4 курс / Неврология детская (доп.) / Детская_поведенческая_неврология_В_двух_томах_Том

Каталог McKusick [684] содержит тысячи наименований Х-сцепленных синдромов (разделы 300000–315000). OMIMTM – электронная база данных «Менделевское наследование у человека», которая может быть полезна врачам для получения справочной информации: http://www.geneservice.co.uk.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна

Речевые способности вполне соответствуют значениям общего IQ.

При синдроме Сотоса поведенческие проблемы чаще всего носят неспецифический характер, но высока вероятность различных трудностей обучения, повышенной возбудимости, ГРДВ, проблем социального взаимодействия, страхов, аффективных вспышек, нарушений сна и поведенческих стереотипий. Встречаются также аутистические проявления [1186]. Mauceri и соавт. [672] описали три случая агрессивного поведения у детей с синдромом Сотоса, у одного из них наблюдалась пиромания.

х-сцепленные наследственные синдромы

6.2. Поскольку большинство пациентов с умственной отсталостью – лица мужского пола, еще в 1931 году было выдвинуто предположение о наследовании этих случаев по Х-сцепленному рецессивному типу [891]. В настоящее время известны сотни заболеваний с предполагаемой или подтвержденной Х-сцепленной мутацией, четверть из них сопровождается умственной отсталостью [684].

В1992 году Neri с соавт. [734] опубликовали обзор о более чем 70 Х-сцепленных синдромах, характеризующихся умственной отсталостью; в 1999 было описано уже 120 таких синдромов [641].

Большинство из этих синдромов встречаются редко. Умственная отсталость может не быть обязательным признаком, и ее степень может варьировать. Кроме того, Х-сцепленная умственная отсталость может наблюдаться как изолированное расстройство (чистая форма) или в сочетании с другими соматическими и дисморфическими признаками (синдромальная умственная отсталость).

Вкаталоге McKusick [684] Х-сцепленные заболевания разделены на две группы, вторая группа делится еще на семь разделов. Интернетсайты дают возможность отыскать информацию по определенному синдрому или осуществить поиск по ключевым симптомам {см.

комментарий}. В этом разделе рассматриваются только подтвержденные и хорошо изученные формы Х-сцепленной умственной отсталости, то есть те синдромы, которые исследованы с точки зрения особенностей когнитивной сферы и поведения. Больше внимания уделено синдрому фрагильной Х-хромосомы, поскольку он встречается относительно часто.

6.2.1. Прогрессирующая мышечная дистрофия (ПМД) Дюшенна – Х-сцепленное заболевание, передающееся от матери в качестве рецессивного признака, встречается примерно у одного из 3500 новорожденных мужского пола {комментарий 1}.

У детей, которым поставлен этот диагноз, можно прогнозировать отставание в когнитивном и социальном развитии, а также изоляцию, аутистические черты и дистимические расстройства (депрессивные реакции). При тщательном исследовании когнитивной сферы у мальчиков часто выявляются дисфазия развития и дислексия. Сопутствующие данному заболеванию когнитивные нарушения обращают на себя внимание. Между тем их неврологическая

1.Ген, обусловливающий ПМД Дюшенна, находится в локусе Xр21 и связан с синтезом белка дистрофина, поэтому данное заболевание относится к дистрофинопатиям. Девочки болеют очень редко, но у носителей мутации могут встречаться легкие признаки заболевания [8]. Подозрение на ПМД Дюшенна возникает, если у мальчиков 2–6 лет имеются симметричные мышечная слабость и атрофии, указания на задержку двигательного развития в анамнезе; для подтверждения диагноза должны быть проведены лабораторные исследования. Для знакомства с симптомами нервномышечных заболеваний и лабораторными показателями рекомендуются специальные руководства.

2.При обследовании 10 детей с ПМД Дюшенна [25] с помощью WISC и теста на запоминание последовательностей предметов и фигур были получены низкие результаты в тестах на запоминание рядов цифр и арифметические способности; испытуемые запоминали последние последовательности, однако серии, которые предъявлялись несколько ранее (за три секунды и более), уже не воспроизводились. Также играл роль фактор устойчивости внимания. Исследуя 21 ребенка с ПМД Дюшенна с помощью WISC, Billard и соавт. [92] обнаружили снижение вербального IQ, при этом наиболее низкие результаты были в тестах на запоминание рядов цифр, арифметические способности и нахождение сходства. Слабые результаты были показаны также в задании на повторение слов. Это соответствовало низкому по сравнению с возрастной нормой уровню навыков чтения, что, по-видимому, было обусловлено нарушением фонематического анализа; наибольшие трудности наблюдались при чтении псевдослов.

