4 курс / Дерматовенерология / Эстетическая медицина

Рис. 2. Состав микробиоты разных частей тела человека [12, 14]

Bacteroidetes (среднее содержание 12,7±9,86%) и Firmicutes (среднее содержание 57,09±13,6%). При этом содержание симбиотических микроорганизмов неодинаково в различных отделах желудочно-кишеч- ного тракта и варьируется от 102–103 КОЕ/г в желудке до 1012–1013 КОЕ/г в дистальных отделах толстой кишки. Сегодня микробиоту кишечника считают важным «органом», участвующим не только в процессах пищеварения, но и в регуляции функций иммунной, эндокринной и нервной систем [11, 12].

Согласно достаточно спорной гипотезе, сформированной по результатам проекта MetaHIT, состав микробиоты кишечника у людей можно описать не как «непрерывное распределение всевозможных вариантов», а как «некоторое конечное число дискретных и устойчивых типов» видового состава микробиоты, так называемых «энтеротипов». Каждый энтеротип, или «фекотип», или бактериальный «кластер», определяется характерным набором и соотношением доминирующих и минорных видов микроорганизмов. Были выделены 3 энтеротипа, которые различались между собой содержанием бактерий типов Bacteroides, Prevotella и Ruminococcus [17]. Однако позднее выделение энтеротипов подверглось критике со стороны научного сообщества, поскольку вариаций состава микробиоты оказалось намного больше и отнести микробиоту конкретного человека к какому-то одному энтеро-

типу практически невозможно. Мы также провели кластерный анализ метагенома кала по алгоритму, с помощью которого были выделены энетротипы в работе Arumugam и соавт. консорциума MetaHIT [17]. Несмотря на отсутствие высокодостоверной таксономической кластеризации, мы получили различия в кластерах по метаболической активности, качественному составу бактерий, а также встречаемости сахарного диабета 2 типа.

4ФУНКЦИИ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОБИОТЫ

Накопленный к настоящему моменту объем данных указывает на важную роль микробиоты в функционировании макроорганизма. Их взаимодействие настолько тесно, что сообщество – макроорганизм+микробиота – предложено считать «суперорганизмом» [19] – «гибридом» человека и микробов [20]. Учитывая большую суммарную биомассу клеток, входящих в состав микробиоты бактерий (до 1 кг), большое число генов в совокупном метагеноме (в нем более чем в 100 раз больше генов, чем в геноме человека), высокую метаболическую активность бактериальных клеток и эссенциальную роль нормальной микробиоты в поддержании здоровья человека, некоторые авторы обозначают микробиоту как «забытый орган» (forgotten organ).

Согласно современным представлениям, в число наиболее значимых и лучше всего изученных функций микробиоты кишечника входят [21]:

–обеспечение трофики кишечного эпителия и барьерной функции по защите желудочно-кишеч- ного тракта от колонизации оппортунистическими

ипатогенными микроорганизмами (посредством прямого межмикробного антагонизма, конкуренции за питательные вещества и сайты прикрепления к эпителию);

–стимулирование созревания местной иммунной системы кишечника в онтогенезе и поддержание «тонуса» лимфоидных образований кишки на протяжении всей жизни;

–мутагенная или антимутагенная функция;

–участие в энергетическом обмене, расщеплении неферментируемых человеком пищевых поли- и олигосахаридов с высвобождением дополнительного резерва энергии, пригодной для усвоения его организмом, продукция масляной кислоты – важного энергетического субстрата для кишечных эпителиоцитов;

–участие в нейроэндокринной регуляции функции слизистой оболочки кишечника, регуляция

АНТИЭЙДЖ-МЕДИЦИНА

АНТИЭЙДЖ-МЕДИЦИНА

кишечной моторики, стимуляция активной перистальтики;

–продукция конъюгированных изомеров линолевой кислоты и деконъюгация желчных кислот, участие в электролитном обмене, процессах детоксикации ксенобиотиков и канцеролитических реакциях;

–продукция короткоцепочечных жирных кислот (уксусной, пропионовой, масляной, молочной и др.), являющихся конечными продуктами метаболизма бактерий и обеспечивающих поддержание слабокислой среды в просвете кишечника;

–продукция биологически активных соединений (аминокислот, пептидов, гормонов, жирных кислот);

–продукция ряда витаминов (К, В12, В2, фолиевой кислоты, биотина, пантотеновой кислоты);

–участие в метаболизме белков, углеводов, липидов;

–участие в водно-солевом обмене.

По всей видимости, перечень функций микробиоты не исчерпывается представленным списком и будет расширяться по мере накопления новых данных. Исследования последних лет указывают на большую роль микробиома в физиологических и патологических процессах не только на уровне желу- дочно-кишечного тракта, но и в масштабе всего организма человека.

«Дисбиоз» или «дисбактериоз»?

