4 курс / Дерматовенерология / Регуляторные_пептиды_в_фармакотерапии_хронических

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

Таким образом, использование семакса в сочетании с традиционным лечением атопического дерматита оказывает выраженное корригирующее влияние на исходно измененные уровни цитокинов (ФНО , ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и ИФН ) в сыворотке крови. Иммунокорригирующий эффект стандартной терапии атопического дерматита имеет менее выраженный характер. При этом в обеих клинических группах концентрация кортизола не изменялась.

Анализ клинической эффективности семакса в фармакотерапии атопического дерматита

Комплекс выполненных клинических и иммунологических исследований, выполненных в данной работе, позволил установить степень эффективности включения семакса в стандартные схемы лечения больных атопическим дерматитом. Действие препарата проявлялось не только в улучшении клинической динамики при амбулаторном лечении болезни, но и в виде пролонгации межрецидивного периода.

При анализе полученных результатов необходимо учитывать ряд важных обстоятельств, которые могли оказывать на них существенное влияние. К таковым можно отнести особенности патогенеза атопического дерматита, роль регуляторных пептидов в регуляции функций организма в норме и при патологии, значение дизрегуляторных нарушений функций в патогенезе заболеваний [8, 9, 43, 53].

В настоящее время атопический дерматит рассматривается как наследственное, иммунонейроаллергическое, хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, обусловленное атопией [20, 85]. Важную роль в реализации наследственной предрасположенности к заболеванию играют нейрогенные факторы. Во многих случаях они выступают как основные триггерные факторы заболевания. Представления о значении нервно-психических факторов в генезе атопического дерматита сформировались на основе многих клинических наблю-

121

Фармакотерапия атопического дерматита с применением семакса

дений, экспериментальных исследований и разрабатывались в нашей стране в рамках кортико-висцеральной теории, а за рубежом − психосоматических построений [65, 82].

Следует отметить, что роль нарушений функционального состояния ЦНС не исключает значения иммунологических изменений в возникновении нейродермита, так как аллергическая реактивность развивается на фоне невротических расстройств. Поэтому на современном этапе атопический дерматит в значительной степени может рассматриваться не только как генетически детерминированное иммуноаллергическое заболевание, но и как проявление нейрогенного воспаления [7].

В качестве препарата, оказывающего адаптогенное действие на организм за счет нормализации функций нервной системы, нами был выбран синтетический аналог N-концевого фрагмента АКТГ, не обладающий эндокринной активностью. Препарат относится к фармакотерапевтической группе ноотропных средств. Следует отметить, что эндоназальный способ введения препарата достаточно хорошо был воспринят пациентами в условиях амбулаторного лечения, что послужило немаловажным фактором для обеспечения его своевременного использования и способствовало получению адекватных клинических данных о его эффективности.

Применение семакса наряду со стандартным лечением значительно повышало его эффективность. К концу курса терапии в группе больных, получавших семакс, ДИКЖ уменьшился на 77,4% (p<0,001) в сравнении с его значениями до начала лечения. На фоне стандартного лечения снижение данного показателя составило 61% (p<0,001). Аналогичная динамика наблюдалась и в изменении индекса SCORAD. Использование семакса в комплексе со стандартной терапией вызывало уменьшение данного показателя на 91,4% (p<0,001) в сравнении с исходными значениями, стандартное лечение – на 77,1% (p<0,001). При этом обращает внимание полное отсутствие у больных, получавших семакс, эритемы, отечности, папулез-

122

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

ных высыпаний, нарушений сна. Тогда как после стандартного лечения эритема, папулезные элементы и нарушение сна сохранялись. В данной группе были достоверно ниже, чем у больных, получавших стандартное лечение, интенсивность зуда, выраженность экскориаций и лихенизации.

