4 курс / Дерматовенерология / ПЕРЕОЦЕНКА_ЦЕЛЛЮЛИТА_ИДЕТ_ЛИ_РЕЧЬ_О_НИЗКОУРОВНЕВОЙ_ЭНДОТОКСЕМИИ

НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В последнее время появились научные результаты, проливающие новый свет на морфологические и метаболические свойства глютеофеморальной зоны при целлюлите. В этой статье мы опишем и проанализируем эти результаты и придем к неочевидному и даже неожиданному результату [3].

2 КОЖНОАССОЦИИРОВАННАЯ ЖИРОВАЯ ТКАНЬ – НОВАЯ АНАТОМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА С ОСОБЫМИ СВОЙСТВАМИ

Несмотря на распространенный мем «жир есть жир», жировая ткань морфологически неоднородна по объему: под ретикулярной дермой находятся не один, а два слоя жировой ткани [4, 5]. У грызунов эти слои разделены поперечнополосатой мышцей

ихорошо видны. Верхний слой подкожного жира у грызунов получил название dWAT (дермальная белая жировая ткань). У людей эта анатомическая демаркация отсутствует, однако существуют схожие анатомические структуры, например платизма на шее или поверхностная фасция (фасция Кампера) на животе и бедрах [6]. Во избежание каких-либо недоразумений поверхностный жировой слой у человека (аналог dWAT у грызунов) недавно был назван кожно-ассоциированной жировой тканью (SAAT, или SAF) [7, 8].

SAAT на бедре соответствует подкожной жировой ткани, покрывающей поверхностную фасцию, и отличается как анатомически, так и метаболически от более глубокого слоя жира – слоя sWAT (подкожной белой жировой ткани), который располагается между поверхностной и глубокой фасциями. Жир слоя SAAT имеет очень выраженную дольчатую структуру с прочными перегородками; напротив, для жира слоя sWAT характерны значительно меньшие дольки и рыхлые перегородки.

Жир слоя SAAT: 1) не зависит от ИМТ, 2) демонстрирует большую индивидуальную изменчивость

и3) имеет выраженный половой диморфизм. Так, толщина SAAT на голени у женщин составила 10,05±2,45 мм и только 6,27±1,89 мм у мужчин [8]. Исследования [9] показали, что толщина SAAT/sWAT в ягодично-бедренной зоне у женщин без целлюлита

ис целлюлитом составляет 4,03±1,26/4,31±1,82 мм

и8,41±1,61/24,81±4,90 мм соответственно. Таким образом, у женщин с целлюлитом толщина SAAT удваивается, а толщина sWAT увеличивается почти в шесть раз. Поскольку слой SААТ не жесткий, его

расширение резко меняет механическую прочность многослойной кожно-жировой ткани, что может привести к ее более легкой деформации [10].

SAAT играет решающую роль в появлении целлюлита, поскольку именно этот слой отвечает за протрузии жировой ткани в дерму и состоит из клеток, которые могут подвергаться быстрым и повторяющимся фенотипическим преобразованиям [11]. В настоящее время почти не вызывает сомнений, что клетки SААТ причинно вовлечены в различные виды дерматологических заболеваний, а также в старение кожи [5, 11].

3 ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЖИРОВОЙ ТКАНИ ЯГОДИЧНОБЕДРЕННОЙ ЗОНЫ У ЖЕНЩИН

Жировые отложения ягодично-бедренной зоны у женщин, даже не имеющих целлюлита, обладают некоторыми особыми свойствами. Прежде всего необходимо отметить, что адипоциты в этой области значительно крупнее, чем их абдоминальные родственники.

Если же говорить о метаболизме, то наиболее важной особенностью данного жирового депо является высокая экспрессия фермента стеароил-КоА- десатуразы-1 (SCD1), которая в ягодично-бедрен- ной зоне почти в три раза выше, чем в области живота у женщин, и в несколько раз превышает соответствующие значения у мужчин [12]. Помимо прочего, SCD1 необходим для превращения насыщенной пальмитиновой кислоты в ненасыщенную.