Несмотря на проведенные в прошедшем 10-летии масштабные эпидемиологические и клинические исследования по изучению человеческого микробиома, мы по-прежнему ищем пути к оценке состава и связей микробиома со здоровьем, различными состояниями и заболеваниями человека. Так, при изучении микробных сообществ у сельских и городских жителей между ними были выявлены выраженные различия, которые напоминают различия между микробиотой хищников и травоядных. В микробиоте горожан больше представлены гены разложения глутамина, в микробиоте жителей сельских регионов – гены глутаматсинтазы, что предположительно объясняется различием в потреблении животного белка [11].

Поскольку полный состав нормальной микробиоты до сих пор не установлен, существуют межпопуляционные различия, связанные с характером питания [18], не проанализирован метагеном жителей всех крупных регионов Земли, использование термина/ диагноза «дисбиоз»/«дисбактериоз» как звена патогенеза различных заболеваний с позиций доказательной медицины неприемлемо.

5ВОЗРАСТАССОЦИИРОВАННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ МИКРОБИОМА

Формирование микробиома – многоэтапный процесс. Заселение кишечника микроорганизмами начинается еще до рождения – in utero, о чем свидетельствует наличие микробной рРНК в плаценте, околоплодных водах, пуповинной крови и меконии новорожденных, и происходит это, скорее всего, за счет бактериальной транслокации [22, 23]. Затем ребенок получает микроорганизмы при прохождении через родовые пути. При наличии инфекции половых путей у матери возникает бактериальное «загрязнение» матки, что может повлиять на состав микробиоты ребенка.

Ведущий фактор становления микробиоты – характер питания. Грудное молоко нестерильно и содержит значительные количества бактерий родов

Streptococcus, Staphylococcus, Propionibacterium и Bifidobacterium [24], причем Bifidobacterium составляют 60–70, а иногда и до 90% всех участников микробиома [25]. Олигосахариды молока обладают пребиотической, противовоспалительной и антиадгезионной активностью. Они облегчают экспансию симбиотических бактерий (Bacteroides и Bifidobacterium) и ингибируют рост, адгезию оппортунистических и облигатных патогенов. У детей, появившихся на свет в результате кесарева сечения, количество бактерий рода Bifidobacterium также со временем увеличивается, но существенно медленнее, чем у родившихся в ходе естественных родов, а состав микробиоты оказывается беднее, если говорить о видовом разнообразии. К двум годам, т.е. после введения в рацион пищевых волокон, в кишечнике у ребенка формируется более разнообразный, стабильный и индивидуальный состав микроорганизмов, относительная численность Bifidobacterium постепенно снижается и складывается окончательный вариант кишечной микробиоты [26].

Считается, что микробиом относительно стабилен на протяжении всей взрослой жизни человека, однако недавние исследования показали, что по мере увеличения биологического возраста в составе микробиома происходят качественные и количественные изменения. Старение коррелирует с уменьшением биоразнообразия микробиоты, увеличением изменчивости ее состава. Выявлено, что с увеличением возраста происходит уменьшение количества бактерий таких родов, как Bifidobacterium, Bacteroides и Lactobacillus (рис. 3) [25].

Если в составе микробиоты кишечника взрослого организма содержатся бактерии 4–5 видов рода

Рис. 3. Возрастассоциированное снижение количества бактерий Bifidobacteriа [25]

Bifidobacterium, то в микробиоте людей пожилого возраста встречается лишь один из доминирующих видов этого рода – Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum либо Bifidobacterium longum. Стареющий кишечник подвержен ряду физиологических изменений, которые влияют на переваривание и усвоение пищи [26] и иммунную функцию [27]. Это связано не только со снижением адгезии бактерий из-за изменения химического состава и структуры слизистой толстой кишки, но и с уменьшением количества пищевых волокон в рационе. Было показано, что у новорожденных короткоцепочечные жирные кислоты в толстой кишке практически отсутствуют. Их количество достигает «взрослых» значений только к двум годам жизни, а у пожилых их число вновь уменьшается, что также ассоциировано

снизким потреблением пищевых волокон [28].

D. Mariat и соавт. провели сравнительную оценку соотношения бактерий Firmicutes/Bacteroidetes у

людей трех возрастных групп. Было выявлено, что у детей, взрослых и пожилых людей состав микробиоты существенно различается (рис. 4) [29].

Мы также провели сравнительную оценку соотношений бактерий типов Firmicutes/Bacteroidetes в

трех возрастных группах людей (со средним возрастом 29,1±2,7, 49,6±5,9 и 64,8±4,4 года) и выявили незначительные различия между этими показателями у молодых и пожилых пациентов (р=0,047).

Необходимо отметить, что данные об изменении состава микробиоты с возрастом вообще несколько противоречивы, что связано с недостаточным количеством исследований. Наиболее крупное из них – исследование M.J. и соавт. с участием 161 пациента в возрасте 65 лет и старше и 9 молодых людей в качестве контрольной группы [30]. У 68% пациентов основной группы в составе кишечной

Рис. 4. Соотношение бактерий типов Firmicutes/ Bacteroidetes в микробиоте людей трех возрастных групп [29]

микробиоты преобладали бактерии типа Bacteroides (их доля составила в среднем 57%), доля бактерий типа Firmicutes оказалась более низкой (в среднем 40%) (рис. 5).