Особое внимание следует обратить на существенно более выраженное снижение интенсивности зуда после применения семакса. Зуд является одним из ведущих симптомов заболевания, в основе которого значительную роль играет состояние центральной нервной системы, в частности ее структур, реагирующих на ноцицептивные раздражители [31, 67]. Следует отметить, что в литературе давно имеет место дискуссия об общности механизмов возникновения боли и зуда [7, 16, 17, 31]. При этом известно, что в эксперименте на крысах установлено выраженное влияние семакса на различные виды боли [52]. Кроме того, показана сопряженность проявлений атопического дерматита и различных психогенных воздействий на фоне определенных личностных особенностей, реализуемых в виде психогенных обострений кожного процесса [7].

На фоне атопической предрасположенности зуд может индуцироваться различными химическими медиаторами − гистамином, цитокинами, протеазами. При этом в последнее время гистамин теряет позиции ведущего индуцирущего зуд медиатора [7]. В нашем исследовании лечение с семаксом вызывало более выраженную коррекцию изначальных сдвигов уровней цитокинов в крови, чем при стандартном лечении, что также могло оказать влияние на значительное уменьшение интенсивности зуда на фоне применения препарата.

Поэтому вышеизложенные факты из литературы, результаты нашего психофизиологического и иммунологического исследования, другие известные ноотропные эффекты препарата могут во многом служить объяснением его эффектов в отношении дерматологических проявлений болезни, имеющих в своем генезе нервные механизмы.

123

Фармакотерапия атопического дерматита с применением семакса

Кроме того, эффективность использования семакса отразилась и на клиническом состоянии больных по окончании лечения. Состояние, расцениваемое по данным объективного исследования как клиническое выздоровление, отмечалось в 75% случаев на фоне комплексного лечения с семаксом. На фоне стандартного лечения данный показатель составлял 28% случаев и различия между исследуемыми группами имели достоверный характер. Увеличение количества случаев клинического выздоровления на фоне использования семакса вызвало снижение доли больных с признаками только улучшения состояния и полное отсутствие случаев неэффективной терапии.

Важным результатом работы явилось значительное улучшение качества жизни больных. В настоящее время возрастает интерес к исследованию данного аспекта, что отражает стремление к развитию целостного взгляда на человека, который из субъекта медицинского вмешательства все больше превращается в субъект процесса лечения, справедливо требующий при невозможности радикального лечения хотя бы улучшения качества жизни [83]. Медицинское понятие качества жизни включает прежде всего те показатели, которые связаны с состоянием здоровья человека, степень его комфортности как внутри себя, так и в рамках своего общества [54]. Такие черты, как общительность, эмоциональная устойчивость и гибкость, позволяют пациенту даже в условиях хронической болезни испытывать чувство благополучия [83]. Поэтому на основании полученных нами данных можно заключить, что семакс, вызывая у больных атопическим дерматитом проявление эмоциональ- но-стабильных свойств темперамента, способствовал тем самым и повышению у них качества жизни. При этом нельзя исключать и целый ряд других возможных механизмов влияния препарата на показатели качества жизни.

Следовательно, выбранный нами на основе патогенетически обоснованного подхода ноотропный препарат семакс по-

124

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

вышал эффективность лечения атопического дерматита в период обострения заболевания. Наряду с этим установлено, что период ремиссии у пациентов, получавших традиционную терапию, длился в среднем 74,3±9,1 дня, тогда как после комплексного лечения с семаксом его продолжительность увели-

чилась на 128% (p<0,001), в среднем до 173,4±19,2 дня.

Поэтому после данных результатов представляется логичным предложить использование препарата в межрецидивный период для профилактики обострений в случае воздействия провоцирующих психотравмирующих факторов. Удобная форма препарата, простой способ введения и показания производителя к применению позволяют больным сделать это самостоятельно в соответствующих ситуациях.

Важно отметить, что с началом применения семакса у пациентов в большинстве случаев уже на 4-5-й день после начала комплексного лечения с использованием семакса снижалась выраженность таких субъективных симптомов, как интенсивность зуда и бессонница, а к 7-10-му дню после начала лечения отмечалась нормализация сна и полное исчезновение зуда.

