2 курс / Гистология / Гистопатология_вилочковой_железы_человека_А_К_Агеев,_1973

Андрей Капитонович Агеев

Гистопатология вилочковой железы человека

Издательство “Медицина”, 1973 г.

ВВЕДЕНИЕ

Вилочковая железа, значение и функции которой еще совсем недавно оставались совершенно неясными, в последние годы привлекает все большее внимание врачей различных специальностей и биологов. Поводом к этому послужили опыты английского патолога Miller (1961) и группы американских исследователей во главе с Good (1962), которые независимо друг от друга показали, что удаление вилочковой железы у новорожденных

мышей делает их неспособными к иммунным реакциям и закономерно приводит к их гибели. В настоящее время этот факт является отправным для подавляющего большинства исследований вилочковой железы. Сам факт ги-

бели мышей после удаления у них вилочковой железы в раннем возрасте был описан еще в 1929 г. Goebele, изучавшим ее влияние на щитовидную железу. Позднее то же было отмечено и у морских свинок (Comsa, 1938). Однако

уровень знаний того времени не позволил правильно оценить значение этих наблюдений, которые так и остались тогда незамеченными.

За короткий период, охватывающий менее 10 лет, прошедших с момента опубликования работ Miller и Good с соавторами, появилось большое количество экспериментальных исследований, значительно расширивших представления о роли и значении вилочковой железы. Если раньше благодаря работам А. А. Максимова (1909), А. М. Васюточкина (1916), П. С.

Часовникова (1926), П. И. Чижова (1926), Ш. Д. Галустяна (1949), Hammar (1926, 19.36) и др. было больше известно о ее строении, чем о функции, то

теперь положение коренным образом изменилось и изучение структуры вилочковой железы стало заметно отставать от изучения ее функций. Резуль-

таты многочисленных экспериментальных исследований последних лет не оставляют сомнения в том, что вилочковая железа оказывает формирующее влияние на развитие всей лимфоидной системы в целом, с чем неразрывно связано и ее значение как органа, контролирующего иммунные реакции организма. При ее удалении у новорожденных нарушается формирование лимфоидной ткани. При этом лимфатические узлы и селезенка оказываются уменьшенными, а пей-еровы бляшки в кишечнике, так же как лимфатические фолликулы в других органах, нередко полностью отсутствуют.

Преобладающими клеточными формами в лимфоидной ткани становятся ретикулярные клетки, тогда как количество лимфоцитов в ней резко уменьшено.

Подобные изменения лимфоидной ткани сопровождаются развитием лимфопении и гипогаммагло-булинемии. Животные утрачивают способность вырабатывать антитела к различным антигенам, в связи с чем обычная флора кишечника начинает оказывать патогенное действие. Последнее проявляется поносами, приводящими к задержке роста, прогрессирующему истощению, а затем и к гибели, наступающей обычно через 2-4 месяца после удаления вилочковой железы. Указанный комплекс клинических проявлений, возникающих вслед за удалением вилочковой железы, получил назване "рантинг"- или "вастинг-синдрома" (соответсвенно от английских слов runt— малорослое животное и waste — истощенный. ), который весьма напоминает

картину проявлений вторичной болезни лучевых химер (см. Н. В. Бутомо и К. К. Зайцева, 1969). В настоящее время развитие “вастинг-синдрома” после

удаления вилочковой железы описано у разных видов млекопитающих

(Miller, Dukor, 1964; Leighton и др 1967).

Непосредственной причиной гибели животных, подвергшихся сразу после рождения операции удаления вилочковой железы, является развитие аутоинфекционных процессов, обусловленных подавлением иммунных реакций. Это подтверждается, помимо результатов специальных иммунологических исследований, также тем, что при удалении вилочковой железы у гпотобионтов — животных, выращиваемых в искусственно созданных безмикробных условиях, их рост и развитие протекают нормально

(Wilson, Sjodin, Bealmar, 1964). У животных с удаленной сразу после рождения вилочковой железой не происходит отторжения кожных гомо-, а в ряде случаев и гетеро-трансплантатов (Miller, 1965).

Удаление вилочковой железы у взрослых животных, имеющих уже сформированную лимфоидную систему, в обычных условиях не сопровождается столь выраженными клиническими проявлениями. Обычно у

них удается отметить лишь незначительное уменьшение количества лимфоцитов в крови. Однако, если удаление вилочковой железы производится у взрослого животного, подвергшегося общему воздействию проникающей радиации, то эффект оказывается близким к тому, что наблюдается при ее удалении у новорожденных животных.

