4 курс / Дерматовенерология / Системные_глюкокортикостероиды_в_терапии_истинных

Синтетические же глюкокортикостероиды связаны как с транскортином, так и с альбуминами значительно меньше – всего на 60-70%, т.е. их свободная фракция, легко проникающая в ткани, значительно больше. Этим объясняется более быстрый и более интенсивный терапевтический эффект синтетических препаратов.

Глюкокортикоиды подвергаются биотрансформации преимущественно в печени,

но, кроме того, в почках и некоторых других тканях. В основном происходит восстановление двойной связи в кольце А (между 4-м и 5-м атомами углерода) и

превращение кетоновой группы у 3-го атома углерода в гидроксильную группу, к которой затем присоединяется либо сульфат, либо остаток глюкуроновой кислоты.

Образовавшиеся эфирынеактивные вещества, хорошо растворимые в воде и выводимые почками.

Элиминация синтетических глюкокортикоидов происходит медленнее, чем естественного гидрокортизона, они интенсивнее тормозят систему ГГНС. В таблице 1

приведена сравнительная характеристика основных ГК препаратов [7].

Таблица №1. Сравнительная фармакодинамическая и фармакокинетическая характеристика важнейших глюкокортикоидов (ГК) [7].

*дозы эквивалентны при назначение внутрь или в/в

**единицы сопоставимы с учетом противовоспалительного, иммунодепрессивного действия и основных метаболических эффектов

***проявляется задержкой Na+ и воды, выведением K+

минералокортикоидные эффекты могут встречаться в зависимости от

индивидуальной чувствительности

12

длительной терапии ГК происходит снижение количества лимвоцитов и эозинофилов,

повышение количества нейтрофилов и тромбоцитов[1].

Среди системных эффектов ГК следует перечислить основные:

1.Влияние на углеводный обмен – повышение содержания сахара в крови, что связано с более интенсивным гликонеогенезом в печени. Возможна глюкозурия.

2.Угнетение синтеза белка за счет расходования аминокислот для гликонеогенеза, при сохраненном или несколько ускоренном его катаболизме (возникает отрицательный азотистый баланс). Это является одной из причин задержки регенеративных процессов (также подавляется клеточная пролиферация и фибробластическая функция). У детей нарушается формирование тканей (в том числе костной), замедляется рост.

3.Влияние на жировой обмен – перераспределение жира. При систематическом применении ГК значительные количества жира накапливаются на лице (лунообразное лицо), дорсальной части шеи, плечах.

4.Изменения водно-солевого обмена – задержка в организме ионов натрия

(увеличивается их реабсорбция в почечных канальцах) и повышение секреции ионов калия. В связи с задержкой ионов натрия возрастает объем плазмы, гидрофильность тканей, повышается артериальное давление. Из-за выведения ионов калия возможен остеопороз [8].

14

В лечении выделяют 3 этапа:

I. Назначение "ударных" суточных доз ГК в начале лечения, которыми достигают оптимальных результатов обычно в течение 3-6 недель (прекращение образования новых пузырей, полная эпителизация эрозий на коже [6]. Первоначальная доза ГКС должна быть адекватно высокой, большую часть которой назначают внутрь [6].

Назначение начальных доз в основном связано с опытом клиницистов, так как объективных критериев их величины нет [9].

II.Постепенное медленное снижение суточной дозы ГК до поддерживающей

(продолжительность этапа - около 4 месяцев) [6,7,9,10].

III. Длительное (пожизненное) амбулаторное лечение больного поддерживающими дозами глюкокортикостероидного гормона при тщательном диспансерном наблюдении [6]. Длительность лечения определяют индивидуально

(обычно проводят пожизненную терапию) [7].

Исключительно важное значение в терапии больных пузырчаткой имеют продолжительность применения ударных доз глюкокортикостероидов и тактика их снижения. Большинство авторов единодушные том, что начальная адекватная "ударная"

доза ГК должна оставаться неизменной до полной эпителизации эрозии на коже.

Сохранение небольших эрозий на слизистой оболочке полости рта не является препятствпем для начала снижения суточной дозы препарата, так как в этой локализации эпителизация обычно наступает значительно медленнее [6]. Чаще всего используется комбинация перорального пути введения с парентеральным назначения препаратов [3]. В

среднем лечение на I этапе длится от 3 до 6 недель.

Снижение суточной дозы ГК начинают в среднем на 13% от исходной "ударной"

дозы в первую неделю снижения, на 10% от оставшейся суточной дозы - во вторую неделю, на 8% - в третью неделю. Дальнейшее снижение ГК проводят очень медленно (в

среднем - на 5 мг преднизолона в семь - десять дней) до поддерживающей дозы.