Рис. 5. Состав кишечной микробиоты у лиц пожилого (А) и молодого возраста (В) [30]

Интересно, что у людей, живущих в домах престарелых, в микробиоме чаще встречаются бактерии типа Bacteroidetes, тогда как у пожилых людей, живущих дома, более распространены бактерии типа Firmicutes. Изменение состава микробиома, по-видимому, связано не только с возрастом, но и с различиями в рационе, а также с наличием / отсутствием воспалительных заболеваний и общим состоянием здоровья пожилых людей [11].

6ВОЗРАСТАССОЦИИРОВАННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ И МИКРОБИОТА

По современным данным, фенотипические изменения, наблюдаемые в процессе старения, – это результат хронического воспаления, протекающего частич-

АНТИЭЙДЖ-МЕДИЦИНА

АНТИЭЙДЖ-МЕДИЦИНА

но под генетическим контролем. Развивающиеся с возрастом изменения в иммунной системе приводят

кдисбалансу между провоспалительными и противовоспалительными процессами, что увеличивает частоту развития различных инфекционных и аутоиммунных заболеваний. Такие изменения называют «иммунным старением» – immunosenescence [31]. Экспериментальные модели старения показали, что возрастные модификации состава микробиоты кишечника способствуют повышению проницаемости его слизистой оболочки, а это приводит к усилению системной абсорбции бактериальных продуктов, в том числе липополисахаридов, активирует воспалительный ответ и в конечном итоге приводит

кповышению количества циркулирующих провос-

палительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-α. Обнаружено, что воз- раст-ассоциированное снижение количества бактерий Bifidobacterium связано с увеличением содержания в крови этих провоспалительных маркеров, при этом считается, что более выраженные изменения состава микробиоты кишечника могут быть связаны с нездоровым старением [32, 33].

Есть также данные, указывающие на то, что изменения в составе и разнообразии бактерий, входящих в состав микробиома, связаны с биологическим, или функциональным, возрастом, а не с хронологическим [34, 35]. В качестве индикаторов биологического возраста использовали различные показатели хрупкости организма. Так, оказалось, что одновременное увеличение количества бактерий родов Ruminococcus, Coprobacillus и Eggerthella

ассоциируется с увеличением биологического возраста, а не хронологического [36]. Более того, авторы последнего исследования пришли к выводу, что изменения в микробиоте кишечника, связанные с биологическим возрастом, могут сильно отличаться от тех, что происходят по мере увеличения хронологического возраста.

Экспериментально обнаружено, что снижение биоразнообразия микробиоты сопровождается активацией микроглии, которая коррелирует с различиями в массе мозга мышей [37]. Эти изменения способствуют развитию возрастной воспалительной реакции, известной как inflammaging, которую связывают с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона и Альцгеймера. Кроме того, показано, что микробиом участвует в регуляции функции микроглии: в мозге стерильных мышей экспрессируется дефектная микроглия, которая частично восстанавливается при восстановлении микробиоты до контрольных показателей [37]. Недавно было продемонстрировано, что после

введения крысам полифенольного экстракта виноградных косточек в их головном мозге значимо повышается содержание двух фенолокислот, синтезируемых микроорганизмами желудочно-кишечного тракта. Эти фенолокислоты препятствуют объединению β-амилоидных пептидов в нейротоксичные агрегаты β-амилоида, играющие ключевую роль в патогенезе болезни Альцгеймера, что указывает на возможность направленного воздействия на микробиом кишечника для профилактики нейродегенеративных заболеваний [11, 38].

Саркопения – это процесс снижения мышечной массы и ее функциональных характеристик, которое развивается из-за нейрогуморальных сдвигов, нарушения питания или разрушения мышц в результате процессов катаболизма. По современным данным, к возрастным механизмам, способствующим возникновению первичной саркопении и физической хрупкости людей, относятся хроническое системное воспаление, иммунное старение, анаболическая резистентность и повышенный окислительный стресс [39, 40], которые напрямую зависят от состояния кишечного микробиома. В этой связи недавно была выдвинута гипотеза о наличии «оси» кишечномышечной системы, регулирующей возникновение и прогрессирование возрастной физической слабости и саркопении. Хрупкость организма может быть связана со способностью микробиоты модулировать «анорексию», поскольку известно, что микробные метаболиты могут выступать в качестве эндокринных модуляторов аппетита и нейромедиаторов, влияющих на передачу сигналов из кишечника в головной мозг [41]. Возможные механизмы, связывающие состав пищи, состав микробиоты кишечника и синтез скелетной мышечной массы, представлены на рисунке 6 [42].