Выяснение роли вилочковой железы в формировании лимфоидной системы и в иммунных реакциях организма, наряду с разработкой Burnet (1959, 1964, 1971) клонально-селекционной теории иммунитета, легло в основу современных представлений об иммунитете, далеко выходящих за

рамки старых представлений о нем как состоянии невосприимчивости к инфекционным заболеваниям и охватывающих наряду с проблемами инфекционной патологии проблемы аутоиммунных заболеваний, трансплантации органов и тканей, иммунологической толерантности, а воз- можно, также и опухолевого роста. Вместе с тем многое в отношении вилочковой железы все еще остается не ясным. Так, например, неизвестно, каким образом осуществляется ее влияние на лимфоидную ткань. До сих пор нет достаточных доказательств выхода лимфоцитов, образующихся в вилочковой железе, за ее пределы. В связи с этим высказывается пред- положение, что “носителем информации”, передаваемой от вилочковой железы к лимфоидной ткани, может служить дезоксирибонуклеиновая кислота, образующаяся в результате постоянно идущего в вилочковой железе распада лимфоцитов. Нельзя также исключить возможность выработки в вилочковой железе специального неклеточного фактора или секрета, сти- мулирующего лимфоцитопоэз. Предполагается, что выработка такого

фактора может происходить в эпителиальных и ретикулярных клетках тимуса (Metcalf, 1966) или тельцах Гассаля (Sunder-Plassmann, Menges, Backmann, 1967).

В настоящее время все еще крайне мало известно о значении различного рода поражений вилочковой железы в человеческой патологии. Имеющиеся

некоторые данные, свидетельствующие о наличии определенной связи

между характером изменений вилочковой железы и развитием прогрессирующей миастении, диссеминированной красной волчанки и некоторых других аутоиммунных заболеваний (Mackay, 1966 и др.) представляют интерес не только для патологии, но и для дальнейшего изучения ее функции в норме.

В настоящей книге дается характеристика встречающихся в вилочковой железе морфологических изменений и на основании клинико-анатомических

сопоставлений с учетом данных литературы делается попытка выяснить их клиническое значение. В основу работы положены результаты собственных исследований вилочковой железы 5 плодов на 8—30-й неделе эмбрионального развития, 152 умерших в возрасте от одного месяца до 80 лет от различных заболеваний, а также исследований различных ново- образований вилочковой железы, удаленных у 94 больных, в основном в хирургической клинике усовершенствования врачей им. П. А. Куприянова и отчасти в клинике госпитальной хирургии Военно-медицинской академии. Кроме того, нами использованы данные двух наблюдений М. Ф. Гусенковой и А. Г. Тюрина, из других лечебных учреждений Ленинграда, в

диагностическом обследовании которых мы принимали консультативное участие.

Приводимые в книге данные собственных элек-

тронномикроскопических исследований получены с помощью и при непосредственном участии Н.Д. Клочкова. Считаю своим долгом выразить также признательность лаборанту С.П. Мазуровой, обеспечившей

высококачественную гистологическую обработку обследованных материалов, и В.Н. Шалумовичу за изготовление микрофотографий.

Глава I

Краткие данные о строении и развитии вилочковой железы

Вилочковая железа человека располагается в переднем средостении непосредственно за грудиной. Она представляет собой уплощенное в передне-заднем направлении, покрытое со всех сторон капсулой образование, верхний край которого находится на уровне рукоятки грудины, а нижний — соответственно уровню отхождения от сердца крупных сосудов. Отчетливо выраженные две доли придают ей вид вилочки или листа,

несколько напоминающего по форме листья сжигавшегося при жертвоприношениях в древности растения тимиана, в связи с чем ее также называют тимусом. Ткань ее у детей на разрезе имеет серо-розовый цвет. С

возрастом в связи с уменьшением количества ее паренхимы и разрастанием в строме жировой клетчатки она постепенно начинает все больше напоминать жировую ткань. Однако наличие капсулы позволяет обычно без особого

труда обнаружить ее в клетчатке переднего средостения у людей даже в глубокой старости.