Поддерживающей дозой ГК считают ту минимальную дозу, которая сдерживает у конкретного больного образование пузырей. Эта доза "оттитровывается" врачом с учетом конкретных клинических данных - до появления свежего пузыря или эрозии. У каждого больного поддерживающая доза ГК индивидуальна и обычно колеблется около 20 мг преднизолон в сутки. К сожалению, пока нет строгих объективных критериев,

помогающих определить эту дозу. Лишь величина титров аутоантител к белкам десмосом в крови больных позволяет в какой-то степени ориентироваться в адекватности терапии. II

этап лечения ГК длится обычно около 4 месяцев. Поэтому при снижении суточной дозы преднизолона ниже 50 мг больных обычно переводят на диспансерное лечение, где они и

16

"оттитровывают" поддерживающую дозу. Амбулаторно крайне медленно и осторожно снижают суточную дозу преднизолона (по 1/2 или даже 1/4 таблетки и 10-15 дней) [6].

Успех лечения зависит от суточной дозы препаратов и сроков "начала лечения.

Согласно единодушному мнению, начинать лечение больных пузырчаткой следует с ударных доз ГК, лучше преднизолона или преднизона. В литературе дискутируется вопрос о величине ударных доз ГК. В США применяют дозы от 150 мг до 360 мг преднизона. По данным отечественных дерматологов, эти дозы могут быстрее при-водить к развитию побочных эффектов и значительно осложнять терапию больных [6 ]. Дозу ГКС подбирают с учетом распространенности высыпаний, но она не должна быть менее

1мг/кг/сутки [11]. При тяжелом состоянии больного назначают более высокие дозы ГКС-

до 200мг/сутки и выше. Пероральный прием высоких доз ГКС можно частично заменить его парентеральным введением или введением пролонгированных форм препарата (не чаще 1 раза в 7-10 дней) [11]. По результатам исследований ведущих дерматологических клиник нашей страны, доза преднизолона в 120 мг в сутки в большинстве случаев является адекватной ударной дозой, которая позволяет прекратить образование пузырей и ускорить эпителизацию эрозий. Если в течение недели не удастся подавить образование пузырей, суточную дозу преднизолона увеличивают на 1/3, а при необходимости се можно удвоить. Терапию следует начинать в максимально ранние сроки развития заболевания [6,11].

В настоящее время имеется большой арсенал таблетированных синтетических

ГК (преднизолон, преднизон, метнлпредпизолон, фторсодержащие препараты -

триамцинолон и его аналоги - кенакорт, полькортолон; производные бетамстазона

(целестон). Они оказались более эффективными в лечении больных, чем эквивалентные дозы водорастворимых ГК, так как более длительно не выводятся из организма [6].

Препаратом выбора многими учеными признается преднизолон [3,6,9,11].

Преднизолон более эффективен у больных вульгарной пузырчатой, чем себорейной и эксфолиативной [12].

При назначении глюкокортикоидной терапии необходимо помнить, что эффективность лечения повышается, если суточная доза гормона распределяется в соответствии с физиологическим ритмом секреции гормонов корой надпочечников [6].

Применение ГК по непрерывной схеме необходимо проводить с учетом циркадных ритмов секреции кортикостероидов: 2/3 суточной дозы препарата назначают утром, 1/3 –

днем [3,6,7,9,11].

17

Применение «пульс-терапии» при лечении ИАП рекомендовано в случае активного генерализованного процесса, при этом суточная доза преднизолона может достигать 180-

360 мг/сут [3].

G. Schaumburg-Lever сообщает об опыте лечения тяжелых случаев высокими дозами преднизолона с целью быстрого подавления болезни. Назначалось 180-360 мг преднизолона в день на протяжении 6-10 недель. При отсутствии появления свежих высыпаний через 6-10 недель начинали снижение дозы на 40мг в в день в первую неделю,

на 30 мг во вторую, на 25-в третью [14].

При себорейной пузырчатке эффективным является сочетание ГК с производными хлорхинолина (делагил, резохин, плаквенил). Один из этих препаратов назначают 7-10-

дневными циклами по 0,25 х 2 раза в день с 3-5-дневными промежутками на фоне продолжающегося приема ГK.

При впервые выявленном заболевании или присоединении пиококковой и кандидозной инфекции рекомендуется включение в комплексную терапию иммуномодулятора полиоксидония по 6 мг 2 раза в неделю, на курс 5 инъекций подкожно,

в суммарной дозе 30 мг одновременно с преднизолоном. Повторные курсы полиоксидония можно проводить через 3-6 месяцев, по 12 мг 1 раз в неделю в течение 2 месяцев.

В случае рецидива заболевания, а также медленного регресса высыпаний,

рекомендуется назначение в комплексе с КС глутоксима по 1 мл 1% раствора, на курс 10

инъекции. Повторные курсы могут проводится по той же схеме через 3, а затем 6 месяцев на фоне поддерживающей терапии КС [13].

Поддерживающая терапия и отмена глюкокортикоидов

Самый продолжительный в лечении больных - III этап [6]. Поддерживающую терапию ГК приходится проводить перманентно годами даже при развитии осложнений,

вызванных их применением [3].Снижение дозы до поддерживающей растягивается на многие месяцы. Этот процесс зависит от многих факторов: реакции на препарат, развития побочных эффектов, переносимости, опыта врача и т.п. В связи сэти единого алгоритма снижения дозы не существует [6].