Влияние семакса на дерматологический статус больных атопическим дерматитом, вероятно, осуществлялся через каскад реакций с участием различных регуляторных и защитных механизмов универсального характера, в котором тонкие гендерные различия на уровне нервной системы могли полностью нивелироваться.

Роль иммунных механизмов в развитии и течении атопического дерматита в настоящее время является общепризнанной всеми авторами многочисленных исследований, изложенных в обзоре литературы. Однако в нашем исследовании интерес к иммунным механизмам атопического дерматита был обусловлен и тем обстоятельством, что иммунная система является регуляторной системой наряду с нервной и эндокринной [2, 3, 36, 46].

125

Фармакотерапия атопического дерматита с применением семакса

Известно, что медиаторы иммунной системы цитокины не только выполняют функции иммуномедиаторов и иммуномодуляторов, но и осуществляют взаимодействие с компонентами нервной и эндокринной систем, выполняя тем самым важную роль сигнальных регуляторных молекул межсистемного взаимодействия [2, 3, 41]. В связи с этим обстоятельством изучение уровней именно цитокинов представляло особый интерес с учетом полифункционального характера физиологических эффектов нейропептидов, в частности, в отношении регуляторных систем организма [8, 9].

Анализ данных литературы показал, что у больных атопическим дерматитом с клиническими характеристиками, аналогичными таковым в нашей работе, уровень исследованных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО ), был значительно выше, чем у здоровых доноров, а ИФН – существенно ниже [29, 85]. В нашей работе и в исследованиях указанных авторов иммуноферментные наборы для определения цитокинов имели одного производителя, что позволяло проводить адекватное сравнение полученных результатов. Учитывая тот факт, что в настоящее время имеется значительное количество литературных данных о содержании указанных цитокинов у здоровых доноров, данное исследование мы не проводили [29, 37, 103].

В обеих группах больных до начала лечения уровень всех исследованных цитокинов значительно (в несколько раз) превышал значения здоровых доноров. По окончании стандартного лечения наблюдалась коррекция вышеуказанных сдвигов. Изменение содержания цитокинов в сыворотке крови больных, получавших комплексное лечение с семаксом, имело более выраженный характер. Данное обстоятельство способствовало проявлению достоверных различий между исследуемыми группами в содержании в сыворотке крови ФНО , ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-10 и ИФН , имеющих важное патогенетическое значение при атопическом дерматите.

126

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

Следует отметить, что после лечения семаксом наблюдалось снижение содержания в сыворотке крови как провоспалительных (ФНО , ИЛ-1β, ИЛ-2, ИФН ), так и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10). Данный факт свидетельствует о том, что механизмы регуляции продукции исследованных цитокинов достаточно тесно взаимосвязаны [109, 110].

Наряду с изучением отдельных показателей со стороны нервной и иммунной регуляторных систем нами был исследован уровень кортизола в сыворотке крови. Уровень данного гормона может рассматриваться как интегративный показатель активности основной стресс-реализующей системы – гипота- ламо-гипофизарно-надпочечниковой.

В нашем исследовании уровень кортизола после лечения в обеих группах больных в сравнении с показателями до начала лечения не изменялся и находился в пределах нормальных значений, известных из литературы и инструкции производителя тест-системы. Однако при более тяжелых формах заболевания нельзя исключать изменения активности гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы и секреции кортизола. Отсутствие сдвигов концентрации гормона у больных, получавших семакс, является закономерным следствием его физиологических и фармакологических эффектов.