Синдром Мартина–Белл, или фрагильной Х-хромосомы

224

основа остается неясной. Al-Qudah и соавт. [17] с помощью МРТ выявили у двух мальчиков легкую общую атрофию мозга, которая, однако, не была связана с когнитивными нарушениями.

В 1970-е годы было показано, что при данном заболевании высока вероятность задержки познавательного развития. В 1980-е годы проведены более детальные исследования когнитивной сферы. Вербальный IQ у детей с ПМД Дюшенна, которым было чуть меньше 11 лет, оказался ниже, чем у детей с другими формами ПМД, а речевые нарушения были более выраженными в случаях с более быстрым прогрессированием заболевания [403]. Хотя когнитивные профили детей с ПМД Дюшенна и детей с другими формами ПМД (средний возраст – 11 лет) во многом совпадали, при ПМД Дюшенна определялось значительное снижение вербальной и невербальной кратковременной памяти [1148]. Опубликованы данные еще двух подобных исследований {комментарий 2}.

Из литературы не вполне ясно, действительно ли у мальчиков с ПМД Дюшенна имеются дисфазия развития и дислексия. В публикациях прежних лет [552] сообщалось о том, что при ПМД, не включавших форму Дюшенна, вербальный IQ был ниже невербального; это различие становилось более существенным при ПМД с быстропрогрессирующим течением.

При исследовании локального мозгового кровотока во время выполнения тестов на дихотическое прослушивание и двустороннее тактильное восприятие Chiron и соавт. [164] не обнаружили у детей с дисфазией 8–12 лет активации в левом полушарии, но при этом в правом полушарии определялась активация области, гомологичной центру Брока. У детей с ПМД Дюшенна и дислексией были выявлены некоторые из этих нарушений. Авторы указывали на сохранность речи у детей с ПМД Дюшенна.

6.2.2. Синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы также называется синдромом Мартина–Белл в честь исследователей [664], которые в 1943 году первыми обратили внимание на сцепленную с полом умственную отсталость в семьях с характерным соматическим и поведенческим фенотипом. Синдром обусловлен аномалией FMR-1 гена, находящегося в области Хq27.3. Клинические проявления у мужчин с данным синдромом оказываются более тяжелыми, чем у женщин – носительниц измененного гена, среди которых только у 35% имеются клинические проявления. Мутантный ген проявляется на фенотипическом уровне у мальчиков в 80% случаев, таким образом, некоторые мужчины могут быть субклиническими носителями аномального гена. Клинические проявления у мальчиков носят более выраженный характер, у них наблюдается больше дисморфических симптомов по сравнению с девочками, что объясняется наличием у девочек второй нормальной Х-хромосомы {об истории синдрома, генетической диагностике и более детальную информацию по генетике см. в комментарии 1} (общую информацию по синдрому см. в [391, 448]). Вслед за синдромом Дауна, синдром фрагильной Х-хромосомы – это наиболее хорошо изученное заболевание, сопровождающееся семейно-наследственной умственной отсталостью. В настоящее

1. В 1968 году Lubs и соавт. [641] выявили маркеры на Х-хромосоме у пациентов мужского пола с умственной отсталостью, а также ломкий (нестабильный) участок на длинном плече Х-хромосомы у некоторых мальчиков с данным заболеванием. Sutherland [1024] показал, что ломкость участка зависит от условий культивирования клеток в среде (отсутствия фолиевой кислоты. – Примеч. пер.), а в 1977 году указал точную локализацию ломкого участка – область Хq27.3. В 1991 году Verkerk

исоавт. [1116] идентифицировали ген FMR-1, который представляет собой последовательность ДНК из повторяющихся тринуклеотидов цитозин- гуанин-гуанин (CGG), в норме количество повторов варьирует от 6 до 55. Если количество повторов в данной последовательности возрастает до 200, говорят о премутации гена без клинических проявлений. При полной мутации, когда последовательность содержит более 200 повторов, клинические проявления имеются почти у всех мужчин

и50–70% женщин. Мужчины, являющиеся носителями премутированных генов, не имеющие клинических проявлений, передают ген новому поколению в неизмененном виде. У потомства женщин-носительниц премутированного гена высока вероятность увеличения числа CCG-повторов до величин, соответствующих полной мутации. Такая нестабильность гена при его передаче из одного поколения в последующее имеет значение для пренатального анализа ДНК и генетического консультирования. Полная мутация может препятствовать синтезу белка, кодируемого геном FMR-1, что приводит к клиническим последствиям. Тем не менее некоторые пациенты с синдромом фрагильной Х-хромосомы имеют минимально выраженные соматические и психические нарушения, что может быть связано с какими-то пока не установленными факторами, влияющими на синтез белка, кодируемого геном FMR-1.

