4 курс / Дерматовенерология / Розацеа

Глава 2 СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

ПАПУЛО-ПУСТУЛЕЗНОЙ ФОРМЫ РОЗАЦЕА

Розацеа – хроническое заболевание, требующее прподолжительного лечения с назначением в последующем поддерживающей терапии и лечебного ухода за кожей лица. Многообразием патогенетических механизмов развития дерматоза объясняется большое количество методов и средств терапии. Выбор тактики лечения должен зависеть от многих факторов: клинической формы заболевания, тяжести, длительности течения, переносимости препаратов, наличия сопутствующей соматической патологии, возраста, пола, психоэмоциональных особенностей пациента. Абсолютным условием при лечении розацеа является проведение первичной и вторичной профилактики дерматоза, включающей устранение провоцирующих факторов (инсоляция, холод, острая, соленая и горячая пища, алкоголь; косметические средства, содержащие лаурил сульфат, ментол, камфору и др.). Необходимо исключить прием лекарственных средств, содержащих витамин D, эстрогены и антагонисты кальция, кортикостероиды, ингибиторы АПФ и никотиновую кислоту. Важным при вторичной профилактике является также устранение очагов хронической инфекции и рациональный уход за кожей лица. В качестве поддерживающей терапии обычно используются аппликации азелаиновой кислоты, метронидазола [66].

2.1 Системная терапия розацеа

С 50-х годов прошлого столетия для лечения розацеа используются системные антибиотики. Тогда считалось, что основным патогенетическим звеном в развитии дерматоза, независимо от формы и степени тяжести, является активизация условно-патогенной флоры [54]. На сегодняшний день примечательным является тот факт, что терапевтический эффект некоторых антибиотиков часто связывают не с их антибактериальным действием, а с различными противо-

~ 31 ~

воспалительными свойствами. Международной экспертной группой по розацеа (Rosacea International Expert Group – ROSIE) в

качестве препаратов выбора для лечения ППР рекомендованы антибиотики тетрациклинового ряда [211]. Согласно действующим протоколам (стандартам) обследования и лечения дерматовенерологических пациентов в Республике Беларусь, доксициклин может назначаться внутрь по 100 мг 2 раза в сутки, курс лечения составляет 10 дней [30].

Механизм действия тетрациклинов обусловлен регуляцией уровня провоспалительных цитокинов, препятствием хемотаксису нейтрофилов и накоплению оксида азота, активных форм кислорода и матриксных металлопротеиназ: коллагеназы, желатиназы, эластазы, а также торможением активности триптического фермента рогового слоя [112, 249]. Это приводит к уменьшению воспалительного ответа, что и определяет эффективность антибиотиков группы тетрациклинов при лечении розацеа [211, 249]. Доксициклин в дозе от 50 до 100 мг 1-2 раза в сутки является наиболее часто назначаемым системным антибиотиком в мире [241, 247]. В странах Западной Европы и США относительно недавно появились пролонгированные препараты доксициклина моногидрата. Так, H. E. Baldwin (2010) представляет данные клинического исследования эффективности и безопасности назначения монотерапии 40 мг доксициклина (30 мг препарата высвобождаются немедленно, а 10 мг обладают пролонгированным действием, высвобождаясь в течение суток) [124]. При этом автором были отмечены такие побочные эффекты, как диарея, носовые кровотечения, головные боли. Доксициклин в дозе 40 мг в день оказывает доказанное противовоспалительное действие и может назначаться при ППР длительно, до 6 месяцев

[124, 126, 158, 184, 232, 240, 241, 247]. Терапия ППР второй линии может включать назначение лимециклина по 150 мг 2 раза в день в течение 30 дней, затем 150 мг в день в течение 60 дней; или миноциклина по 100 мг в день в течение 30 дней, затем 45-50 мг в день в течение 60 дней [145, 165]. При более тяжелом течении дерматоза с большим количеством папул и пустул, а также узлов и бляшек данные лекарственные средства рекомендованы в дозах, обеспечивающих антибактериальную активность (доксициклин – 100-200 мг в сутки или миноциклин – 50-100 мг в сутки, или

~ 32 ~

кларитромицин – 500 мг в сутки), коротким курсом, до достижения терапевтического эффекта с последующим переходом на антибиотики тетрациклинового ряда [211].

Таким образом, лечение тетрациклиновыми антибиотиками длительное – от 3-х до 6-ти месяцев. В связи с этим недостатками метода и последствиями длительного лечения являются фототосенсибилизация, непродолжительная ремиссия, возникновение значительных побочных эффектов, таких как активизация кандидозной флоры, дисбактериоз кишечника, нарушение пигментации кожи и др. Огромное значение имеет проблема формирования полирезистентных штаммов при нерациональном употреблении препаратов [54].

