4 курс / Дерматовенерология / Системные_глюкокортикостероиды_в_терапии_истинных
.pdf
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Кафедра дерматовенерологии
СИСТЕМНЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ В ТЕРАПИИ ИСТИННЫХ АКАНТОЛИТИЧЕСКИХ ПУЗЫРЧАТОК
Учебно-методическое пособие для студентов лечебного, педиатрического, медикопрофилактического, стоматологического факультетов по дисциплине «Дерматовенерология»
г. Краснодар
2014
1
УДК 616.527-085.357:577.175.53
ББК 55.83 С 40
Составители:
зав. кафедрой дерматовенерологии ГБОУ ВПО «КубГМУ» Минздрава России, доцент, к.м.н., Тлиш М.М., ассистент кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО «КубГМУ» Минздрава России, к.м.н.,
Карташевская М.И.,
доцент кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО «КубГМУ» Минздрава России, к.м.н.,
Глузмин М.И.
Рецензенты:
Зав. кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО «КубГМУ» Минздрава России, профессор, д.м.н., член-корреспондент РАМН Галенко-Ярошеский П.А.
Зав. кафедрой клинической фармакологии ГБОУ ВПО «КубГМУ» Минздрава России, профессор, д.м.н., Пономарева А.И.
«Системные глюкокортикостероиды в терапии истинных акантолитических пузырчаток»: учебно-методическое пособие /Тлиш М.М., Карташевская М.И., Глузмин М.И.: ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. – Краснодар. – 2013. – 33с.
Рекомендовано к печати ЦМС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, протокол № 10 от 05.06.2015г.
2
ПРЕДИСЛОВИЕ
В учебно-методическом пособии освещены особенности терапиии истинных акантолитических пузырчаток системными глюкокортикостероидами, вопросы назначения и отмены глюкокортикостероидов, длительности терапии, развития стероидорезистентности, приведена подробная общая характеристика системных глюкокортикостероидов, кратно представлены основные сведения об этиологии и патогенезе истинных пузырчаток. Для контроля усвоения материала предлагаются тесты. Учебно-методическое пособие рекомендуется для студентов медицинских ВУЗов.
Цели пособия: Сформировать у клинических интернов и ординаторов, врачей специалистов учреждений здравоохранения и медицинских организаций представления, знания, умения и навыки на основе содержания раздела, а также целостное отношение к приобретенным знаниям и умениям как профессионально ориентированным.
1.Клинические интерны и ординаторы, врачи, специалисты учреждений здравоохранения и медицинских организаций должны получить и самостоятельно использовать приобретенные навыки
- о применени системных глюкокортикостероидов при терапии истинных акантолитических пузырчаток.
2.Клинические интерны и ординаторы, врачи, специалисты учреждений здравоохранения и медицинских организаций должны самостоятельно использовать приобретенные умения и навыки:
- по назначению, подбору морбидостатической дозы, особенностям снижения и возможностям отмены системных глюкокортикостероидов при терапии истинных акантолитических пузырчаток
-по предуреждению развития наиболее частых осложнений терапии системными кортикостероидами.
3.Клинические интерны и ординаторы, врачи, специалисты учреждений здравоохранения и медицинских организаций должны обладать основами компетентности знаний по тактике ведения пациентов с истинными акантолитическими пузырчатками после изучения данного пособия
Данное пособие разделено на части и включает краткую часть в виде понятия об истинных акантолитических пузырчатках и особенностях патогенеза при этом заболевании и основной структурированный раздел по общей характеристике стероидных противовоспалительных препаратов и особенностям применения глюкокортикостероидов у пациентов с истинными пузырчатками, тестовый контроль знаний по ситемным глюкокортикостероидам и список литературы.
Учебно-методическое пособие предназначено для студентов медицинских ВУЗов. Оно может быть использовано в качестве дополнительного учебного материала клиническими интернами и ординаторами, врачами, курсантами ФПК и ППС.
3
ВВЕДЕНИЕ
Истинные акантолитические пузырчатки составляют 1-1,5% в структуре дерматологических заболеваний. Заболеваемость акантолитическими пузырчатками ежегодно не только не снижается, но неуклонно возрастает. Летальность при ИАП до внедрения в терапевтическую практику глюкокортикостероидов составляла 100%, причем большинство пациентов умирали в течение двух-трех лет от начала заболевания.
Применение G.W.Thorn с соавторами [1950] кортикостероидов позволило снизить смертность до 10-20%; при этом основными причинами летальных исходов на современном этапе являются побочные эффекты гормональной терапии [1].
Особая тяжесть течения ИАП ( в особенности, некоторых форм), развитие тяжелых осложнений КС терапии, таких как синдром Иценко-Кушинга, стероидный сахарный диабет и др, учащение случаев резистентности к гормональной терапии определяют не только медицинскую, но и социальную значимость данной проблемы. Все это требует от врача-дерматолога ряда определенных знаний, индивидуального подхода к терапии и поиска новых схем применения и снижения КС, а также их оптимальных комбинаций с иммунодепрессантами [2].