Микроскопически вилочковая железа имеет дольчатое строение (рис. 1). Отдельные дольки, величина которых колеблется в пределах 0,2—5 мм в поперечнике, нередко сливаются своими краями, образуя древовидные ветвления. На остальном протяжении дольки разделены между собой прослойками волокнистой соединительной ткани или жировой клетчатки.

Основу долек составляют отростчатые клетки, весьма напоминающие ретикулярные клетки обычной лимфоидной ткани, между которыми располагаются мелкие лимфоцитоподобные клеточные элементы, нередко называемые тимоцитами. Последние по своим морфологическим свойствам практически ничем не отличаются от обычных лимфоцитов и характери-

зуются округлыми ядрами с грубым глыбчатым строением хроматина и небольшим количеством цитоплазмы. Большая часть тимоцитов соответствует малым лимфоцитам, имея в поперечнике 7—8 мкм. Однако встречаются и более крупные клетки, соответствующие средним и большим лимфоцитам. При исследовании в электронном микроскопе (рис.2) в их цитоплазме, так же как и в обычных лимфоцитах, вблизи ядра обнаруживаются немногочисленные небольшие сферические митохондрии, рибосомы (гранулы Palade), иногда в значительном количестве, а также изредка вакуоли. Аппарат Гольджи сильно редуцирован, а эргастоплазматический ретикулум практически отсутствует. Ядрышки в ядрах обнаруживаются непостоянно.

В дольках отчетливо различаются наружный, характеризующийся густым расположением лимфоидных клеток и потому более темный, корковый и центрально расположенный более светлый, мозговой слои. В мозговом слое количество лимфоцитов значительно меньше. Здесь лучше видны ретикулярные клетки стромы и обнаруживаются своеобразные, несколько напоминающие роговые жемчужины при раке, образования,

получившие название по имени впервые их описавшего автора телец Гассаля.

Ретикулярные клетки значительно варьируют по форме и величине и характеризуются светлыми неправильной формы ядрами с зернистым хроматином, располагающимся по их периферии в виде узкого слоя (рис, 3). Ядрышки в ядрах наблюдаются непостоянно. При исследованиях под электронным микроскопом в цитоплазме клеток обнаруживаются не- многочисленные довольно крупные митохондрии, слабо развитые эндоплазматическая сеть и аппарат Гольджи, свободные рибосомы и нередко включения фагоцитарного происхождения. Долгое время считалось, что

ретикулярные клетки имеют между собой непрерывную синцитиальную связь. Однако в результате электронномикроскопических исследований было установлено, что они только соприкасаются между собой своими отростками (Поликар, 1965). При этом в их цитоплазматических мембранах были обнару-

жены десмосомы (Goldstein, Abbot, Mackay, 1968; Pinkel, 1968, и др.),

характерные для эпителиальных клеток. Как показали исследования Klug (1965), десмосомы наблюдаются не во всех ретикулярных клетках, что может указывать на различное их происхождение.

Рис. 3. Ретикулярная клетка вилочковой железы со светлым неправильной формы ядром. В ядре видны ядрышки, в цитоплазме — немногочисленные митохондрии. Электронная микрофотография. Ув. 12000Х.

Рис. 4. Тельца Гассаля в вилочковой железе новорожденного на разных стадиях развития. Окраска гематоксилин-эозиноя. Ув, 200Х.

Тельца Гассаля, размеры которых значительно варьируют, образованы

концентрически наслаивающимися друг на друга уплощенными клетками (рис. 4). Во внутренних из них нередко наблюдаются дистрофические изменения, вплоть до исчезновения ядер. Клетки телец Гассаля, в особенности подвергающиеся дистрофическим изменениям, в отличие от других клеток вилочковой железы обнаруживают выраженную ШИК-

положительную реакцию и нередко окрашиваются красным и черным Суданом. При элек-тропномикроскопическом исследовании в их цитоплазме нами были обнаружены своеобразные, по-видимому гликолипидные, включения, нередко располагающиеся рядами вокруг ядра (рис. 5).

Кроме этих основных клеточных форм, в вилочковой железе постоянно наблюдаются немногочисленные тучные и плазматические клетки, располагающиеся обычно по периферии долек. В ней также нередко удается обнаружить отдельные поперечнопо-лосатые мышечные волокна (Bargmann, 1943; Bock-rnann, 1968; Henry, 1968). Недавно в вилочковой железе

человеческих плодов были найдены клетки ресничного эпителия и высказано предположение об их участии в секреции (Sebuwufu, 1968).