Необходимо отметить, что в современной литературе нет прямых доказательств связи между составом микробиоты кишечника и скелетно-мышечной

Рис. 6. Возможные механизмы, связывающие состав пищи, состав микробиоты и синтез скелетной мышечной массы [42]

массой человека, особенно в контексте возрастной саркопении. Предполагается, что из-за возрастного изменения биоразнообразия микробиоты кишечника организм отвлекается от нормального функционирования и сосредоточивается на борьбе с вредными бактериями.

7 ВОЗМОЖНЫЕВЛИЯНИЯ ПУТИ НА МИКРОБИОТУ

Сегодня научные исследования сконцентрированы на поиске специфических изменений микробиоты, сопровождающих развитие определенных заболеваний. С нашими ограниченными знаниями в этой области говорить о целенаправленном воздействии на микробиоту невозможно. В то же время мы уже понимаем, что восстановление состава микробиоты (имея в виду количество бутиратсинтезирующих бактерий), поддержание биологического разнообразия и общего числа микробов прогностически благоприятны для организма.

Исходя из результатов популяционных исследований среди людей зрелого возраста, можно сделать вывод, что для коррекции устоявшегося на протяжении жизни состава микробиоты требуется много времени – первые признаки положительных сдвигов регистрируются лишь через месяц после изменения внешнесредовых условий и продолжают появляться в течение года [43]. В крупных интервенционных исследованиях с участием пожилых пациентов, к которым относится, например, проект NU-AGE, проводят оценку когнитивной и других важнейших функций организма, состава микробиома и степени развития хронического воспаления, изучают возможную роль средиземноморской диеты на возрастные изменения метаболизма и общее состояние здоровья [44, 45].

Использование микробных препаратов для коррекции состава микробиоты кажется вполне логичным. Так, на фоне приема пробиотиков, обогащенных бактериями рода Bifidobacterium, были отмечены улучшение углеводного обмена и снижение содержания в крови провоспалительных маркеров [46]. Хотя бактерии рода Akkermansia muciniphila

составляют всего лишь 3–5% состава здоровой микробиоты, была показана их значительная роль в улучшении метаболических процессов, укреплении кишечного барьера, уменьшении его проницаемости за счет образования ими тесного симбиотического сообщества с клетками, выстилающими внутреннюю поверхность кишечника [47]. В другом исследовании

введение пробиотика, обогащенного Lactobacillus reuteri, экспериментальным мышам с кахексией приводило к увеличению размера мышечных волокон

иобщей мышечной массы животных [48]. Авторы данный эффект связывают с действием транскрипционного фактора FoxN1, способного уменьшать системное воспаление. Применение пробиотиков у пожилых лиц вызывало модуляцию врожденного иммунитета с повышенной экспрессией противовоспалительных цитокинов [49].

Еще один способ модуляции микробиоты – применение пребиотиков – неутилизируемых компонентов пищи, обладающих целым рядом благоприятных для организма свойств. В настоящее время наиболее изучены из них инулины, фруктоолигосахариды, лактулоза, галактоолигосахариды и устойчивые крахмалы. Пребиотики регулируют синтез короткоцепочечных жирных кислот, таких как ацетат, пропионат и бутират. По данным ряда исследований [50], применение пребиотиков сопровождалось уменьшением системного воспаления, снижением инсулинорезистентности, эндотоксемии, сокращением эктопированной аккумуляции липидов в печени и белой жировой ткани.

При исследовании, проводимом на быстро стареющих мышах линии LmnaG609G/G609G (модели синдрома прогерии Хатчинсона–Гилфорда), в микробиоте их кишечника было выявлено меньшее количество бактерий родов Akkermansia и Dehalobacterium

ибольшее количество бактерий родов Proteobacteria

иCyanobacteria, чем у мышей дикого типа. Эти различия обнаруживали уже с 4-го месяца их жизни. Для оценки омолаживающего эффекта пересадки бактерий животных разделили на группы лечения и контроля. У мышей группы лечения, которым была трансплантирована микробиота от здоровых молодых животных, наблюдали улучшение общего состояния, уменьшение признаков прогерии и увеличение продолжительности жизни на 13,5% (160 дней против 141 дня в группе контроля). Анализируя полученные результаты, авторы предположили, что положительную роль при трансплантации микробиоты могут играть усиление экспрессии гена Reg3g и синтеза вторичных желчных кислот, утолщение слизистой оболочки кишечника и улучшение ее способности к заживлению [51].

Такие же данные были получены при изучении рыб вида Nothobranchius furzeri [52]. Анализ микробиоты особей разного возраста показал, что в кишечнике старых рыб преобладают бактерии Proteobacteria, а в кишечнике молодых присутствуют бактерии разных типов – Bacteroidetes, Actinobacteria, Firmicutes

(рис. 7).

