4 курс / Дерматовенерология / Розацеа

соавт. (2003), установлено, что ультрафиолетовое излучение индуцирует выработку кератиноцитами ФНО-α, который приводит к избыточной продукции VEGF [246]. Это также подтверждается данными M. Brauchele и соавт. (1996), по мнению которых интенсивное длительное воздействие ультрафиолета спектра В на культуру кератиноцитов ведет к гиперпродукции VEGF [243]. В то же время облучение ультрафиолетом спектра А стимулирует активацию свободнорадикального окисления липидов с повышением уровней первичных и вторичных продуктов пероксидации, способных влиять на экспрессию VEGF. В подтверждение данной гипотезы при последующей обработке культуры кератиноцитов перекисью водорода, обладающей сильными прооксидантными свойствами, установлено повышение уровня VEGF, который нормализовался только после добавления антиоксиданта [243]. Однако обработка антиоксидантом кератиноцитов, подверженных воздействию ультрафиолета спектра В, не приводила к нормализации концентрации VEGF, что указывает на разные механизмы активации синтеза эндотелиального фактора в обоих случаях [243]. Данный эксперимент демонстрирует, что реакции свободнорадикального окисления опосредуют влияние ультрафиолета А на гиперпродукцию VEGF. Ультрафиолет спектра В в свою очередь способствует выработке активированными кератиноцитами провоспалительных цитокинов – ИЛ-1α , ИЛ-1β, ФНО-α, – которые стимулируют кератиноциты и другие клетки к синтезу VEGF [202, 215, 243].

Таким образом, VEGF, являясь активатором неоангиогенеза, косвенно инициирует и поддерживает воспалительный процесс, тем самым способствует торпидному течению, частому рецидивированию и хронизации розацеа [49, 50]. Продолжающееся иммунное воспаление повреждает соединительную ткань дермы, что приводит к длительной вазодилатации с последующим изменением структуры сосудистой стенки и выходом медиаторов воспаления в периваскулярное пространство, тем самым замыкая «порочный круг» [54, 64, 155, 212]. Определение фактора роста эндотелия сосудов позволит решить задачу по раскрытию патогенетических механизмов формирования ППР, объективно

~ 21 ~

оценить степень ее тяжести, установить причины неэффективности терапии и разработать новые методы лечения.

1.2.3 Роль цитокинов в патогенезе розацеа

Цитокины – биологически активные пептиды, вырабатываемые как активированными клетками иммунной системы, так и кератиноцитами, обеспечивающие наличие межклеточных взаимодействий между органами и системами при развитии ряда нормальных и патологических процессов, в том числе воспаления и васкуляризации [28]. В клинических исследованиях определение цитокинов используется как достоверный диагностический инструмент прогнозирования течения и исхода патологического процесса [26]. Изучение концентрации цитокинов позволяет получить информацию о функциональной активности разных типов иммунокомпетентных клеток, тяжести воспалительного процесса и его переходе на системный уровень [18, 26, 28, 41]. У пациентов с разными клиническими формами розацеа выявлен дисбаланс продукции провоспалительных цитокинов, но их роль в патогенезе заболевания остается до конца не выясненной. При иммуногистохимическом исследовании, проведенном K. Seiffert и соавт. (2006), установлено, что важная роль в развитии воспаления и вазодилатации у пациентов с розацеа принадлежит пуриновым основаниям и заключается в выработке поврежденными кератиноцитами избыточного количества аденозин-5'-трифосфата (АТФ) и аденозин-5'-0-3-тиотрифосфата (АТФ гамма S), способных стимулировать эндотелиоциты сосудов дермы к выработке провоспалительных цитокинов [121].

Y. Horiuchi и соавт. (2005) установили повышение концентрации ИЛ-1 у пациентов с розацеа, при этом его концентрация постепенно снижалась на фоне лечения такролимусом [171]. В норме ИЛ-1 экспрессируется в эпидермисе в небольшом количестве с целью выполнения ряда физиологических функций, таких как регуляция синтеза и деградации коллагеновых волокон и гиалуроновой кислоты в дерме, а при нарушении целостности кожного барьера активность его экспрессии существенно возрастает [22, 88]. В то же время, обладая

~ 22 ~

плейотропным характером биологической активности, он также может регулировать все стороны воспалительной реакции [32]. Существуют две его формы: ИЛ-1α и ИЛ-1β [187].