Недавно был выявлен вариант синдрома фрагильной Х-хромосомы, связанный с мутацией другого гена, названного FMR2, который локализуется в Хq28. При этом наблюдается легкая степень умственной отсталости, сцепленной с ломкой Х-хро- мосомой [более подробную информацию о геноме человека и строении генов см. в разделе 6.0.2].

время распространенность расценивается как 1:6000 [1109, 270], что намного меньше, чем 1:1000, как это было в 1980-е годы, или

1:2500, как в 1990-е [271].

При подозрении на синдром фрагильной Х-хромосомы у ребенка с отставанием в развитии, в семье которого были случаи умственной отсталости, следует обратить внимание на три группы симптомов: проявления задержки развития, дисморфические признаки и нарушения психических функций. В обобщенном виде эти симптомы представлены в таблице 6-I.

В исследовании Kan [546], включавшем 46 голландских детей с синдромом фрагильной Х-хромосомы, было показано наличие задержки развития, которая становилась особенно выраженной начиная со второго года жизни, то есть ребенок начинал позже самостоятельно сидеть и ходить, произносить первые слова и одеваться без посторонней помощи.

Соматические симптомы не всегда проявляются с самого начала, часто они становятся заметными после пубертатного периода. Нередко у детей с синдромом фрагильной Х-хромосомы вообще отсутствуют соматические симптомы. Ортопедические нарушения, такие как плоскостопие, сколиоз, избыточная подвижность в суставах, а также пролапс митрального клапана, могут указывать на патологию соединительной ткани (эластина). В некоторых случаях при синдроме фрагильной Х-хромосомы имеют место проявления, напоминающие синдром Прадера–Вилли, а в других – синдром Сотоса. Поскольку дисморфические признаки не всегда могут служить основанием для постановки диагноза, необходимы исследование ДНК, а также учет психических особенностей.

Наиболее существенное психическое нарушение – это общая умственная отсталость. IQ обычно не превышает 70 баллов, показатель вербального интеллекта несколько выше, но с возрастом различие между значениями вербального и невербального IQ исчезает. У некоторых детей IQ имеет более высокие значения и практически приближается к норме. Имеются данные ряда авторов о том, что с возрастом, особенно ближе к пубертатному периоду, возникает тенденция к снижению IQ [492]. В результате детального исследования можно выявить несколько сфер, в которых при синдроме фрагильной Х-хромосомы имеет место заметное отставание.

º Когнитивные нарушения в вербальной сфере включают смешанную экспрессивно-импрессивную дисфазию развития, иногда с более сформированным пониманием речи, фонологическую дислалию при проговаривании длинных слов, трудности выполнения действий по инструкции и трудности подбора слов [994], иногда имеют место эхолалии, при этом у ребенка необязательно наблюдаются признаки аутизма. Отмечаются нарушения запоминания слов (снижение кратковременной памяти). Также имеют место выраженные персевераторные проявления. Персеверация в форме повторения своих собственных слов (палилалия) интерпретируется как такой способ поддержания беседы, который предъявляет минимальные требования к экспрессивным способностям [318]. При синдроме фрагильной Х-хромосомы отмечается дефицит семантической составляющей экспрессивной речи [1021], что про-

соматические аномалии

Большие или оттопыренные уши; увеличенные яички*.

Отеки вокруг глаз, узкий и удлиненный разрез глаз; выступающая нижняя губа.

Удлиненное лицо с массивной нижней челюстью и большим широким лбом.

Единичная складка на ладони и/или на подошве*.

Переразгибание в пястно-фаланговых суставах*.

Общая мышечная гипотония*.

Ортопедические нарушения: плоскостопие, сколиоз.

непостоянные признаки

Пациенты мужского пола бывают худощавыми и высокими (сотосоподобный тип) или тучными с дряблой кожей (напоминают больных с синдромом Прадера–Вилли).

Умужчин отсутствует оволосение на теле.

Уженщин худоба с переразгибанием в суставах или признаки ожирения с пропорциональным телосложением.