АНТИЭЙДЖ-МЕДИЦИНА

АНТИЭЙДЖ-МЕДИЦИНА

Спустя 1,5 месяца после трансплантации микробиоты от молодых особей к старым микроорганизмы прижились и восстановили среду кишечника старых рыб до состояния молодых. В результате у них повысилась двигательная активность и на 37% увеличилась продолжительность жизни (по сравнению с продолжительностью жизни рыб контрольной группы).

Рис. 7. Состав микробиоты рыб вида Nothobranchius furzeri разного возраста [52]

8ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Внастоящее время не вызывает сомнений, что состав кишечной микробиоты у лиц пожилого возраста значительно меняется и зависит от рациона питания, образа жизни, применения лекарственных препаратов, степени старения иммунной системы, наличия хронических воспалительных процессов. Литературные данные показывают, что изменение состава микробиома приводит к биологическим, клиническим, функциональным и психосоциальным изменениям. Однако следует отметить, что многие исследования проведены на ограниченном количестве людей, а другие носят только экспериментальный характер, в связи с чем необходимо воздержаться от преждевременного проецирования этих результатов на широкие массы населения.

ЛИТЕРАТУРА

1.Мелихова ЛВ, Чентиева ЛА, Лущик МВ. О демографических предпосылках геронтостоматологии. Международный

студенческий научный вестник, 2016;(4, часть 2).

2.Мировые демографические тенденции. Доклад Генерального секретаря ООН. 2014 г. – https:// undocs.org/ru/E/CN.9/2014/3.

3.Мечников ИИ. Этюды оптимизма. – М.: Наука, 1988.

4.Горбунова МА. Старение человеческого организма: причины, профилактика, подходы к торможению старения. Студенческий электронный научный журнал, 2019;(29):73.

5.Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature, 2012;488:178–84.

6.Guigoz Y, Dore J, Schiffrin EJ. The inflammatory status of old age can be nurtured from the intestinal environment. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008;11:13–20.

7.Ohnmacht C. Microbiota, regulatory T cell subsets, and allergic disorders. Allergo J Int, 2016;25(5):114-123.

8.Gummesson A, Carlsson L, Storlien L, et al. Intestinal permeability is associated with visceral adiposity in healthy women. Obesity (Silver Spring), 2011;19(11):2280–2.

9.Barger J, Walford R, Weindruch R. The retardation of aging by caloric restriction: its significance in the transgenic era. Exp Gerontol, 2003;(38):1343–51.

10.Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, et al. The human microbiome project. Nature, 2007;449:804–810.

11.Микробиота. Под редакцией Никонова ЕЛ, Поповой ЕН. – М., 2019.

12.Grice EA., Segre JA. The human microbiome: our second genome. Annual Review of Genomics and Human Genetics, 2012;13:151–170.

13.Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, et al. The human microbiome project: exploring the microbial part of ourselves in a changing world. Nature, 2007;449(7164):804–810.

14.Суворов А. Микробиота пожилых: истоки долголетия. Природа, 2017;(1).

15.Sekelja M, Berget I, Næs T, et al. Unveiling an abundant core microbiota in the human adult colon by a phylogroup-independent searching approach. ISME J, 2011;5(3):519–531.

16.Egshatyan L, Kashtanova D, Popenko A, et al. Gut microbiota and diet in patients with different glucose tolerance. Endocrine Connections, 2016; 5(1):1–9.

17.Arumugam M, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature, 2011;473(7346):174–80.

18.De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci USA, 2010;107(33):14691–6.

19.Wilson DS, Sober E. Reviving the Superorganism. J Theor Biol, 1989;136:337–356.

20.Sekirov I, Finlay BB. Human and microbe: united we stand. Nat Med, 2006;12:736–737.

21.Егшатян ЛВ, Ткачева ОН, Кафарская ЛИ и др. Изменения кишечной микрофлоры, ассоциированные

с возрастом и образом жизни. Ожирение и метаболизм, 2015;12(2):3–9.

22.Moles L, et al. Bacterial diversity in meconium of preterm neonates and evolution of their fecal microbiota during the first month of life. PLoS One, 2013;8(6):e66986.

23.Ardissone AN, Meconium microbiome analysis identifies bacteria correlated with premature birth. PLoS One, 2014;9:e90784.

24.Fitzstevens JL, Smith KC, Hagadorn JI, et al. Systematic Review of the Human Milk Microbiota. Nutr Clin Pract, 2016;Sep 27.

25.Arboleya S, Watkins C, Stanton C, et al. Gut Bifidobacteria Populations in Human Health and Aging. Front Microbiol, 2016;7:1204.

26.Camilleri M, Lee JS, Viramontes B, et al. Insights into the pathophysiology and mechanisms of constipation, irritable bowel syndrome, and diverticulosis in older people. J Am Geriatr Soc, 2000;48:1142–1150.

27.Franceschi C, et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann NY Acad Sci, 2000;908:244–254.

28.Laurin D, Brodeur J, Bourdages J, et al. Fibre intake in elderly individuals with poor masticatory performance. J Can Dent Assoc, 1994;60(5):443–446, 449.