Гиперэкспрессия SCD1 приводит к значительному повышению содержания мононенасыщенных жирных кислот в клеточной мембране, что ощутимо увеличивает текучесть мембраны и, следовательно, инвазивную способность адипоцитов.

В физиологических условиях жировые отложения ягодично-бедренной зоны служат самым важным источником пальмитолеиновой кислоты [13], которая обладает также известным противовоспалительным свойством и потому может противодействовать хроническому воспалению тканей, вызванному пальмитиновой кислотой. Это говорит о том, что хроническое воспаление должно присутствовать в жировых депо ягодично-бедренной зоны

уженщин даже в физиологических условиях. Вторая особенность жирового депо данной зоны

связана с пространственной колокализацией и паракринным взаимодействием между зрелыми адипоцитами и потовыми железами [3]. Такое вза-

НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

имодействие является уникальной особенностью аденолипомы – редкой доброкачественной опухоли, встречающейся преимущественно в области ягодиц и бедер. Аденолипома имеет типичное дольчатое строение, ее дольки напоминают аналогичные структуры SААТ и значительно крупнее соответствующих долек в слое sWAT.

Известно, что солевая перегрузка жировой ткани может приводить к активации ренин-ангиотензин- альдостероновой системы, индуцировать выработку воспалительных цитокинов и, в конечном счете, способствует адипогенезу. Чтобы вызвать такие изменения, из потовых желез в окружающую ткань должна происходить утечка пота. Этот процесс, который характерен также и для атопического дерматита, обычно вызывает расслоение окклюзионной зоны (tight junctions).

4 ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕОСОБЕННОСТИ ЖИРА GF-ЗОНЫ ПРИ ЦЕЛЛЮЛИТЕ

Протеомный анализ показал, что в ягодично-бедрен- ной области, пораженной целлюлитом, большое количество полипотентно-дифференцирующихся, устойчивых к стрессу клеток, которые носят название Muse.

Клетки Muse представляют собой нераковые, стрессоустойчивые, плюрипотентные мезенхимальные стволовые клетки, которые несут рецепторы эстрогенов и могут дифференцироваться в адипоциты под влиянием различных факторов. В физиологических условиях эти клетки составляют обычно 1–2% от общей популяции мезенхимальных стволовых клеток в ткани, но в зонах, пораженных целлюлитом, их количество возрастает до 85–90%, и при этом демонстрирует прямую корреляцию с клинически выраженным целлюлитом [14].

Клетки Muse несут специфические ядерные рецепторы LXR (Х-рецептор печени) и FXR (фарнезоидный Х-рецептор). LXR способствует липогенезу путем активации синтазы жирных кислот (FASN) и продукции SCD1; FXR снижает липогенез, подавляя FASN и SCD1. LXR-индуцированная экспрессия SCD1 в мезенхимальных стволовых клетках резко снижает воспалительную реакцию ткани.

Появление устойчивых к стрессу клеток Muse недавно было связано и с экспрессией белка циклина-А2. Циклин-А2 регулирует клеточный цикл с помощью двух циклин-зависимых киназ, при этом сокращение выработки этого белка может привести к остановке клеточного цикла. Трансформация

мезенхимальных стволовых клеток в Muse-клетки в пораженной целлюлитом ягодично-бедренной области указывает на то, что в этой зоне условия для стволовых клеток неблагоприятны, и потому последние пытаются преодолеть остановку клеточного цикла, чтобы создать возможность для дифференцировки в адипоциты [3].

Кроме того, при целлюлите значительно снижается производство внеклеточного белка фибулина-3 [2]. Фибулин-3 колокализован с тонкими эластическими волокнами, и его недостаток должен приводить к редукции этих волокон, ослаблению фасции и последующей протрузии или даже пролапсу ткани. Фибулин-3 служит также субстратом для матриксной металлопротеиназы 14 (ММР14) – наиболее важной коллагеназы жировой ткани и единственной, способной стимулировать клеточную инвазию в богатом коллагеном матриксе. Это означает, что MMP14 должна быть в значительной степени вовлечена в протрузию жировой ткани в дерму. Как правило, она избыточно вырабатывается в гипертрофированной жировой ткани, где может вызывать воспаление и фиброз.