наличие случаев умственной отсталости в семье*

задержка психомоторного развития на втором году жизни

Ребенок поздно начинает садиться, самостоятельно ходить, произносить первые слова и одеваться сам.

особенности речи и способности к обучению

У большинства пациентов значение общего IQ

не превышает 70 баллов, нормальные значения IQ у пациентов мужского пола встречаются редко.

С возрастом происходит снижение значений IQ и нарастание трудностей обучения.

Отмечаются смешанная экспрессивно-импрессивная форма дисфазии развития, снижение памяти (при запоминании слов), персеверации и др. (см. текст)

поведение

ГРДВ-подобные симптомы*, вспышки агрессивности, кусание кистей рук и размахивание руками*.

Избегание глазного контакта, тактильная защита*; робость, избегание приветствий при общении; у более старших детей – нервный смех.

2. Многие дети с синдромом фрагильной Х-хро- мосомы довольно общительны, но боятся вступать в социальный контакт [530]. Мы уже упоминали о недостаточности семантического компонента экспрессивной речи, что сопровождается неадекватными высказываниями и персевераторными тенденциями. В невербальной сфере можно наблюдать избегание глазного контакта, тактильную защиту, негативные реакции в ответ на изменения окружающей обстановки, а также стереотипные движения, такие как хлопанье в ладоши, и сужение поведенческого репертуара, что характерно как для мальчиков, так и для девочек [676]. При этом у детей с синдромом фрагильной Х-хромосомы нет никаких признаков, свидетельствующих о снижении способности распознавать лица и эмоции [1090], а также нарушений модели психического.

У девочек с фрагильной Х-хромосомой дефицит пространственных представлений проявляется только в тех заданиях, которые включают зрительно-конструктивный компонент [201]. Grigsby и соавт. [438] выявили у нескольких пациентов с фрагильной Х-хромосомой синдром Герстманна. ГРДВ при этом синдроме встречается не чаще, чем в обычной популяции. Вместе с тем чаще обычного наблюдается его вариант с преимущественным дефицитом внимания.

ºТретья сфера, в которой часто выявляются нарушения, это сфера социальных отношений. Хотя фрагильная Х-хромосома является наиболее частой из известных причин аутизма – 2–3% от общего числа пациентов с аутизмом имеют данный синдром, – лишь у немногих детей с фрагильной Х-хромосомой можно наблюдать развернутую картину аутизма. У большинства же присутствуют только аутистические черты {комментарий 2}. Наличие ГРДВ в сочетании с нарушениями экспрессивной речи и трудностями интерпретации эмоциональных реакций окружающих обусловливает склонность детей с фрагильной Х-хромосомой к вспышкам агрессивности. ЭЭГ характеризуется отсутствием альфа-активности и наличием гиперсинхронной тета-активности [415].

Синдром Леша–Нихана

диагноз, этиология и симптомы

Синдром Леша–Нихана может быть заподозрен у детей с аутоагрессией, хореоатетозом и частыми эпилептическими приступами. Поведенческие проявления, почечная недостаточность, а позже

иартрит обусловлены избыточным образованием мочевой кислоты. Повышенное содержание мочевой кислоты влияет на баланс нейромедиаторов, оно обусловлено дефицитом фермента, участвующего в расщеплении пурина, – гипоксантин- гуанин-фосфорибозилтрансферазы. Ген, отвечающий за синтез этого фермента, расположен в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы. Уровень мочевой кислоты, как и фермента, можно определить с помощью анализов крови.

До восьмимесячного возраста ребенок с синдромом Леша–Нихана развивается нормально. Сначала у ребенка наблюдается мышечная гипотония, а затем у него возникают гипертонус

игиперрефлексия, что сопровождается некоторым регрессом моторного развития. Аутоагрессия появляется в дошкольном возрасте. В последующие годы у детей появляются опистотонус, хореоатетоз

идистония.