29.Mariat D, Firmesse O, Levenez F, et al. The Firmicutes/ Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age. BMC Microbiol, 2009;(9):123.

30.Claesson MJ, Cusack S, O’Sullivan O, et al. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. PNAS, 2011;108(Suppl. 1):4586– 4591.

31.Howcroft TK, Campisi J, Louis GB, et al. The role of inflammation in age-related disease. Aging (Albany NY), 2013;5(1):84–93.

32.Jakobsson HE, Abrahamsson TR, Jenmalm MC, et al. Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by Caesarean section. Gut, 2014;63(4):559–66.

33.Ringel-Kulka. Intestinal microbiota in healthy US young children and adults a high throughput microarray analysis. PLoS One, 2013;8(5):64315.

34.Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature, 2012;488:178–184.

35.Jackson MA, Jeffery IB, Beaumont M, et al. Signatures of early frailty in the gut microbiota. Genome Med, 2016;8:8.

36.Maffei VJ, Kim S, Blanchard Et, et al. Biological Aging and the Human Gut Microbiota. J Gerontol Biol Sci Med Sci, 2017;72:1474–1482.

37.Erny D, Hrabe de Angelis AL, Jaitin D, et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nature Neurosci, 2015;18:965–77.

38.Wang D, Ho L, Faith J, et al. Role of intestinal microbiota in the generation of polyphenolderived phenolic acid mediated attenuation of Alzheimer’s disease β-amyloid oligomerization. Mol Nutr Food Res, 2015;59:1025–1040.

39.Wilson D, Jackson T, Sapey E, et al. Frailty and sarcopenia: The potential role of an aged immune system. Ageing Res. Rev, 2017;36:1–10.

40.Soysal P, Isik AT, Carvalho AF, et al. Oxidative stress and frailty: A systematic review and synthesis of the best evidence. Maturitas, 017;99:66–72.

41.Van de Wouw M, Schellekens H, Dinan TG, et al. Microbiota-gut-brain axis: Modulator of host metabolism and appetite. J Nutr, 2017;147:727–745.

42.Ticinesi A, Nouvenne A, Cerundolo N, et al. Gut Microbiota, Muscle Mass and Function in Aging: A Focus on Physical Frailty and Sarcopenia. Nutrients, 2019;11(7).

43.Brinkworth GD, Noakes M, Clifton PM, et al. Comparative effects of very low-carbohydrate, high-fat and highcarbohydrate, low-fat weight-loss diets on bowel

habit and faecal short-chain fatty acids and bacterial populations. Br J Nutr, 2009;101:1493–1502.

44.Caracciolo B, Xu W, Collins S, et al. Cognitive decline, dietary factors and gutbrain interactions. Mech Ageing Dev, 2014;136–137:59–69.

45.Santoro A, Pini E, Scurti M, et al. NU-AGE Consortium: Combating inflammaging through a. Mediterranean whole diet approach: the NU-AGE project’s conceptual framework and design. Mech Ageing Dev, 2014;136– 137:3–13.

46.Wei P, et al. A engineered Bifidobacterium longum secreting a bioative penetratin-Glucagon-like peptide 1 fusion protein enhances Glucagon-like peptide 1 absorption in the intestine. J Microbiol Biotechnol, 2015;8:603–5.

47.Belzer C, de Vos WM. Microbes inside – from diversity to function: The case of Akkermansia. ISME J, 2012;6(8):1449–1458.

48.Varian BJ, Gourishetti S, Poutahidis T, et al. Beneficial bacteria inhibit cachexia. Oncotarget, 2016;7(11):11803– 16.

49.Eloe-Fadrosh EA, Brady A, Crabtree J, et al. Functional dynamics of the gut microbiome in elderly people during probiotic consumption. Mbio, 2015;6:e00231–15.

50.Дзгоева ФХ, Егшатян ЛВ. Кишечная микробиота и сахарный диабет типа 2. Эндокринология: новости, мнения, обучение, 2018;7(3):55–63.

51.Valdе BR. Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice. Nature Medicine, 2019;25:1234–1242.

52.Callaway E. ‹Young poo› makes aged fish live longer. Nature, 2017;544(7649):147.

АНТИЭЙДЖ-МЕДИЦИНА

НА СТЫКЕ СПЕЦИАЛЬНОСТЕЙ

Рубцы постакне. Часть 1.

Этиология, патогенез, классификация, клинические разновидности

1 ВВЕДЕНИЕ

Акне – одно из наиболее распространенных заболеваний кожи человека [1–3]. Нет ни одного заболевания кожи, которое бы так травмировало психику, становилось причиной непонимания между родителями и детьми, вызывало чувство неполноценности, беззащитности и причиняло бы такие душевные страдания, как обыкновенные угри. Несомненно, такую же, а возможно, и более негативную оценку заслуживают и рубцы постакне, заметное и часто неустранимое напоминание об угрях, сопровождающее человека всю жизнь.