Все перечисленные особые свойства жировой ткани ягодично-бедренной области с целлюлитом и без него показаны на рисунке 1.

Рис. 1. Жировое депо ягодично-бедренной области с целлюлитом и без него. А. Жировое депо глютеофеморальной зоны без целлюлита. Продукция фермента SCD1 и пальметоловой кислоты высока здесь даже в физиологических условиях. В. Жировое депо GF-зоны с целлюлитом. Толщина слоя SААТ, или dWAT, увеличивается

в два-шесть раз; экспрессия MMP14 сильно повышена, что является необходимым условием для инвазии SAAT/dWAT в дерму. Продукция фибулина-3 снижена, что приводит к редукции эластических волокон и создает благоприятные условия для протрузии/пролапса жира на дермально-гиподермальной границе; количество клеток Muse резко увеличено (любезно предоставлено Obesity Reviews)

С увеличением экспрессии MMP14 в жировом депо GF-зоны происходит индукция и ряда других событий. Поскольку MMP14 служит важной мишенью для фактора транскрипции PROX1 (главного регулятора лимфатической системы) [15], это может привести к изменению циркуляции лимфы в пораженных целлюлитом областях тела.

5 СЕЛЕКТИВНАЯЭНДОТОКСЕМИЯ В GF-ОБЛАСТИ КАК

ПРИЧИНА ЦЕЛЛЮЛИТА

Гиперпродукция SCD1 в физиологически интактной жировой ткани GF-зоны указывает на то, что здесь должен присутствовать эндогенный источник воспаления. А резкое увеличение числа клеток Muse в этом жировом депо у пациентов с целлюлитом должно указывать на дальнейшее усиление этого воспаления. Что же может быть причиной такого «квазифизиологического» хронического воспаления в жировом депо ягодично-бедренной зоны у женщин?

Известно, что активация ядерного рецептора LXR приводит к экспрессии Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) [3]. TLR4 – основной рецептор для производимых бактериями липополисахаридов (LPS), также известных как эндотоксины. Присутствие LPS в ткани приводит к увеличению экспрессии провоспалительных цитокинов и снижению выработки фарнезоидного рецептора (FXR), вызывает остановку клеточного цикла и старение мезенхимальных стволовых клеток, что может служить оправданием появления клеток Muse в жировой ткани GF-зоны. Известно, что снижение продукции белка SCD1 активирует экспрессию TLR4 в жировой ткани, что должно сделать ее более чувствительной к LPS. Соответственно, значительное увеличение продукции SCD1 в жировой ткани GF-зоны должно противодействовать этому процессу, чтобы уменьшить вызванное LPS воспаление.

LPS усиливают адипогенез и пролиферацию преадипоцитов (незрелых жировых клеток), в то время как зрелые адипоциты демонстрируют многократное увеличение накопления триглицеридов после воздействия LPS.

Комбинация LPS и пальмитиновой кислоты оказывает синергетическое действие на воспаление в жировой ткани. Примечательно, что LPS модулируют выработку коллагена VI типа (наиболее важного для жировой ткани), что вместе с повышенной экспрес-

сией MMP14 должно приводить к усилению фиброза этой ткани. Также недавно было установлено, что LPS индуцируют гиперпластическое увеличение объема жировой ткани и что эта индукция осуществляется через циклооксигеназу-2 (СОХ2) и рецепторы простагландина [16].

Липополисахариды – продукт жизнедеятельности грамотрицательных бактерий. Чтобы достичь жировой ткани, LPS должны попасть из кишечника в кровоток и оттуда в жировую ткань. Этот феномен обычно является следствием снижения барьерной функции кишечной стенки (так называемый «дырявый кишечник») и получил название «эндотоксемия». Нужно отметить, что LPS могут также индуцировать и многократно усиливать экспрессию TLR4 в самой ткани делая ее тканьюмишенью.

Эндотоксемия участвует в различных патологических процессах; в настоящее время есть все основания считать, что она служит причиной ожирения и диабета [3]. Недавно мы утверждали, что тяжелые клинические формы COVID-19 также в значительной степени связаны с эндотоксемией [17], и позже это было подтверждено в многочисленных клинических исследованиях.