Иногда амбулаторно, вопреки рекомендации врача, больные самовольно полностью прекращает лечение поддерживающими дозами ГК (или быстро снижают дозу),

полагая, что они излечились. В большинстве таких случаев наступает рецидив заболевания, которое протекает еще более злокачественно. В этой ситуации необходима повторная госпитализация и возобновление лечения ударными дозами ГК, но величина суточной дозы должнa превышать применявшуюся на 30-40%.

18

В таких случаях возможна также сочетанная терапия ГК и цитостатиком

(азатиоприн 2,5 мг/кг веса в день или метотрексат 35-50 мг в сутки (A.Л. Машкиллейсон и соавт., 1977). Применение цитостатиков целесообразно при развитии у больных латентной пузырчаткой тяжелых осложнений на фоне длительного применения поддерживающей терапии ГК [6]. Присоединение иммунодепрессанта возможно на разных этапах лечения

[9]. Величину суточной дозы ГК и возможность его сочетания с иммунодепрессантами определяет врач с учетом клинической формы пузырчатки, ее стадии, эффективности предшествовавшей терапии ГК, а также вида и значимости сопутствующих заболеваний

[6].

Длительная непрерывная схема лечения хоть и обеспечивает наибольший клинический эффект, чаще всего вызывала развитие осложнений. Учитывая это, были предложены различные схемы прерывистого назначения ГК – альтернирующая и интермитирующая, которые применяются в основном на III этапе лечения.

При альтернирующей терапии 48-часовую разовую дозу ГК назначают однократно утром через день. Такой способ дозирования уменьшает угрозу атрофии коры надпочечников и сохраняет их реакцию на стресс. Менее выражены также и другие побочные эффектымедикаментозный синдром Кушинга, задержка роста у детей.

При интермитирующей терапии –(3-4дня прием, 3-4 дняперерыв)

неблагоприятный эффект на надпочечники меньше, чем при непрерывной, но больше, чем при альтернирующей терапии. При ИАП интермитирующая терапия почти не применяется.

Переход от непрерывной схемы лечения к альтернирующей должен происходить постепенно – 2-3 месяца, под более тщательным контролем за больным

При снижении суточной дозы преднизолона следует помнить, что полным заместительным эффектом эндогенных кортикостероидов обладают дозы преднизолона более 10 мг. Поэтому снижение дозы с более высокой до 10-15 мг в сутки может происходить достаточно быстро, особенно при возникновении побочных эффектов. Ниже этого предела доза должна уменьшаться медленно – поэтапно по 2,5-5 мг каждые 5-7 дней,

причем, тем медленнее, чем длительнее проводилась терапия (в некоторых случаях, по 1

мг в месяц) [7]. По мнению экспертов, поддерживающая доза составляет 1-2 таблетки [15].

Самцов А.В., Белоусова И.Э. рекомендуют дойти до поддерживающей дозы 1/2 таблетки,

а лучше до ¼. Таблетки в поддерживающей дозе рекомендуется применять одномоментно после завтрака. В таких дозировках стероидная терапия не оказывает влияния на качество жизни пациента [9].

19

Надпочечниковая недостаточность может сохраняться много месяцев после полной отмены ГК, что на фоне стрессов, травм, инфекции, оперативных вмешательств может привести к тяжелой надпочечниковой недостаточности, в первую очередь с циркуляторными расстройствами [7].

Профилактика надпочечниковой недостаточности

Применение преднизолона в дозе выше 10 мг в сутки уже через 1 неделю вызывает функциональную недостаточность коры надпочечников, сохраняющуюся 1-2 дня; а

многомесячная терапия в дозе, превышающей 5 мг в сутки более, чем у половины больных вызывает атрофию коры надпочечников.

В течение полугода после отмены ГК или на фоне приема низких доз перед хирургическим вмешательством следует за сутки и за 1 час до операции ввести 25-30 мг преднизолона, затем в первые сутки каждые 6 часов назначать по 25-30 мг, снизив во вторые сутки дозу до 10-15 мг (каждые 6 часов), а начиная с третьих суток перейти к исходной дозе, либо полностью отменить преднизолон. При небольших вмешательствах-

удаление зуба, эндоскопических исследованиях достаточно будет однократного введения за 1 час до манипуляции ввести в/м или в/в 25 мг преднизолона.

При быстрой отмене ГК возможны обострения основного заболевания и/или синдром отмены.

Начальные проявления глюкокортикоидной недостаточности – слабость,

утомляемость, нестабильность гемодинамики, снижение аппетита – при минимальной физической активности могут оставаться латентными, внешне напоминая даже гиперфункцию коры надпочечников. В более тяжелых случаях развивается сердечно-

сосудистая недостаточность, заканчивающаяся летальным исходом.

Легкие формы синдрома отмены протекают по типу «псевдоревматизма» и

проявляются миалгией, утомляемостью, эмоциональной лабильностью, головной болью,

бессонницей, бессонницей, тошнотой, потерей аппетита. В тяжелых случаях может происходить генерализация воспалительных процессов с появлением лихорадки,

серозитов, панартериитов, «СКВ»-подобного синдрома.

Лечение синдрома отмены заключается в обязательной госпитализации больного и назначении глюкокортикоидов в дозах, превосходящих исходную в 1,5-2 раза или в возобновлении введения ГК [7].

20