Один из очевидных предрасполагающих факторов развития рубцов на месте угревых высыпаний – их несвоевременная или неадекватная терапия. Так, по данным Tan J.K. с соавт. (2001) [4], из всех пациентов, обратившихся к врачам по поводу акне, только около 16% сделали это в самом начале заболевания, 7% – менее чем через 3 месяца после возникновения угревых высыпаний, 6% спустя 3–6; 12% спустя 6–12 и 74% – лишь через год после их

С. Ахтямов, врач-дерматовенеролог, кандидат медицинских наук, доцент, Московский научнопрактический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы

появления. Естественно, что задержка с лечением активных угревых высыпаний может значительно увеличить вероятность развития осложнений, в т.ч. появления рубцов. Поэтому одним из важнейших принципов борьбы с рубцами постакне остается своевременная терапия активных угревых высыпаний. Наш опыт лечения акне у взрослых пациентов показывает, что у этой категории больных именно страх обезображивания лица рубцами – ключевая мотивация к активной терапии болезни.

Отсутствие сегодня возможности добиться 100%- ного устранения рубцов, в т.ч. рубцов постакне, не означает, что нужно прекратить попытки их коррекции. С помощью огромного арсенала современных дерматологических, хирургических и косметических методов эта задача вполне осуществима [5]. В то же время решить ее невозможно без понимания механизмов развития рубцов постакне и знания особенностей их клинической и гистологической картины.

2 ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Одна из причин развития постакне – прогрессирование воспаления, охватывающего фолликул и окружающие его ткани с дальнейшим образованием перифолликулярного абсцесса. Если абсцесс локализуется поверхностно, включенные в него ядра, состоящие из роговых чешуек и себума, созрев,

прорываются на поверхность кожи самостоятельно,

авоспалительный процесс полностью инкапсулируется клетками эпидермиса и его придаточных структур. В этом случае заживление не занимает много времени (в среднем 7–10 дней), и заканчивается без образования рубца.

Если же перифолликулярный абсцесс располагается глубоко в инфраинфундибулюме, его содержимое не может прорваться на поверхность кожи, поэтому окружающие ткани стремятся локализовать процесс. Клинически это проявляется формированием различных воспалительных угревых высыпаний – папулопустул и/или узлов, которые разрешаются либо атрофическими (чаще втянутыми) рубцами, либо, что наблюдается значительно реже, патологическими возвышающимися гипертрофическими или келоидными рубцами [6, 7].

Ситуация еще более усугубляется, когда происходит разрыв кистозных элементов. Содержимое кист проникает в перифолликулярное пространство и вызывает мощный иммунный ответ в виде сильной воспалительной реакции, выходящий далеко за пределы окружающей фолликул ткани в подкожный жировой слой, который также частично подвергается деструкции. В результате образуются уже не отдельные рубцы, а большие по площади рубцовые изменения кожи. Однако у существенного числа пациентов с рубцами постакне (по нашим наблюдениям, примерно у 10–15%) их образование происходит на месте мелких поверхностных быстро разрешившихся папулопустул, а не глубоких длительно персистирующих угрей.

Попытки объяснить формирование рубцов постакне генетически детерминированным характером воспалительной реакции в угревых высыпаниях [8] обнаружили отчетливые различия, позволившие разделить пациентов с акне на тех, кто не предрасположен к развитию рубцов постакне (1 группа), и людей, предрасположенных к образованию этих рубцов (2 группа).

Динамика развития ранних угревых высыпаний у пациентов, не предрасположенных к формированию рубцов, типична для гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ IV типа). В элементах сыпи у них были отмечены существенный ангиогенез и экспрессия молекул сосудистой адгезии часто с привлечением большого количества CD4+ Т-клеток,

атакже приток макрофагов и клеток Лангерганса. При этом максимальное привлечение указанных клеток наблюдается в течение 48 ч после начала воспаления, а затем количество лейкоцитов снижается и активность кровеносных сосудов возвращается к норме. В популяции CD4+ Т-клеток из инфиль-

трата ранних угревых высыпаний примерно 50% составляют клетки памяти / эффекторы CD45RO+ и наивные клетки CD45RA+, а вторую половину представляют неклассифицируемые клетки CD45RO- и CD45RA-. Высокая клеточная экспрессия антигенов тканевой совместимости HLA-DR (human leucocyte antigens), эквивалентная экспрессии общей популяции клеток памяти / эффекторов и макрофагов, указывает на то, что большинство этих клеток были активированы и элиминировали причинный антиген(ы). Полагают, что эффективное устранение причинного антигена(ов) и разрешение воспалительных угревых высыпаний без образования заметных рубцов осуществляется с помощью механизмов, задействованных как во врожденном, так и в адаптивном иммунитете [8].