Кровоснабжение вилочковой железы осуществляется в основном за счет аа. mammaria internae. Берущие от них начало междольковые артерии дают ответвления к каждой из долек, проникающие в их мозговой слой. От этих

центральных артерий в радиальном направлении отходят капилляры как в мозговое, так и в корковое вещество. В корковом веществе капилляры более многочисленны. У периферии дольки они собираются в более широкие посткапиллярные венулы, идущие в мозговой слой и далее сопровождающие артерии.

При специальных методах исследования в дольках удается обнаружить также сеть лимфатических капилляров, более густую в корковом слое. Из этих капилляров образуются лимфатические сосуды, проходящие в междольковых прослойках, по которым лимфа направляется к близлежащим лимфатическим узлам (Е.А. Воробьева, 1961).

В дольках вилочковой железы обнаруживаются также в большем или меньшем количестве мякотные и безмякотные нервные волокна. Последние

располагаются преимущественно по ходу кровеносных сосудов и берут начало от средних и нижних шейных симпатических узлов и блуждающих нервов (Г.М. Иосифов, 1899; И.И. Чижов, 1926; Н.А. Курдюмов, 1951). Как показали недавние исследования В.М. Годинова (1961), нервные волокна образуют в дольках различного типа нервные окончания: то более простые пуговчатые и ретикулярные, то более сложно разветвленные и даже фатерпачиниевые тельца и колбы Краузе.

Аргирофильный каркас в дольках вилочковой железы выражен слабо. Аргирофильные волокна обнаруживаются главным образом по ходу сосудов.

Вкорковом и мозговом слое можно видеть лишь отдельные аргирофильные волокна. В тельцах Гассаля и вокруг них аргирофильные волокна не обнаруживаются.

Вилочковая железа человека закладывается на втором месяце эмбрионального развития в виде небольших выпячиваний в области третьих и частично четвертых жаберных карманов. В ходе дальнейшего роста, происходящего в вентральном и каудальном направлениях, эти парные образования спускаются в средостение и, сближаясь между собой, образуют вилочковую железу. На 6-й неделе внутриутробного развития ее зачаток

имеет отчетливо выраженный эпителиальный характер и состоит из слабо ветвящихся эпителиальных трубочек и тяжей (рис. 6, а). Однако вскоре

между клетками эпителия в этих тяжах и трубочках появляются мелкие лимфоидного вида клетки, количество которых быстро нарастает, и связи с чем уже к 7—8-й неделе железа приобретает характер своеобразного лимфоэпителиального образования (рис. 6,6). Примерно в это же время можно наблюдать врастание в дольки железы кровеносных сосудов (В. А. Труфакин, 1967). Со временем в дольках начинает выявляться деление на корковый и мозговой слои, а к концу третьего месяца эмбрионального развития в мозговом слое можно уже видеть тельца Гассаля (И. И. Чижов, 1926; В. А. Труфакин, 1967; Hammar, 1926; Evans, 1966).

На этом формирование вилочковой железы по существу заканчивается.

Вдальнейшем образования каких-либо принципиально новых структур в вилочковой железе не происходит и отмечается только ее рост. При этом

сперва вес вилочковой железы возрастает пропорционально увеличению веса тела эмбриона. Однако к концу эмбрионального периода развития

увеличение ее веса по сравнению с увеличением веса тела начинает постепенно отставать (Кау: соавт., 1963), продолжаясь и в первые годы жизни до наступления периода полового созревани (А. М. Васюточкин, 1916; Hammar, 1926, 1936), когда начинается период ее инволюции. При этом наибольшего относительного веса вилочковая железа достигает ко 2—4-му году жизни. У девочек вилочковая железа обычно весит больше, чем у мальчиков.

