруживаются ячеистые тени на фоне усиления сосудистого рисунка, при хронических формах выявляются фиброзные изменения.

В диагностике экзогенного альвеолита большое значение принадлежит иммунологическим исследованиям, направленным на выявление специфических AT или определение клеточно-опосредованных реакций.

Наиболее распространенными иммунологическими методами диагностики заболевания являются серологические тесты для определения специфических AT по Оухтерлони.

Саркоидоз — мультифакториальное заболевание с образованием неказеозных гранулём в различных органах. Формирование гранулём связано с реакцией Т-хелперов 1 типа на неизвестный антиген.

Поражение легких при саркоидозе обнаруживается почти всегда. Типичными являются также поражения лимфатических узлов средостения или корней легких с легочной инфильтрацией, комбинированной с кожной или глазной патологией. Реже наблюдаются периферическая лимфаденопатия, узловатая эритема, артриты, сплено- и гепатомегалия, гиперкальциемия, диффузное или локальное поражения ЦНС и кардиомиопатия. Иммунологически заболевание проявляется угнетением реакции ГЗТ. Саркоидная неказеозная эпйтелиоидная гранулёма является тканевым ответом на какое-то локальное поражение.

Клиническое и гистологическое сходство свидетельствуют о связи саркоидоза с туберкулезом и другими микобактериозами. Однако отсутствие идентификации любого инфекционного агента и эпидемиологических взаимосвязей ставит под сомнение инфекционную этиологию заболевания. У пациентов определяется нарушение клеточного иммунного ответа, который характеризуется полной кожной анергией к туберкулину или к другим кожным АГ. Снижение уровня циркулирующих Т-лимфоцитов обуславливается, скорее всего, их миграцией в легкие, поскольку бронхоальвеолярный лаваж в типичных случаях выявляет значительное увеличение количества этих лимфоцитов.

Саркоидоз следует заподозрить у любого пациента с аденопатией средостения или корней легких и с интерстициальной болезнью легких (например, с легочным фиброзом). Узловатая эритема, увеит, поражение кожи, гиперкальциемия (вследствие выработки гранулематозной тканью кальцитриола), мультисистемное поражение и гранулёмы любого органа также могут свидетельствовать о наличии саркоидоза. Существует гипотеза этиологической роли

ЭБВ — инфекции на фоне гипокортицизма в развитии саркоидоза.

§3. Иммунные механизмы формирования патологии органов сердечно-сосудистой системы

Атеросклероз. Согласно современным представлениям о патогенезе острого коронарного синдрома (ОКС), дестабилизация ишемической болезни сердца происходит вследствие активации воспалительного процесса, лежащего в основе атерогенеза коронарных сосудов, что сопровождается эрозивными изменениями атеросклеротической бляшки. Причина воспаления, ведущего к эрозии бляшки, — оксидантный стресс, который может быть вызван психоэмоциональным напряжением, физическими нагрузками, пищевыми погрешностями, гемодинамическими стрессами (например, гипертоническим кризом), инфекционным фактором, в том числе и обострением хронических инфекционных болезней.

Механизм местного повреждения сосудистой стенки связан с её инфильтрацией окисленными липопротеинами низкой плотности (ЛПНП), которые