Помимо антибиотиков тетрациклинового ряда при розацеа могут применяться макролиды [138]. O. Bakar и соавт. (2007) предложили использовать для лечения розацеа азитромицин в дозе 250 мг 3 раза в неделю [228]. В соответствии с некоторыми рекомендациями он может назначаться в дозе 500 мг в сутки в течение двух недель [138]. При лечении ППР эффективны также другие препараты из группы макролидов: эритромицин по 5001500 мг в сутки, кларитромицин по 150 мг 2 раза в сутки, джозамицин по 500 мг 2 раза в сутки [127, 145, 211].

Согласно действующим клиническим протоколам, для лечения розацеа в Республике Беларусь могут применяться производные 5-нитроимидазолов, которые в мировой практике длительное время являлись «золотым стандартом» терапии при ППР [30, 54]. Единого мнения о механизме действия данных препаратов при розацеа нет. Считается, что они способствуют подавлению функциональной активности нейтрофилов, снижению продукции медиаторов воспаления, оксида азота, усилению защитных и регенераторных функций слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки [3, 36]. Предположительно, метронидазол оказывает бактериостатическое действие на грамотрицательные палочки, в том числе на Helicobacter pylori, а также обладает антипаразитарными свойствами по отношению к D. folliculorum. Однако в ряде современных исследований патогенеза розацеа отрицается ведущая роль хеликобактерной инфекции и сапрофитного клеща D. folliculorum в развитии дерматоза, и данный механизм действия метронидазола ставится под сомнение.

~ 33 ~

Длительность лечения составляет 10 дней, он назначается внутрь по 250 мг 3 раза в сутки [30]. В случае его неэффективности длительность приема можно увеличивать до 8 недель [35, 54, 56, с. 117]. Недостатки препарата: его низкая эффективность, непродолжительная ремиссия, а также побочные эффекты, возникающие при приеме (тошнота, рвота, головная боль, сухость во рту, кожный зуд, развитие лейкопении, крапивницы, нейропатии и эпилептиформных припадков). За рубежом метронидазол используется только для наружной терапии розацеа. Помимо метронидазола, при данном заболевании назначается другой имидазольный препарат – орнидазол [36].

Широкое применение антибиотиков, в том числе самолечение или нарушение схем лечения, в значительной степени способствуют увеличению числа резистентных штаммов к разным антибиотикам. Очевиден тот факт, что длительный однообразный «прессинг» препаратами тетрациклинового ряда и производными 5- нитроимидазолов является возможной причиной нарастания устойчивости микроорганизмов к данным лекарственным средствам, и, соответственно, снижения их клинической эффективности вследствие нерациональной эмпирической терапии [190]. На современном этапе подход к выбору рациональной антибактериальной терапии при ППР требует коррекции.

Имея оптимальные фармакокинетические характеристики, препараты фторхинолонового ряда с их высокой активностью в отношении облигатно-патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, изолированных с очагов поражения при ППР, могут применяться в терапии данного дерматоза. Препараты этой группы характеризуются улучшенной фармакокинетикой [34]. Одним из безопасных фторхинолонов является левофлоксацин. Он вызывает нарушение синтеза ДНК микроорганизмов без повреждения клеток, в связи с чем не происходит повышения уровня провоспалительных цитокинов, что предпочтительно при лечении ППР. Примечательно, что активность левофлоксацина в отношении грамположительных кокков значительно превышает действие офлоксацина или ципрофлоксацина. При сравнении левофлоксацина и «старых» фторхинолонов очевиден ряд фармакокинетических преимуществ первого. В первую очередь его биодоступность после энтерального приема составляет примерно

~ 34 ~

100%, причем пиковая концентрация в сыворотке крови достигается уже через 1-2 ч, что сопоставимо с его уровнем после внутривенного введения. Кроме того, при назначении левофлоксацина отмечается увеличенный объем распределения, отражающий интенсивное его проникновение в ткани. Важное отличие препарата – длительный период полувыведения из крови. Бактерицидный эффект фторхинолонов напрямую зависит от их концентрации, поэтому быстрое достижение левофлоксацином высокого пикового уровня создает условия для полного уничтожения чувствительных к нему микроорганизмов [20].