Эволюция ранних угревых высыпаний у пациентов 2 группы (склонных к образованию рубцов) шла по иному сценарию. В инфильтрате таких высыпаний отмечается меньшее количество клеток Лангерганса и клеток, экспрессирующих HLA-DR, а также стабильно низкое количество CD4+ Т-клеток, большая часть из которых представлена кожными хоминговыми клетками памяти / эффекторами. При этом неклассифицируемые Т-клетки отсутствуют. Вместе с тем по мере заживления происходит дальнейший приток макрофагов и кожных хоминговых клеток памяти / эффекторов, а интенсивность ангиогенеза и клеточной экспрессии HLA-DR остается достаточно высокой, что указывает на переход воспалительного процесса в хроническую стадию.

Таким образом, если для ранних угревых высыпаний пациентов 1 группы характерен массивный и активный клеточный инфильтрат с выраженным неспецифическим ответом немногочисленных Т-клеток памяти, то в высыпаниях пациентов 2 группы, склонных к формированию рубцов постакне, развивается преимущественно специфический иммунный ответ. На ранних этапах развития угревого элемента специфический иммунитет слабый и неэффективный, но по мере разрешения высыпания он усиливается и активизируется. Это дает основание полагать, что пациенты, склонные к образованию рубцов постакне, более восприимчивы к причинному антигену(ам), который первоначально не был устранен иммунными клетками, участвующими в адаптивном иммунном ответе.

Индивидуальная чувствительность Т-лимфоцитов к антигену зависит как от MHC*-генотипа (* – MHC, major histocompatibility complex, главный комплекс гистосовместимости) Т-клеток, так и от генетически предрасполагающих факторов, вовлеченных в патогенез акне [9, 10]. Это хорошо иллюстрируют

НА СТЫКЕ СПЕЦИАЛЬНОСТЕЙ

НА СТЫКЕ СПЕЦИАЛЬНОСТЕЙ

разный клеточный состав воспалительного инфильтрата угревых элементов и разная чувствительность к причинному антигену(ам) у людей, склонных и не склонных к образованию рубцов постакне. Данные различия объясняют также и разницу в качестве процесса репарации, наблюдающуюся у пациентов этих групп, поскольку воспалительная реакция – важный компонент формирования рубцов. Например, установлено, что отсутствие существенного воспаления (первой фазы заживления раны) при повреждении тканей эмбриона – одна из главных причин их быстрого заживления без образования рубца [11]. Незначительная интенсивность воспалительной реакции и как следствие образование менее выраженных рубцов характерны и для заживления ран у людей пожилого возраста [10].

В процессе заживления важную роль отводят макрофагам, поддерживающим активность Т-клеток. Эти клетки, как и Т-лимфоциты, секретируют огромное количество цитокинов и факторов роста, влияющих на привлечение, пролиферацию и фенотип дермальных фибробластов. В частности, ИЛ-1, ТФР–β, ИЛ-4 и ИЛ-6 способны стимулировать работу фибробластов, в то время как ИЛ-2, ФНО-α и ИФН-γ, наоборот, ингибируют их активность [7, 12]. При нормальном заживлении поврежденной ткани наблюдается строгий баланс между количеством про- и антифиброгенных цитокинов и факторов роста. Если же возникает дисбаланс их выработки, характер участия фибробластов в синтезе белков внеклеточного дермального матрикса начинает приобретать черты патологического. Кроме того, нарушаются функции фибробластов и их участие в качестве ключевых клеток в таких процессах, как ремоделирование и сокращение раны, – фазах заживления, напрямую влияющих на качество рубца [13].

Итак, можно утверждать, что предрасположенность к образованию рубцов постакне во многом определяют генетически детерминированный характер воспалительной реакции, состав клеточного инфильтрата и баланс производства про- и антифиброгенных цитокинов и факторов роста.

3КЛИНИЧЕСКИЕРАЗНОВИДНОСТИ РУБЦОВ ПОСТАКНЕ

Контурные изменения рубцов постакне проявляются в том, что рубец либо возвышается над окружающей кожей, как, например, гипертрофический и келоидный, либо, наоборот, становится втянутым (рис. 1). При этом изменение высоты всего на 1 мм уже приводит к образованию тени и делает заметным как возвышающийся, так и втянутый рубец [14]. Скошенные же, пологие края позволяют свету пройти до основания рубца, не образуя тени, делая его менее заметным. Поэтому большинство методов коррекции и втянутых, и возвышающихся рубцов направлены именно на то, чтобы их основания располагались на одном уровне с окружающей кожей.

Другой важный параметр рубца, отличающий его от окружающей кожи, – цвет. Он может быть телесным, красным, белым, синим, коричневым, а иногда и рубец может быть пестрым. Цвет, как и другие характеристики рубца (консистенция, длительность существования), помогает оценить его зрелость. Зрелые рубцы имеют телесный цвет, который может быть несколько светлее или темнее, чем окружающая кожа, но никогда не бывают красными. Незрелые рубцы, наоборот, имеют насыщенно красный цвет.