6.2.3. Синдром Леша–Нихана – это очень редкое Х-сцепленное рецессивное заболевание (частота встречаемости – 1:380 000); женщины являются носителями. Синдром Леша–Нихана был первым состоянием, который привел клиницистов к представлениям о существовании поведенческих фенотипов. Этот синдром характеризуется выраженными поведенческими нарушениями, в первую очередь – аутоагрессией с самоповреждениями, которые появляются уже в раннем возрасте {о диагностике и этиологии см. комментарий}. Самоповреждения проявляются, главным образом, в том, что ребенок кусает нижнюю губу и пальцы. Часто агрессия не ограничивается своим собственным телом. Многие больные проявляют как вербальную, так и невербальную агрессию по отношению к другим людям. Может встречаться умственная отсталость, но ее степень сильно варьирует; у многих пациентов умственная отсталость сочетается с эпилептическим приступами. Mattews и соавт. [667] опубликовали обзор литературы и результаты своих собственных исследований, из которых следует, что умственная отсталость отмечается не у всех пациентов. У многих имеются нарушения речи, обусловленные дистонической дизартрией, однако понимание речи, как показывают данные обследования, у них не нарушено. Авторы обнаружили нарушения со стороны внимания, переработки сложных зрительных стимулов, понимания сложных речевых конструкций, математических навыков и способности к решению многоступенчатых задач; они полагают, что когнитивное развитие достигает определенного плато и лишь у немногих пациентов может превысить уровень, соответствующий десятилетнему возрасту. Gillberg и Coleman [392] описали случаи классического аутизма среди пациентов с синдромом Леша–Нихана. Симптоматическая терапия дает незначительные результаты. Диета с низким содержанием пуринов может приводить к ослаблению симптомов или препятствовать ухудшению. Обычно для предот-

Х-сцепленное агрессивное поведение с умеренной умственной отсталостью

1.Невыполнение обследования, направленного на выявление синдрома (метаболического или хромосомного нарушения) у мужчин или мальчиков, для которых характерны периоды насильственного поведения, является врачебной ошибкой.

2.Как установили Caspi и соавт. [148], генотипическая изменчивость может способствовать тому, что в семье, где дети подвергаются насилию, у одного ребенка также может сформироваться насильственное поведение, а у другого – нет.

Благодаря функциональному полиморфизму гена, кодирующего MAO-A, у ребенка может снижаться риск формирования насильственного поведения.

вращения аутоагрессии приходится ограничивать двигательную активность больных.

6.2.4. Агрессивное поведение, сцепленное с Х-хромосомой, заслуживает упоминания {комментарий 1}. Это редкое заболевание, характеризующееся только умственной отсталостью (без соматических проявлений). Как показало исследование, проведенное в одной голландской семье [123], у мужчин, страдавших данным заболеванием, отмечалась легкая либо пограничная умственная отсталость (с показателями IQ около 85). У всех мужчин из этой семьи были выраженные нарушения поведения: наблюдались стереотипные движения в руках (вертели предметы, сжимали, перебирали их), повторные периоды агрессивного, насильственного поведения, которое обычно провоцировалось чувством раздражения. Во время этих периодов, которые продолжались от одного до трех дней, больные очень мало спали, их мучили ночные кошмары. Встречались попытки сексуального насилия, вуайеризма и эксгибиционизма.

Причиной агрессивного поведения является изолированный дефицит моноаминоксидазы A (MAO-A), который можно подтвердить по анализу суточной мочи; активность тромбоцитарной моноаминоксидазы B (MAO-B) остается нормальной [123]. Вероятным локусом гена заболевания является локус MAO-A в области Хp11.23–11.4. При подозрении на данный Х-сцепленный синдром рекомендуется сделать анализы, направленные не только на выявление дефицита MAO-A, но также на содержание веществ, на которые действует этот фермент, и продуктов его воздействия. Особенно следует обратить внимание на такие соотношения субстрата и продукта, как соотношение 3-метокситирамина (общего)/гомованилиновой кислоты, а также соотношение норметанефрина/винилилминдальной кислоты [1a]. Кроме того, при дифференциальном диагнозе агрессивного поведения у мужчин следует исключить синдром XYY (синдром дубль-Y) [см. 6.3.1], а также синдром фрагильной Х-хромо- сомы, синдром Леша–Нихана, нелеченую фенилкетонурию и болезнь Санфилиппо.

синдромы, связанные с анеуплоидией1

половых хромосом

6.3. В этом разделе мы обсуждаем наиболее распространенные анеуплоидии половых хромосом.

Анеуплоидии с добавочной Y-хромосомой – 47, XYY (синдром двойной хромосомы Y) и другой вариант – 48, XYYY.

Анеуплоидии с добавочной X-хромосомой – 47, XXY (синдром Клайнфельтера), другие варианты – 49, XXXXY, 48, XXXY, 48, XXYY,

Синдром двойной Y-хромосомы и синдром тройной Y-хромосомы

В той или иной степени могут проявляться легкие соматические симптомы: крупные зубы, выступающая переносица, вытянутые уши, воронкообразная деформация грудной клетки, выраженная угревая сыпь в подростковом возрасте.