Диагноз «эндотоксемия» основывают на определении в сыворотке крови белка зонулина (отвечающего за проницаемость кишечной стенки) или LPS и/или LBP (LPS-связывающего белка). Исходя из современного состояния знаний, трудно предсказать, в каких органах и тканях LPS будут накапливаться в каждом отдельном случае, проявляя при этом свое токсическое действие. Избирательное накопление LPS в различных жировых депо до настоящего времени подробно не изучено. Однако есть достаточно оснований полагать, что селективная эндотоксемия в GF-области играет важную роль не только в патофизиологии целлюлита, но и в патофизиологии липедемы. Если принять, что низкоуровневаях эндотоксемия должна быть ответственна за типичные тканевые изменения в жировых отложениях GF-зоны при целлюлите, то можно предположить, что выраженная эндотоксемия может привести к неконтролируемому разрастанию жировой ткани и, таким образом, должна быть одной из причин развития липедемы.

Широко распространенное появление целлюлита в ягодично-бедренной области у женщин свидетельствует о том, что низкоуровневая селективная эндотоксемия в этом жировом депо должна присутствовать в принципе и, следовательно, представляет собой физиологическое состояние этой ткани.

НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В противоположность этому, более выраженная селективная эндотоксемия в этой области должна возникать значительно реже, чем можно объяснить большие различия в распространенности целлюлита и липедемы.

Избирательное накопление LPS в жировых депо GF-зоны и их роль в появлении целлюлита представлены на рисунке 2.

LPS проникают через стенку кишечника и избирательно накапливаются в небольшом количестве в жировых депо GF-зоны. Процесс зависит от количества ранее существовавших и вновь синтезированных рецепторов TLR4 и создает условия для развития в этом депо воспалительной реакции. Слабое воспаление в жировой ткани приводит к трансформации стволовых клеток в клетки Muse, которые пытаются противодействовать остановке клеточного цикла и старению. Кроме того, LPS индуцируют продукцию эндотрофина (COL6α3), что вместе с повышенной экспрессией ММР14 создает благоприятные условия для фиброза жировых депо GF-зоны.

В свою очередь, потовые железы SAAT демонстрируют выраженную пространственную колокализацию и паракринное взаимодействие со зрелыми адипоцитами; выделение ими пота вызывает адипогенез в окружающей жировой ткани.

6 ВЫВОДЫ

Адипоциты, расположенные в поверхностном слое SAAT жировой ткани в ягодично-бедренной области у женщин, причинно вовлечены в развитие целлюлита, и потому этот жировой слой должен быть мишенью при лечении целлюлита. Эти адипоциты могут быстро изменять не только их количество и объем, но и внеклеточный матрикс, а также трансформироваться в фибробластоподобные клетки, что способствует протрузии жировой ткани в дерму и вызывает типичные изменения внешнего вида кожи, наблюдаемые при целлюлите. Последний представляет собой тканевую реакцию на слабовыраженное хроническое воспаление в жировой ткани GF-зоны, наиболее вероятно возникающее в результате низкоуровневой селективной эндотоксемии в этой области.

Если незначительная локальная эндотоксемия в ягодично-бедренной области у женщин может приводить к пространственно ограниченному разрастанию и фиброзу жировой ткани, а также ее протрузии в дерму, то выраженная локальная эндотоксемия в той же области должна приводить к массивному разрастанию жировой ткани, что может служить патофизиологической основой развития липедемы.

Физиологическая толщина слоя СААТ и ее изменение при целлюлите определяют глубину лечебного воздействия для успешного лечения целлюлита. Толщина слоя SAAT может составлять от 2 до 10 мм, однако фактически мишенью при лечении целлюлита должна стать дермально-гиподермальная граница, расположенная на глубине всего около 1,5– 2,0 мм. При этом необходимо учитывать, что использование тех методов лечения, которые способны воздействовать лишь на более глубоколежащие ткани, может привести к значительному снижению эффективности самого лечения.