Среди системных препаратов в терапии тяжелых форм розацеа могут применяться ретиноиды, в частности изотретиноин [224, 241]. Механизм его действия связан с подавлением дифференцировки клеток сальных желез, ингибированием продукции провоспалительных цитокинов и циклооксигеназы-2, угнетением биосинтеза простагландинов, стимуляцией экспрессии VEGF [140, 195]. Дозы изотретиноина могут варьировать от 0,5 до 1 мг/кг (классическое дозирование) или от 0,1 до 0,3 мг/кг (низкодозированная терапия) [46, с. 49–51, 54, 69, 195, 213]. Средняя длительность лечения изотретиноином составляет 4-6 месяцев. Недостатками его применения являются высокая стоимость, а также побочные эффекты, возникающие при приеме препарата: хейлит, фациальный дерматит, сухость в носу, «сухой» блефароконъюнктивит, легкие эпизодические миалгии при физической нагрузке, отклонение лабораторных показателей [8, 36]. Изотретиноин оказывает абсолютное тератогенное действие, в связи с чем каждой женщине репродуктивного возраста, получающей препарат, необходимо применять эффективные средства контрацепции за месяц до лечения, в течение всего периода лечения, а также как минимум 4 недели после его окончания. Препарат нельзя назначать женщинам в период лактации [8].

Имеются единичные, но вызывающие большой интерес, сообщения о включении системных антимикотиков, таких как итраконазол, кетоконазол, флуконазол, в схему терапии пациентов с ППР в связи с противовоспалительным действием данных препаратов за счет ингибирования 5-липооксигеназы [2, 48, 245].

~ 35 ~

Неоднозначное место в лечении розацеа занимает витаминотерапия. Для повышения резистентности капилляров рекомендуется прием аскорбиновой кислоты, рутина, витаминов группы В (В1, В6, В12), возможен прием поливитаминов [67]. Лечение ППР антималярийными препаратами, ингибиторами протеолитических ферментов (ε-аминокапроновая и мефенаминовая кислоты), левамизолом, дапсоном, спиронолактоном, аутогемотерапия остались в прошлом и в настоящее время практически не используются [36]. При тяжелых, длительно протекающих формах розацеа с частыми рецидивами, резистентностью к лечению, а также в период обострения после отмены местных кортикостероидных препаратов с успехом применяется плазмаферез [55]. В период выраженного обострения, при развитии аллергической реакции, в том числе и на лекарственные препараты, ряду пациентов требуется назначение антигистаминных средств [40]. Так как психоэмоциональные факторы играют значительную роль в этиопатогенезе розацеа, оправдано назначение препаратов с антипсихотическим действием [55]. В работах указываются данные исследований по эффективности в комплексной терапии препаратов, нормализующих сосудистый тонус и β-блокаторов [138].

2.2 Локальная терапия розацеа

Согласно действующим клиническим протоколам, в схеме лечения пациентов с ППР кроме общей терапии рекомендованы препараты для местного применения: топические глюкокортикостероиды, антибактериальные препараты, водовзбалтываемые взвеси, содержащие антибиотики, серу [30]. Длительное назначение топических глюкокортикостероидов не рекомендуется в связи с возможностью возникновения «синдрома отмены» и последующей трансформацией в стероидную форму [36]. При использовании водовзбалтываемых взвесей возникает высокий риск развития побочных эффектов, таких как сухость и шелушение кожи, жжение, эритема. Топические антибактериальные средства оказывают наиболее прямое действие на сопутствующую бактериальную флору, но имеют противопоказания к применению, отличаются ограниченным

~ 36 ~

рассматриваться в качестве антиоксиданта. Противовоспалительное действие азелаиновой кислоты связано со снижением выработки и функциональной активности провоспалительных цитокинов [123]. Противомикробная активность заключается в ингибировании роста аэробной и анаэробной флоры (Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis и др.), что связано с подавлением синтеза бактериальных белков и изменением внутриклеточного и кислотно-основного состояния [51, 132]. Так, после двух месяцев применения 20% крема азелаиновой кислоты внутрифолликулярный рост Propionibacterium acnes был снижен на

97,7%, а Staphylococcus epidermidis – на 99% без развития лекарственной резистентности к препарату [91]. Препарат не накапливается в организме, не вызывает системного, тератогенного или мутагенного воздействия, не усиливает чувствительность кожи к ультрафиолету и не вызывает лекарственной устойчивости у микроорганизмов [115, 211].