47, XXX (синдром тройной хромосомы X), а также более редкие варианты 48, XXXX и 49, XXXXX (синдром пента-X).

Наконец, анеуплоидия с отсутствием Х-хромосомы – 47, X0 (синдром Тернера) и его мозаичные варианты [1091].

У детей, имеющих дополнительные Х-хромосомы, повышен риск соматических и нейропсихиатрических нарушений (см. обзор [903]). Показано, что у пациентов мужского и женского пола с добавочной Х-хромосомой отмечается снижение темпов физического развития, увеличение роста и уменьшение окружности головы. Половые органы у мужчин имеют небольшие размеры, в подростковом возрасте может развиваться гинекомастия. Рано проявляются отставание в психомоторном развитии и мышечная слабость, нарушения координации движений рук, задержка речевого развития, а также специфические нарушения языковых функций и характерные личностные особенности. Исследование интеллекта у мужчин выявляет дефицит вербальных функций, в то время как у женщин его снижение носит менее специфический характер. Также отмечается снижение кратковременной слуховой памяти и способностей к переработке слуховой и другой динамической информации. Rovet [903] обследовал (начиная с детского и заканчивая поздним подростковым возрастом) 35 мальчиков и 12 девочек, имевших одну или более добавочных Х-хромосом. Значения вербального IQ и результаты выполнения субтестов на понимание речи у них были существенно ниже, чем в контрольной группе, но значения невербального IQ вполне укладывались в границы нормы. У них отмечались трудности с чтением, правописанием и математикой, более заметные у мальчиков. Многим мальчикам требовалось обучение по специальной программе. Эти нарушения, особенно среди детей с более высоким IQ, носят менее выраженный характер, чем это считалось ранее, особенно это касается девочек с трисомией Х-хромосомы, среди которых не наблюдается увеличение числа случаев умственной отсталости. Напротив, для синдрома Клайнфельтера (кариотип 47, XXY) были характерны выраженные трудности обучения. Исследователи заметили, что, как и в случае синдрома фрагильной Х-хромосомы, при анеуплоидии с добавочной Х-хромосомой имеется тенденция к снижению IQ в подростковом возрасте.

Большинство детей с добавочными Х-хромосомами, в отличие от детей с другими эндокринными нарушениями (синдромом Тернера X0 и врожденным гипотиреозом), обучаются по специальной программе, их трудности отличаются от имеющихся при синдроме с отсутствием одной Х-хромосомы (ХО), при котором больше страдают невербальные способности.

6.3.1. Синдром двойной Y-хромосомы (47, XYY) встречается только у мужчин и, по-видимому, не реже, чем синдром Дауна. У мальчиков с этим синдромом часто наблюдаются мышечная гипотония, необычно высокий рост, при этом какие-либо типичные дисморфические симптомы отсутствуют {см. комментарий}.

В старшем возрасте поведение мальчиков отличается агрессивными проявлениями, вспышками гнева и садистическими сексуаль-

Синдром Клайнфельтера

1.Хромосомный набор 47, XXY возникает, если сперматозоиды или яйцеклетка несут добавочную Х-хромосому. У некоторых детей с синдромом Клайнфельтера имеет место мозаицизм, когда часть клеток содержит нормальный хромосомный набор 46, XY; в этих случаях прогноз более благоприятный.

2.Исследование взрослых мужчин с синдромом Клайнфельтера с помощью МРТ с высоким разрешением показало более низкое содержание у них серого вещества в левой височной доле по сравнению с контрольной группой, но данное отклонение было менее выраженным у мужчин,

получавших тестостерон, по сравнению с пациентами, которые не проходили подобное лечение. Различия между мужчинами, получавшими и не получавшими лечение, не ограничивались особенностями морфологии мозга, они отличались также по беглости речи.

230

ными наклонностями. Эти нарушения поведения имеют относительно благоприятный прогноз. Мальчики с синдромом двойной Y-хромосомы бывают гиперактивными, при нормальных значениях IQ (тяготеющим к нижней границе нормы) у них часто встречаются дисфазия развития и дислексия [862], а также моторная неловкость. Отмечается повышенный риск аутизма. Аутистические проявления встречаются довольно часто [448] и могут напоминать синдром Аспергера. У мальчиков с агрессивным поведением следует исключать этот синдром, а также Х-сцепленный синдром с дефицитом MAO-A [6.2.7].

Вариант с кариотипом 48, XYYY (тройная Y-хромосома) встречается гораздо реже; у таких детей в раннем возрасте имеет место умственная отсталость без каких-либо дисморфических и неврологических симптомов.