Данное методическое пособие призвано пролить свет на некоторые аспекты стероидной терапии ИАП.
4
ЛИТЕРАТУРА
1.Макарова Я.Ю., автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. «Оценка роли иммунного статуса на развитие осложнений кортикостероидной терапии истинной акантолитической пузырчатки», Новосибирск, 2005
2.Теплюк Н.П. «Совершенствование глюкокортикоидной терапии истинной акантолитической пызырчатки с учетом оценки функционального состояния гипофиз-надпочечники и цитокинового профиля», автореферат диссертации на соискание ученой степени д.м.н., Москва, 2011
3.Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. В двух томах. –Т.2/ Под редакцией Ю.К. Скрипкина и В.Н. Мордовцева –М., Медицина, 2005 г
4.Адаскевич В.П., Козловская В.В., «Пузырчатка: Этиология, патогенез, клинические проявления, диагностика», журнал «Медицинские новости», №16, 2008
5.Суздальцева И.В., автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. «Патогенетическая роль эндогенной интоксикации при истинной пузырчатке, оптимизация ее терапии»
6.Пузырные дерматозы. Псориаз. Современные методы лечения. Серия «Библиотека врача-дерматовенеролога».-Выпуск 3/Под ред. Е.В.Соколовского.-СПб.:СОТИС,
1999
7.«Клиническая фармакология стероидных противовоспалительных препаратов», методическое пособие для подготовки к практическим занятиям, кафедра клинической фармакологии, ГОУ ВПО КубГМУ Федерального Агенства по здравоохранению и соцразвитию, 2008
8.Харкевич Д.А., Фармакология: Учебник. – 9-е изд., перераб., доп. и испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006
9.Самцов А.В., Белоусова И.Э. Буллезные дерматозы: Монография.-СПб.: ООО
«Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2012-144с.
10.Кожные и венерические болезни: Справочник/Под ред. О.Л. Иванова.-
М.:Медицина, 2006
11.Клинические рекомендации по дерматовенерологии Российского общества дерматовенерологов 2010г [ под ред. Кубановой А.А.] – М.:ДЭКС-Пресс, Д36, 2010
12.Яговдик Н.З., Новицкий А.С., Талапин В.И., «Фармако-терапевтический справочник дерматолога». - Изд. «Беларусь», 1978
5
13.Решетникова Т.Б., автореферат диссертации на соискание ученой степени д.м.н. «Роль иммунопатологических процессов в генезе истинной пузырчатки и методы их коррекции»
14.Schaumburg-Lever G. Die Therapie des Pemfigus und Pemfigoid. Z. Hautkrankh.1986;11:811-812
15.Mimouni D, Nousari CH, Cummis DL., et al. Differences and similarities among expert opinions on the diagnosis and treatment of pemphigus vulgaris. J Am Acad dermatol. 2003;49
6
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АКТГ – адренокортикотропный гормон ВП – вульгарная пузырчатка ВегП – вегетирующая пузырчатка
ГГНС – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система ГК – глюкокортикоиды ГКС – глюкокортикостероиды
ИАП – истинные акантолитические пузырчатки иРНК – информационная РНК КС – кортикостероиды ЛП – листовидная пузырчатка
МК – минералокортикоиды ПЖК – подкожная жировая клетчатка
СКВ – системная красная волчанка СП – себорейная пузырчатка
цАМФ – циклический аденозинмонофосфат цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат
7
Раздел 1. ИСТИНННЫЕ АКАНТОЛИТИЧЕСКИЕ ПУЗЫРЧАТКИ
Группа пузырных дерматозов весьма разнообразна как по своей клинической картине, так и по своей этиологической и патогенетической сущности. Пузырь, как первичный морфологический элемент сыпи является основным клиническим признаком истинной и ложной пузырчатки, герпетиформных дерматозов [3]. Наиболее опасными и тяжело протекающими являются ИАП.
В группу истинных акантолитических пузырчаток входят следующие заболевания:
вульгарная пузырчатка (ВП), себорейная пузырчатка (СП), листовидная пузырчатка (ЛП), вегетирующая пузырчатка (ВегП). Данные заболевания имеют определенные отличия в клинической картине, однако их объединяют общие механизмы развития патологического процесса.
Патогенез истинных акантолитических пузырчаток
Этиология ИАП остается до настоящего времени невыясненной. В разные периоды авторы выдвигали нейрогенную, обменную, эндокринную и другие теории,
представляющие сегодня лишь исторический интерес. На сегодняшний день признана ведущая роль аутоиммунных факторов в патогенезе ИАП. В 1964 году E.Buntner и R.Jordan методом непрямой иммунофлуорисценции впервые обнаружили в сыворотке крови больных вульгарной пузырчаткой антитела к антигенным компонентам межклеточной цементирующей субстанции шиповатого слоя. В дальнейшем было выяснено, что антитела относятся с иммуноглобулинам класса G, их титр коррелирует со степенью тяжести заболевания [3].