Продукция ИЛ-1α кератиноцитами возрастает под влиянием разных факторов, в большей степени ультрафиолетового облучения [200]. В ответ на стимуляцию ИЛ-1α фибробласты дермы активно вырабатывают гликозаминогликаны, в том числе и гиалуроновую кислоту, что способствует обновлению коллагена и эластина в дерме [90]. Данный цитокин ингибирует активность фермента тирозиназы, который определяет скорость образования меланина в коже. Кроме того, он стимулирует увеличение секреции кератиноцитами эндотелина-1, являющегося активатором пролиферации меланоцитов и одновременно ингибитором тирозиназы [185]. Тем самым ИЛ-1α активирует регуляцию подготовительных стадий меланогенеза. Ведущая роль ИЛ-1α заключается в поддержании нормальной барьерной функции кожи, так как он является стимулятором синтеза липидов в эпидермисе, нормализует структуру эпидермиса, и таким образом увеличивает способность кожи удерживать влагу [200]. Это доказано внутрикожным введением рекомбинантного ИЛ-1α, в ответ на которое происходило ускорение восстановления кожного барьера стареющей кожи до уровня, характерного для молодой кожи. С учетом известных эффектов ИЛ-1α можно предположить, что его дефицит приводит к возрастным нарушениям барьерной функции кожи, снижению продукции коллагена, эластина и гиалуроновой кислоты в дерме и в целом к снижению толщины кожи, истощению ее механических свойств, таких как упругость и прочность [90].

ИЛ-1β является провоспалительным цитокином, стимулирующим локальный и системный иммунный ответ [22, 159]. Он вырабатывается моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, эндотелиоцитами, гладкомышечными клетками, фибробластами, кератиноцитами, Т- и В-лимфоцитами, NKклетками в ответ на внедрение микроорганизмов, повреждение ткани, активацию компонентов системы комплемента и обеспечивает передачу эффекторных сигналов от макрофагов к Т- лимфоцитам [28, 148, 159, 187]. ИЛ-1β играет ключевую роль в развитии и регуляции неспецифической защиты и специфического иммунитета, одним из первых включаясь в ответную защитную

~ 23 ~

реакцию организма при действии патогенных факторов [187, 188, 200]. Он индуцирует и регулирует воспалительные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы, некоторых цитокинов, молекул адгезии, прокоагулянтов, простагландинов [148, 159]. Под его действием происходит повышение хемотаксиса, фагоцитоза, гемопоэза, проницаемости сосудистой стенки, цитотоксической и бактерицидной активности [22]. Доказано его участие в регуляции температуры тела, а его гиперпродукция приводит к развитию лихорадки [22]. Обладая широким спектром биологических функций, ИЛ-1β усиливает функциональную активность всех клеток, участвующих как в воспалительном процессе, так и в репаративном этапе восстановления поврежденной ткани [41, 188].

В исследованиях Н. В. Кусой (2009) у пациентов с демодекозом на фоне розацеа зафиксирована гиперпродукция провоспалительных (ФНО-α, ИЛ-6) и противовоспалительпых цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-13), при этом уровень ФНО-α автором отмечен как дополнительный критерий тяжести заболевания [37]. Основные продуценты ФНО-α – моноциты и макрофаги [212]. Он является центральным патогенетическим фактором системных и местных воспалительных процессов, медиатором апоптоза и иммунного ответа, оказывает цитотоксическое, иммуномодулирующее, метаболическое действие за счет широкого спектра биологических сигналов, участвующих в регуляции иммунного гомеостаза [212]. Стимулируя продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, он тем самым оказывает выраженное хемотаксическое действие на моноциты, принимает активное участие в воспалительных реакциях, вызывает экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток сосудов, что приводит к активному прилипанию нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов к поверхности этих клеток [185]. ФНО-α стимулирует пролиферацию клеток, при этом данный эффект усиливается при воспалении [41, 49, 50, 70, 71]. Он активирует каскад эндогенных медиаторов воспаления (ИЛ- 1, ИЛ-6, колониестимулирующих факторов, интерферонов) из разных клеток, усиливает фагоцитарную активность и цитотоксичность полиморфноядерных лейкоцитов, оказывает прямое воздействие на дифференцировку T- и B-клеток [63]. Низкие концентрации ФНО-α регулируют развитие местной

~ 24 ~

воспалительной реакции, в то время как высокие концентрации вызывают развитие системной воспалительной реакции, сопровождающейся лихорадкой, лейкоцитозом, повышением уровня белков острой фазы [187].