6.3.2. Синдром Клайнфельтера является достаточно распространенным заболеванием (1:500 мужчин). Хромосомная аномалия, возникающая, если сперматозоиды или яйцеклетка содержат добавочную Х-хромосому, известна с 1956 года и встречается в нескольких вариантах {комментарий 1}. В некоторых случаях имеет место мозаичность, то есть часть клеток содержит обычный набор хромосом – 46, XY. У некоторых пациентов с мужским фенотипом часть клеток имеет хромосомный набор 46, XX, а часть – 47, XXY.

Хотя при рождении для детей с XXY характерно снижение веса, длина их тела выше средней, особенно обращают на себя внимание длинные ноги (и руки). В течение пубертата их яички и половой член обычно остаются небольших размеров, в связи с чем этот синдром стали называть гипогенитализмом – гипогонадизмом; в некоторых случаях развивается гинекомастия. Бесплодие встречается не во всех случаях.

У 75% мальчиков с синдромом XXY отмечается выраженная задержка речевого развития [76]. В среднем говорить они начинают к 18 месяцам, у большинства позднее остаются речевые нарушения, в том числе в виде заикания и плохой артикуляции. В старшем возрасте у 50% имеется дисфазия развития с дефицитом синтаксических компонентов речи, трудностями подбора слов и переработки слуховой информации, а также снижением кратковременной памяти. Восприятие речи в целом сохранено, исключая понимание сложных грамматических конструкций. Впоследствии в школьном возрасте у этих детей формируется дислексия и возникают трудности с правописанием. Может отмечаться избирательное снижение вербального IQ. Эти данные приводятся из исследования Graham и соавт. [425]. Авторы подчеркивают, что результаты коррекционной работы могут быть лучше, если ребенок с синдромом XXY с раннего возраста получал специальную помощь в связи с речевыми расстройствами. Это полностью согласуется с нашей концепцией терапии дисфазии развития [см. гл. 3].

Наш собственный опыт работы с детьми с синдромом XXY показывает, что для них характерна дисфазия развития. Geschwind и соавт. [378] пришли к сходным выводам, а также выявили симптомы лобной регуляторной дисфункции. Temple и Sanfilippo [1063]

Варианты синдрома Клайнфельтера: 48, XXXY, 49, XXXXY и 48, XXYY

У детей с кариотипом 49, XXXXY больше дисморфических признаков, чем при синдроме Клайнфельтера; их могут принимать за пациентов с синдромом Дауна. Лицо с монголоидным разре-

зом глаз, эпикантом, широким и плоским носом, а также с дисморфическими ушами. Имеют место гипогонадизм и аномалии мошонки. Отмечается задержка развития скелета, ограничение подвижности локтевого сустава, клинодактилия, д еформация бедренной кости с вальгусным положением ее шейки, кифоз, плоскостопие и широкий промежуток между первым и вторым пальцами на ногах. В ранних публикациях описывается глубокая умственная отсталость.

описали нарушения управляющих функций в форме импульсивности у троих мальчиков 10 лет. Другие компоненты управляющих функций были нормальными. С этими данными согласуются результаты недавних нейроморфологических исследований [807] {комментарий 2}.

Что касается поведения, то такие дети ведут себя даже слишком спокойно, вместе с тем они застенчивы, не уверены в себе, избегают социальных контактов, а позднее у них проявляется недостаточность учебной мотивации. Некоторые из них отличаются моторной неловкостью. В редких случаях может иметь место агрессивное и антисоциальное поведение, при этом отсутствует понимание того, какие переживания вызывают их действия у других людей.

В период полового созревания пациентам следует назначать тестостерон в дозах, соответствующих их физическим и гормональным особенностям.

Сообщалось об эффективности пропранолола в случаях агрессивности и других нарушений поведения и положительном влиянии тестостерона на физическое развитие и самооценку.

6.3.3. Кариотипы 48, XXXY и 49, XXXXY считаются редко встречающимися вариантами синдрома Клайнфельтера. У всех детей

скариотипом 48, XXXY имеет место умственная отсталость. Дети

скариотипом 49, XXXXY часто бывают умственно отсталыми, у них определяются мышечная гипотония, брахи- и микроцефалия. Речевые функции развиты хуже, чем зрительно-пространственные [221]. При обследовании ребенка 3,5 лет мы выявили тяжелую дисфазию развития в рамках умственной отсталости. Sheridan

и соавт. [964] считают, что начало лечения в раннем возрасте и благоприятная домашняя обстановка могут способствовать улучшению интеллектуальных возможностей до показателей, соответствующих умеренной умственной отсталости. С точки зрения личностных особенностей эти дети напоминают мальчиков с кариотипом XXY: молчаливые, нерешительные, осторожные и медлительные.