Возникновение пузырчатки может провоцироваться как генетическими, так и внешними факторами. Установлена HLA-ассоциация с генами DR4, DR14, DQ1 и DQ3 [4].
Наряду с В-лимфоцитами, продуцирующими IgG, определенное значение в патогенезе ИАП отводится и Т-клеткам. При исследовании клеточного звена иммунитета у больных ИАП было установлено снижение числа и функциональной активости Т-
лимфоцитов, снижение бласттрансформации и резкое увеличение коэффициента отношения Т-хелперов-индукторов к супрессорным цитотоксическим клеткам. Данные изменения сопровождались сильным реагированием В-клеточной системы, интенсивной продукцией антител, и, как следствие, повреждающим действием иммунных комплексов на эпидермальные клетки.
8
Непосредственно механизм акантолиза при ИАП до конца не ясен. Считается, что под действием комплексов антиген-антитело нарушается проницаемость мембран шиповатых клеток, что сопровождается выходом лизосомальных ферментов,
расплавлением межклеточной цементирующей субстанции и образованием эпидермальных пузырей. Влияние этого феномена лучше наблюдается на слизистой оболочке полости рта, где эпителиальные клетки имеют меньшее количество десмосом [3].
Вследствие массивной клеточной деструкции и поступления в межклеточное пространство и кровеносное русло большого количества продуктов клеточной дегенерации и недоокисленных метаболитов белковой, углеводной и липидной природы.
Эти вещества, обладая свойствами эндогенных токсинов и антигенов, оказывают неблагоприятное воздействие на сосудистую стенку и реологические свойства крови,
нарушают регуляцию микроциркуляции в очаге с последующим развитием гипоксии тканей, дополнительно стимулируют выработку аутоантител и медиаторов воспаления.
Замыкается порочный круг.
Однако, возникновение акантолитического синдрома не является первоначальныи.
Пусковым фактором его развития, при наличии генетической предрасположенности,
служит повреждение генетического аппарата эпидермоцитов и изменение их антигенной структуры, провоцирующее продукцию аутоантител [5].
С.А.Грандо с соавт. указывают на повышение активности плазменных протеиназ и их ингибиторов в крови больных вульгарной пузырчаткой, что коррелирует с клиническим статусом больных. Авторы обнаружили во всех пробах пузырной жидкости протеолитическую и протеиназную активность. Эти данные позволили им предположить наличие прямой зависимости активации протеолиза и акантолиза от дефицита ингибиторов протеаз в организме.
Таким образом, в настоящее время можно считать доказанным ведущее значение аутоиммунных нарушений в патогенезе ИАП, о чем свидетельствует следующее:
1.Образование у больных ИАП антител к межклеточному склеивающему веществу под влиянием антигенной стимуляции последнего;
2.Фиксация комплекса антиген-антитело в межклеточном веществе, что обусловливает разрушение десмосом эпидермоцитов или эпителия слизистых оболочек;
3.Потеря способности клеток к сцеплению друг с другом, развитие акатолиза [3].;
9
Раздел 2. РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМОВ ЛЕЧЕНИЯ
До настоящего времени этиология истинной пузырчатки неизвестна, поэтому лечение этой группы заболеваний остается патогенетическим, направленным на подавление синтеза аутоантител к белкам десмасомальных связей шиповатых клеток эпидермиса [6]. Основным средством лечения больных истинной пузырчаткой в настоящее время являются глюкокортикостероидные гормоны. Несмотря на многочисленные и разнообразные осложнения, возникающие при лечении ГК, не существует абсолютных противопоказаний к лечению ими пузырчатки, так как только ГК предотвращают смерть больных[3, 6]. ГК назначают самостоятельно (монотерапня) или в сочетании с цитостатиком (комбинированная, сочетанная терапия с азатиоприном или метатрексатом, циклофосфамидом, циклоспорином А).
Цитостатические препараты не могут полностью заменить ГК. С их помощью удается снизить дозу ГК. Сочетанную терапию применяют при лечении пузырчатки,
резистентной к высоким дозам глюкокортикостероидов, и при необходимости уменьшить их суточную дозу (ударную или поддерживающую) [6].
Многие исследователи считают, что развитие ИАП происходит на фоне первичного или вторичного иммунодефицита, и, прежде всего, преимущественно клеточного. В то же время, гормональная и цитостатическая терапия ИАП усугубляет иммунодефицитное состояние, что может привести к присоединению к основному заболеванию различных осложнений [Akhtar S.J., Hasan M.U., 1998]. Прежде всего, инфекционных, которые могут стать основной причиной смертности таких больных или привести к развитию так называемого "синдрома взаимного отягощения" [Нечаев Э.А. и соавт., 1993].
Становится очевидной необходимость детального изучения влияния КС препаратов на организм больных и разработка новых схем лечения, позволяющих не снижая клинической дерматологической эффективности проводимой терапии понизить количество осложнений глюкокортикоидной терапии и, прежде всего, инфекционных [1].
10