ФНО-α по спектру клеток-мишеней и биологическим эффектам близок к ИЛ-1, в связи с чем их гиперсекреция стимулирует рост диплоидных фибробластов, приводит к повышению продукции глюкозоаминогликанов, коллагена, тем самым способствует фиброобразованию [88]. ФНО-α и ИЛ-1 являются короткоживущими белковыми молекулами, локальное повышение которых наблюдается лишь в момент воздействия стимулирующего агента, при этом пик их секреции наблюдается в течение 6-48 ч после воздействия индуцирующего фактора [200]. Вместе с тем известно, что указанные выше цитокины не депонируются в клетках, а синтезируются импульсно «по запросу» через транскрипцию мРНК соответствующего гена. Однако имеются исключения, в частности, описано депонирование небольших количеств ФНО-α в гранулах тучных клеток и ИЛ-1 в кератиноцитах [26]. ФНО-α наряду с ИЛ-1 инициирует каскад провоспалительных цитокинов, особенно ИЛ-6, в конечном итоге формируя иммунный ответ [185].

Влияние, которое ИЛ-6 оказывает на прогрессирование воспалительного процесса, достаточно сложное, потому что он обладает как протак и противовоспалительным действием, а также эффектом отрицательной обратной связи по отношению к ИЛ-1 и ФНО-α [4]. Биологическая роль ИЛ-6 заключается в регуляции обмена веществ, в индукции восстановительных механизмов и активации иммунной защиты (активация и дифференцировка Т-клеток, созревание В-клеток в плазмоциты, синтез С-реактивного белка, усиление гемопоэза) [37]. Наряду с этим известно угнетающее действие ИЛ-6 на воспалительную реакцию путем торможения синтеза ряда провоспалительных субстанций, в том числе ФНО-α [89]. ИЛ-6 индуцирует синтез белков острой фазы, в связи с чем относится к цитокинам воспаления. Кроме того, он ингибирует секрецию альбумина и является одним из эндогенных пирогенов [200]. Избыточная продукция ИЛ-6 вызывает повреждение тканей.

~ 25 ~

По данным Л. Д. Калюжной и соавт. (2005), при обследовании 38 пациентов с розацеа было выявлено формирование ранней стадии иммуновоспалительной реакции, что подтверждалось активацией мононуклеаров с увеличением концентрации ИЛ-1 и ИЛ-6 на фоне значительного повышения растворимых рецепторов к ИЛ-1 и несущественного – к ИЛ-6, роста С-реактивного белка и циркулирующих иммунных комплексов [59].

Висследовании Н. А. Слесаренко и соавт. (2012) у пациентов

сразными клиническими формами розацеа выявлено повышение уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ17, ИЛ-18) по сравнению с аналогичными показателями у доноров, при этом их концентрации возрастали по мере утяжеления патологического процесса, что, по мнению авторов, подтверждает наличие воспаления и иммунного ответа по Тh-1 типу и свидетельствует о хронизации и формировании аутоиммунного характера патологического процесса [64].

Таким образом, при розацеа существуют две фазы высвобождения провоспалительных медиаторов в ответ на тканевое повреждение [41]. Среди медиаторов первой волны наиболее важными признаны ИЛ-1 и ФНО-α, которые запускают каскад реакций, в результате чего наступает вторая фаза цитокиновой стимуляции [185, 200]. ИЛ-6 высвобождается во второй фазе и становится первичным эффектором в продукции острофазовых белков, поэтому пиковая концентрация ИЛ-6 в плазме крови достигается позже [200]. Поскольку ФНО-α синтезируется в первой фазе цитокинового выброса, изменение его концентрации в крови происходит быстрее, чем более инертного провоспалительного медиатора ИЛ-6 [4]. Установление иммунологических механизмов при розацеа, в частности роли провоспалительных цитокинов и фактора роста эндотелия сосудов, определяет современное понимание патогенеза розацеа.