Что касается детей с кариотипом 48, XXYY, известно только об их агрессивном поведении [496].

Синдром Тернера (45, X0)

1.генетические варианты синдрома тернера

У женщин имеется вторая Х-хромосома, представляющая собой скопление хроматина, известное как тельце Барра.

Тельце Барра отсутствует во всех клетках

у женщин с синдромом Тернера с полной мутацией (более 50% женщин с признаками синдрома Тернера). У остальных женщин с синдромом Тернера могут быть следующие варианты:

–мозаицизм с несколькими видами клеточных линий (45, X/46, XX; 45 X/46 XY) либо возможна структурная аномалия Х-хромосом (30–40%);

–удвоение одного плеча Х-хромосомы с потерей другого плеча (изохромосома Х) (12–20%);

–Х-аутосомная транслокация; кольцевая

Х-хромосома, образующаяся при делеции обоих плечей; кариотип 46, XX с делецией длинного или короткого плеча Х-хромосомы (редко встречающийся вариант).

Распределение соматических признаков и агенезии половых желез, связанных с утратой

короткого и длинного плеча Х-хромосомы, носит случайный характер. Задержка развития,

не характерная для анеуплоидии XO, отмечается в случаях редко встречаемой кольцевой Х-хромосомы и Х-аутосомной транслокации.

232

ла неплохие речевые способности, уровень развития речи соответствовал возрасту. Значительные трудности, которые отмечались при выполнении действий по инструкции, и застенчивость приводили к тому, что ее речь казалась хуже, чем была на самом деле. По данным Rovent и соавт. [903], девочки с добавочной Х-хромосомой реже нуждаются в обучении по специальной программе, чем мальчики с добавочной X-хромосомой [см. также введение к разделу 6.3].

Гораздо реже встречаются девочки с синдромом тетра-Х (48, XXXX), для которого характерны та или иная степень умственной отсталости и выраженные нарушения речи.

Синдромом пента-Х (49, XXXXX) также является редким. Девочки с этим синдромом внешне похожи на детей с синдромом Дауна, у них выявляется умственная отсталость различной степени. Об этом синдроме известно очень мало.

6.3.5. Синдром Тернера [1091] – это хорошо известный синдром, связанный с анеуплоидией. Соответствующий ему фенотип был установлен почти 200 лет назад, а систематизированное описание было сделано в 1930-х годах [1091]. Частота встречаемости – 1:2500 новорожденных девочек. Синдром Тернера представляет особый интерес с точки зрения исследования взаимосвязи мозга и поведения в условиях недостающей Х-хромосомы и при отсутствии эстрогенов, связанном с аплазией половых желез. Подробный обзор по этому синдрому сделали El Abd и соавт. [302], а голландский обзор по проблеме был опубликован в июне 2002 года [258]. Половые стероиды и Х-хромосома могут независимо друг от друга оказывать влияние на когнитивные способности (обсуждение этого вопроса см. в [722]). Недостаток Х-хромосомы оказывает негативное влияние на функции правого полушария и приводит к ухудшению зрительно-пространственных способностей. Снижение количества мужских половых стероидов, например при гипогонадотропном гипогонадизме, и недостаточность женских половых стероидов при синдроме Тернера приводят к сходным нарушениям когнитивных функций.

Избыток X-хромосом в случаях других анеуплоидий (47, XXY,

49, XXXXY, 47, XXX и 48, XXXX) негативно сказывается на функциях левого полушария, а значит, на вербальных способностях; слишком значительный уровень мужских половых стероидов (при гиперплазии надпочечников) оказывает примерно такое же влияние (гипотеза Гешвинда).

Важно учитывать [302], что существуют различные генетические варианты синдрома Тернера, которым соответствуют определенные сочетания клинических признаков, что определяется тем, какова «доза» Х-хромосомы {см. комментарий 1}.

Появляется все больше и больше сведений о нейрофизиологии и нейроморфологии данного синдрома {комментарий 2}.

В детстве единственными симптомами могут быть низкий рост и крыловидные складки шеи. В том возрасте, когда обычно наступает пубертат, девочки остаются низкорослыми; внутренние и наружные половые органы имеют инфантильное строение, из-за агене-