Учитывая патофизиологию формирования целлюлита, необходимо существенно изменить схему его лечения. Поскольку SAAT демонстрирует сильную индивидуальную вариабельность, схему лечения с фиксированным количеством рекомендуемых процедур соблюдать трудно, поэтому ее следует индивидуализировать для каждого конкретного пациента. То же самое может относиться и к липедеме. Эти и другие практические вопросы будут рассмотрены в отдельной статье.

Конфликт интересов: Dr. И. Кругликов – управляющий директор компании Wellcomet GmbH. Компания Wellcomet GmbH не оказывала влияния на подготовку данной статьи.

ЛИТЕРАТУРА

1.Mirrashed F, Sharp JC, Krause V, et al. Pilot study of dermal and subcutaneous fat structures by MRI in individuals who differ in gender, BMI, and cellulite grading. // Skin Res Technol, 2004;10(3):161–168.

2.Yoshida Y, Kajiya K, Kishimoto J, et al. Quantitative histological analyses and transcriptional profiling reveal structural and molecular changes of the dermal extracellular matrix in cellulite. //J Dermatol Sci, 2018;92(1):6–9.

3.Kruglikov IL, Scherer PE. Pathophysiology of Cellulite: Possible involvement of selective endotoxemia. // Obesity Rev, 2022. To be published.

4.Kruglikov IL. Dermale Adipozyten in Dermatologie und Ästhetischer Medizin: Fakten und Hypothesen. // Kosmet Med, 2016;37(2):52–59.

5.Kruglikov IL. Dermale Adipozyten in Dermatologie und Ästhetischer Medizin – Neue Therapieansätze. // Kosmet Med, 2022;43(3):104–109.

6.Kruglikov I, Trujillo O, Isac K, et al. The facial adipose tissue: a revision. // Facial Plast Surg, 2016;32(6):671–682.

7.Zhang Z, Shao M, Hepler C, et al. Dermal adipose tissue has high plasticity and undergoes reversible dedifferentiation in mice. // J Clin Invest, 2019;129(12):5327–5342.

8.Kasza I, Kühn JP, Völzke H, et al. Contrasting recruitment of skin associated adipose depots during cold challenge of mouse and human. // J Physiol, 2022;600(4):847–868.

9.Querleux B, Cornillon C, Jolivet O, et al. Anatomy and physiology of subcutaneous adipose tissue by in vivo magnetic resonance imaging and spectroscopy:

relationships with sex and presence of cellulite. // Skin Res Technol, 2002;8(2):118–124.

10.Kruglikov IL. Skin aging as a mechanical phenomenon: What are the most important weak points of the skin during aging? // Kosmet Med, 2018;39(3):24–30.

11.Kruglikov IL, Zhang Z, Scherer PE. Phenotypical conversions of dermal adipocytes as pathophysiological steps in inflammatory cutaneous disorders. // Int J Mol Sci, 2022;23(7):3828.

12.Ramos P, Bush NC, Jensen MD. Sex and depot differences in palmitoleic acid content of human blood and fat. // Lipids, 2020;55(1):63–72.

13.Pinnick KE, Neville MJ, Fielding BA, et al. Gluteofemoral adipose tissue plays a major role in production of

the lipokine palmitoleate in humans. // Diabetes, 2012;61(6):1399–1403.

14.Conti G, Zingaretti N, Amuso D, et al. Proteomic and ultrastructural analysis of cellulite – New findings on an old topic. // Int J Mol Sci, 2020;21(6):2077.

15.Kruglikov IL, Joffin N, Scherer PE. The MMP14–caveolin axis and its potential relevance for lipoedema. // Nat Rev Endocrinol, 2020;16(11):669–674.

16.Chang CC, Sia KC, Chang JF, et al. Participation of lipopolysaccharide in hyperplasic adipose expansion: Involvement of NADPH oxidase/ROS/p42/p44 MAPK dependent Cyclooxygenase 2. // J Cell Mol Med, 2022. Doi: 10.1111/jcmm.17419.

17.Kruglikov IL. Endotoxemia and COVID-19 – A dangerous alliance. // Kosmet Med, 2020;41(6):278–283.

НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