1.2.4 Роль микробной флоры в патогенезе розацеа

Известно, что кожа здорового человека является естественной средой обитания для разных микроорганизмов [156, 172, 239]. Нормальная микрофлора кожи представлена совокупностью микробных биоценозов, грибов, а также клещей рода Demodex [2,

~ 26 ~

72, 140, 146, 156, 161, 196]. По современным данным,

представители кожной аутофлоры и продукты их жизнедеятельности, существуя в симбиозе, препятствуют инвазии патогенных микроорганизмов и способствуют формированию естественной резистентности [161, 172]. Количественный и качественный состав микроорганизмов, вегетирующих на коже, варьирует в зависимости от локализации [156, 172]. Нормальная микрофлора кожи лица в 80% случаев представлена группой различных аэробных кокков [60, с. 16–17]. При этом доминируют коагулазонегативные виды, главным образом Staphylococcus epidermidis (в 25-83% случаев), а также Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus capitis и другие виды [75]. На долю идентификации Staphylococcus aureus, как резидентного микроорганизма, приходится около 1-8% случаев, однако в качестве транзиторного вида частота его верификации возрастает от 50 до 80% [172]. При патологических состояниях изменяется и биологический пейзаж эпителия кожи, что приводит к дисбалансу в микробном биоценозе, который можно обнаружить еще до появления первых признаков дерматоза [60, с. 18, 186, 196]. Длительные нарушения в морфофункциональном состоянии кожной микрофлоры приводят к появлению новых патогенных свойств бактерий, возникающих за счет сохранившейся межвидовой и межродовой передачи плазмидной и хромосомной генетической информации, и тем самым могут индуцировать условия для появления ряда эндогенных инфекций, гнойно-воспалительных локальных и генерализованных осложнений [60, с. 18, 156, 237]. Симбиоз микро- и макроорганизмов весьма неустойчив, так как организм человека, влияя на микроорганизмы, может изменять их свойства, а микрофлора в свою очередь постоянно и активно воздействует на человека [186, 237].

Некоторые авторы среди множества предполагаемых факторов, способствующих развитию и прогрессированию розацеа до папуло-пустулезной формы, выделяют особое влияние условнопатогенных и облигатно-патогенных микроорганизмов [11, 170, 186, 233]. По мнению одних авторов, значение условно-патогенной флоры в этиологии ППР носит противоречивый характер. С одной стороны, трудно установить этиологическую значимость различных бактериальных патогенов, вегетирующих на коже. С

~ 27 ~

другой стороны, наличие условно-патогенной микрофлоры при отсутствии признаков воспаления еще не дает оснований говорить о наличии патологического процесса. Так, Т. В. Fitzpatrick и соавт. (1999) при проведении неоднократных бактериологических исследований пустулезных элементов при ППР не удалось доказать этиологическую роль бактерий, так как содержимое пустул было стерильным [21, с. 16].

Другие авторы считают, что условно-патогенные бактерии могут вызывать патологический процесс, особенно при нарушениях в системе антиинфекционной резистентности. Это связано в первую очередь с тем, что при ППР, ввиду локального повышения температуры кожи из-за приливов, а также нарушений липидного барьера создаются благоприятные условия для их размножения, что и является основной причиной воспалительного процесса [53, 140, 143, 170, 186, 198, 229, 233]. Кроме того, бактерии, выделенные с кожи пациентов с ППР, по сравнению с бактериями, выделенными с поверхности кожи здоровых людей, при повышении температуры до 370С синтезируют большее количество патогенного белка, стимулирующего формирование папул и пустул при данной форме дерматоза [143]. В недавних исследованиях высказаны предположения, что подобным патогенным механизмом в развитии розацеа могут обладать дрожи Malassezia ovalis [233]. A. Parodi и

соавт. (2008) выявили преобладание бактерий кишечной группы на коже пациентов с розацеа, эрадикационные мероприятия у которых привели к значительному улучшению клинической симптоматики, что позже было подтверждено в исследовании L. B. Weinstock и

соавт. (2013) [218, 248].