При лечении ППР могут также использоваться деструктивные методики, такие как дермабразия, радио-, электро- и криокоагуляция [67]. Ряд исследователей показали эффективность криотерапии (криомассаж) в лечении разных форм розацеа [36]. По данным О. А. Биткиной (2010), при лечении ППР может применяться локальная озонотерапия с использованием подкожных инъекций озоно-кислородной смеси [58]. Согласно исследованиям Н. Н. Потекаева (2005), пациентам с ППР рекомендуется назначать микротоковую терапию в режиме лимфодренажа [55].

В терапии ППР высокую клиническую эффективность оказывает световое излучение. В последнее время появились единичные, но вызывающие большой интерес, публикации, свидетельствующие о хороших результатах лечения пациентов с ППР и вульгарными угрями синим (405-420 нм) и красным (615 нм) светом [43, с. 12, 160, 177, 194, 214]. Эта часть спектра, в отличие от ультрафиолета, не вызывает перегрева ткани, гиперемии, ожогов кожи, фотостарения, не стимулирует канцерогенез, что позволяет проводить длительное облучение [84, 116]. Частота импульсного света влияет на глубину проникновения световых лучей в эпидермис, поэтому разные длины волн имеют разную глубину проникновения в мишеневые структуры: наибольшая глубина проникновения в области красных и инфракрасных лучей и

~ 38 ~

наименьшая – у ультрафиолетовых лучей. [17]. Чем больше длина волны, тем глубже ее пенетрация в ткани, поэтому красный свет способен проникать в кожу на глубину до 6 мм, тогда как синий – лишь на 1-2 мм. [17]. Гибель микроорганизмов, расположенных в сальных железах и пустулах, происходит на глубине проникновения узкополостного синего света, который достигает сетчатого слоя дермы [43, с. 4, 194]. Синий свет стимулирует образование порфирина в коже, поглощающего свет с выделением при этом в большом количестве синглетного кислорода, способного уничтожать бактерии [137]. Бактерицидное и бактериостатическое действие синего света неоднократно доказано в исследованиях in vitrо и при лечении гнойных ран [116, 129-131, 163]. Красный свет также обладает бактерицидным действием, однако его основной лечебный эффект связан с противовоспалительными свойствами за счет высвобождения цитокинов из макрофагов и других иммунных клеток [137, 194]. Кроме того, имеющиеся представления о механизмах фотобиологического действия красного света позволяют объяснить наблюдавшиеся в экспериментальном исследовании C. Л. Малиновской и соавт. (2014) эффекты нормализации уровня свободнорадикального окисления, что подтверждалось снижением содержания промежуточных и конечных продуктов ПОЛ после облучения мышечной ткани широкополостным красным светом [47]. Подобные результаты, показывающие нивелирование последствий окислительного стресса под действием красного света не только за счет снижения содержания продуктов свободнорадикального окисления, но и активации антиоксидантов, опубликованы в работах других исследователей [85, 180]. Полученные эффекты коррекции состояния оксидативного стресса низкоинтенсивным некогерентным красным светом могут быть связаны с несколькими механизмами, наиболее важными из которых является активация антиоксидантов и стимуляция процессов синтеза молекул АТФ [47]. В литературе имеются данные о прекондиционирующем эффекте низкоинтенсивного света красного и инфракрасного диапазона, основывающиеся на немногочисленных экспериментальных исследованиях, проведенных на миокарде и головном мозге [57].

~ 39 ~

Использование фототерапии светом синего и красного диапазонов в дерматологической практике актуально, но недостаточно изучено, что подтверждает необходимость проведения исследований в данном направлении, имеющих целью патогенетическое обоснование применения метода и оценку его эффективности в лечении пациентов с ППР. Многие исследователи сходятся во мнении, что терапия ППР должна быть комплексной, однако практических рекомендаций по использованию эффективных методов лечения до настоящего времени не разработано [67, 119, 127, 183, 195]. Таким образом, проблема лечения ППР актуальна, нуждается в дальнейшем изучении и поиске научно-обоснованных решений, которые позволят повысить качество оказания медицинской помощи пациентам, страдающим ППР.

Заключение. Розацеа – хронический дерматоз лица, который имеет полиэтиологическую природу и характеризуется прогредиентным течением, а также резистентностью к традиционной терапии. Сложность и зачастую противоречивость механизмов этиопатогенеза ППР не позволяет построить единую модель развития заболевания, что создает трудности при выборе патогенетически обоснованной терапии. С учетом современных данных о патогенезе дерматоза предпочтительно назначение комплексных схем, действие компонентов которых направлено на подавление вазоактивных факторов, воспалительной реакции дермы, условно-патогенной флоры кожи [99].

~ 40 ~