Выполненное исследование наряду с рядом конкретных рекомендаций и положений позволяет сделать и некоторые обобщения и предположения общенозологического характера. Анализ данных литературы о механизмах этиопатогенеза атопического дерматита показал важную роль состояния регуляторных систем организма – нервной, эндокринной и иммунной, патологические изменения в которых могут трансформироваться в болезнь на основе генетической предрасположенности. Данное обстоятельство позволяет рассматривать механизмы развития атопического дерматита с позиций дизрегуляционной патологии, которая возникает вследствие нарушения ре-

127

Фармакотерапия атопического дерматита с применением семакса

гуляции функции живых систем. Дизрегуляционные нарушения могут быть первичными – если они возникают вследствие первоначальных изменений в аппарате регуляции, либо вторичными – если они обусловлены патологическим процессом в структуре-мишени, но приобретают, вследствие ряда условий, значение ведущего патогенетического механизма [53].

Косвенным доказательством дизрегуляционной природы атопического дерматита могут являться выявленные эффекты семакса на эффективность лечения атопического дерматита у больных, триггерным фактором у которых являлся психоэмоциональный стресс. Препарат, действующей основой которого является синтетический аналог АКТГ, мог способствовать нормализации нарушенных взаимоотношений между регуляторными системами и за счет этого значительно повышать эффективность лечения в составе комплексной терапии. Учитывая, что семакс применялся в достаточно малых дозах, то его столь выраженный клинический эффект мог достигаться только за счет активации целого каскада механизмов выздоровления на уровне центральной нервной системы через нервные и нейроэндокринные механизмы, что характерно для регуляторных пептидов.

Рассмотрение этиологии и патогенеза атопического дерматита с позиций дизрегуляционной патологии не только может способствовать систематизации накопленного в этой области большого объема информации, но и определять пути поиска новых эффективных путей лечения заболевания.

Отдельный интерес представляет установленное выраженное снижение на фоне применения семакса интенсивности зуда, являющегося кардинальным симптомом атопического дерматита. На сегодняшний день вопрос о влиянии на его формирование нейрофизиологических процессов остается открытым [7, 16, 17, 30, 67]. Однако полученные в работе данные позволяют определить направление дальнейших исследований

128

Регуляторные пептиды в фармакотерапии хронических дерматозов

по данной проблеме с использованием нейротропных эффектов семакса.

Таким образом, применение семакса в составе комплексной фармакотерапии атопического дерматита позволяет достичь существенного повышения эффективности лечения данной патологии, повышает качество жизни пациентов и позволяет значительно продлить ремиссию.

129

Фармакотерапия атопического дерматита с применением даларгина

ФАРМАКОТЕРАПИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА С ПРИМЕНЕНИЕМ ДАЛАРГИНА

Методы исследования и клиническая характеристика больных

Исследование выполнено с участием 121 больного атопическим дерматитом, которые получали амбулаторное лечение и находились на диспансерном наблюдении от 20 до 50 лет.

Критериями включения в группу исследования являлись:

1.Наличие эритематозно-сквамозной клинической формы атопического дерматита с лихенизацией в стадии обострения.

2.Возраст пациентов от 20 до 50 лет.

3.Наличие не менее 2 рецидивов болезни в год.

4.Отсутствие сопутствующих заболеваний в фазе обострения или требующих постоянной медикаментозной терапии.

Критерии исключения: отсутствие хотя бы одного из критериев включения, выраженная артериальная гипертензия, беременность.

Все пациенты были разделены на четыре обследуемые группы, стандартизованных по полу, возрасту, течению заболевания, психоэмоциональным характеристикам, наличию сопутствующей патологии. В первой группе (32 человека) проводили традиционное лечение, которое включало антигистаминные препараты (кларитин), детоксицирующие средства (энтеросгель), витамины А, В6, В12, С, инъекции глюконата кальция, наружные глюкокортикоидные средства (элоком, адвантан) в зависимости от стадии кожного процесса.

Вторая группа (33 человека) наряду с традиционным лечением получала препарат даларгин (ОАО «ВекторБиоПродукт», Новосибирск), 1 мг сухого вещества которого растворяли в 0,5 мл физиологического раствора и вводили эндоназально в каждый носовой ход один раз в день. Курсовая доза составляла 20 мг. Эндоназальное капельное введение эф-

130