Кроме того, F. C. Powell (2004) выделил бактерии с поверхности D. folliculorum, являющегося их проводником в волосяной фолликул, способствующие образованию воспалительных элементов при ППР [198, 209]. Согласно данным

M. Whitfeld и соавт. (2011), доказана ведущая роль Staphylococcus epidermidis в патогенезе ППР и офтальморозацеа [221].

Выраженная клиническая эффективность антибактериальных препаратов, частая встречаемость ППР свидетельствуют о целесообразности изучения видового состава микроорганизмов в очагах поражения. Так, по данным K. Kaszuba-Bartkowiak и соавт. (2007), при изучении микробного пейзажа содержимого

~ 28 ~

конъюнктивального мешка, кожи век и пустулезных элементов у пациентов, страдающих ППР, а также здоровых лиц выявлено, что при отсутствии патологии обнаруживались в основном представители резидентной флоры, такие как Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus viridians [173]. У пациентов с легкой степенью тяжести ППР авторы верифицировали Streptococcus spp.,

Staphylococcus spp., Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas fluorescens, Propionibacterium acnes, Pseudomonas aeruginosa, а при тяжелых формах доминировали Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas fluorescens. В связи с изменением чувствительности бактерий к антибиотикам авторы рекомендуют определение антибиотикорезистентности у пациентов с ППР [173].

По данным Н. А. Иконниковой (2005), при обследовании микрофлоры у пациентов с ППР было диагностировано преобладание Staphylococcus haemolyticus (в 63,1% случаев).

Другие микроорганизмы (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hominis) у пациентов данной группы выделялись значительно реже (в 18,6, 16,2, 2,1% случаев, соответственно) [21, с. 67]. При определении антибиотикочувствительности установлено, что Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus haemolyticus были в 100% случаев чувствительны к ципрофлоксацину, в 89% – к тетрациклину, в 83% – к доксициклину, в 74% – к метронидазолу, в 72% – к гентамицину

[21, с. 68-69].

По результатам исследований, проведенных M. V. Dahl и соавт. (2004), установлено, что у пациентов с ППР доминирует β- гемолитический эпидермальный стафилококк, в то время как в контрольной группе – негемолитический [143]. В исследовании И. Л. Соркиной (2014) у пациентов с розацеа при бактериологическом исследовании была выявлена преимущественно кокковая флора [77, с. 70-74]. Кроме того, автором идентифицирован не характерный для нормального микробиоценоза грамм-негативный микроорганизм Pantoea agglomerans, что может объясняться нарушением барьерного иммунитета кожи вследствие неадекватной предшествующей терапии, в частности топическими стероидами [77, с. 70-74]. A.

~ 29 ~

Fernandez-Obregon и соавт. (2007), используя ПЦР и ИФА методы исследования, выявили наличие Chlamydia pneumoniae в биоптатах кожи у пациентов с ППР, а успешное лечение азитромицином позволило сделать вывод о важной роли данных микроорганизмов в патогенезе дерматоза [154].

Учитывая противоречивые данные, касающиеся роли микробной флоры в патогенезе розацеа, современный подход к ее диагностике и лечению должен основываться на определении максимально широкого спектра этиологических агентов и мониторинга чувствительности к применяемым противомикробным средствам.

Заключение. Розацеа ввиду хронического рецидивирующего течения с формированием стойкого косметического дефекта на коже лица – заболевание социально значимое. Несмотря на большое количество русскоязычных и иностранных публикаций, в которых изложены основные механизмы развития и методы лечения дерматоза, проблема розацеа является актуальной как в масштабах Республики Беларусь, так и в отдельных регионах.

Открытым остается вопрос, касающийся роли ведущих факторов патогенеза ППР, стимулирующих развитие окислительного стресса, воспаления, вазодилатации и неоангиогенеза, а также значения облигатно-патогенных и условнопатогенных микроорганизмов, вегетирующих на коже лица, мониторинга их чувствительности к применяемым антимикробным средствам. Совокупность приведенных аргументов диктует небходимость детального изучения некоторых этиопатогенентических аспектов, включающих оценку перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, неоангиогенеза, цитокинового статуса, а также роли облигатно-патогенной и условно-патогенной флоры кожи и пустул у пациентов с ППР, что позволит разработать объективные критерии верификации диагноза и более эффективные методы лечения с учетом клиниколабораторных показателей.

~ 30 ~