В отношении происхождения клеточных форм вилочковой железы до сих пор остается много неясного. Долгое время считалось, что ретикулярные клетки вилочковой железы являются эпителиальными клетками, берущими начало от ее эпителиального зачатка. Однако сейчас представляется более вероятным, что эти клетки имеют неодинаковое происхождение и что наряду

с эпителиальными ретикулярными клетками в вилочковой железе имеются настоящие ретикулярные клетки (Поликар, 1965; Metcalf, 1966). Это

подтверждается данными экспериментальных исследований вилочковой железы в тканевых культурах. Так, Н. С. Часовников, культивируя на искус- ственных питательных средах вилочковую железу молодых кроликов, еще в 1926 г. показал, что часть ее ретикулярных клеток при этом дает типичные эпителиальные разрастания, в то время как другие ведут себя как ретикулярные клетки кроветворных органов. Позднее Ш. Д. Галустян (1949) отметил, что ретикулярные клетки коркового слоя вилочковой железы

экспериментальных животных образуют в культуре тканей характерные для эпителия картины, а ретикулярные клетки мозгового слоя быстро разру- шаются. Различного происхождения ретикулярные клетки вилочковой железы различаются между собой по способности к фагоцитозу (Н. С. Часовников, 1926; Trowell, 1958), а также некоторыми особенностями окрашиваемости цитоплазмы. Возможно, что и эпителиальные ретикулярные клетки являются не вполне однородными, поскольку, как считают многие исследователи (Ш. Д. Галустян, 1949; Пэттен, 1959; Evans, 1966), в закладке вилочковой железы принимает участие как экто-, так и энтодерма.

Еще более запутан вопрос о происхождении лим-фоидных элементов (тимоцитов) вилочковой железы. Первоначально Kolliker (1876) высказал мнение, что лимфоциты тимуса являются производными эпителиальных клеток. Эта так называемая трансформацией” пая теория вскоре уступила место теории псевдо-морфоза, согласно которой лимфоидные элементы ви- лочковой железы рассматривались не как истинные лимфоциты, а как видоизмененные эпителиальные клетки (Stieda, 1881; His, 1889, и др.). После того как были проведены исследована А. А. Максимова (1909), Н. С. Часовникова (1926) Hammar (1926) и др., установившие их мезенхимальное происхождение, эта проблема казалась окончательно решенной. Однако в

связи с недавно проведенными опытами культивирования и трансплантации зачатков вилочковой железы 12-дневных мышиных эмбрионов (Auerbach, 1961) сложившиеся представления вновь подвергаются пересмотру (Миллер,

Дукор, 1967; Metcalf, 1966).

Отделив от зачатка вилочковой железы путем обработки трипсином его эпителиальную часть и экспериментируя с ней, Auerbach показал, что при

культивировании эпителиальной части зачатка в отсутствии мезенхимальных элементов дальнейшее формирование вилочковой железы и образование в ней лимфоидных элементов не происходит. В то же время трансплантация

эпителиальной части зачатка тимуса в переднюю камеру глаза взрослой мыши вместе с мезенхимальными элементами других органов мышиных и даже куриных эмбрионов приводит к образованию в зачатке лимфоидных клеток и дальнейшему нормальному формированию вилочковой железы. То

же самое наблюдалось и при культивировании эпителиальной части ее зачатка и содержащих 5 мезенхимальные элементы органов на двух сторонах разделяющего их мелкопористого фильтра, не пропускающего отдельные клетки. Результаты этих опытов, указывающие на большое значение мезенхимы в формировании вилочковой железы, дали основание считать, что лимфоциты тимуса возникают непосредственно из эпителия. Однако с точки зрения доказательств этого положения методика проведенных опытов не. может считаться абсолютно безупречной. Во-первых, нет полной уверенности, что при обработке зачатка вилочковой железы трипсином в нем не сохраняются отдельные мезенхимальные элементы, способные в дальнейшем послужить источником образования лимфоцитов. Такая возможность подтверждается отдельными опытами, в которых Auerbach

наблюдал нормальное формирование вилочковой железы из эпителиальных частей ее зачатков при отсутствии специально вводимых мезенхимальных элементов.

Во-вторых, в опытах с раздельным культивированием эпителиальной

части зачатка вилочковой железы и зачатков других органов на двух сторонах мелкопористого фильтра нельзя полностью исключить возможность миграции клеток мезенхимы в эпителиальный зачаток через окружающую жидкость, минуя фильтр, что особенно вероятно при трансплантации таких культур в переднюю камеру глаза. Поэтому вывод об эпителиальном происхождении лимфоидных клеток вилочковой железы, сделанный на основании этих опытов, не может считаться окончательным и требует дальнейшей проверки. В опытах Я. Фридепштейна, Е.Я. Лурия, К.В. Петраковой и А.Е. Ситовой (1966) с внутрибрюшинной и подложной имплантацией трипсинизированных культур тимуса, заключенных в замкнутые диффузионные камеры, образования в них лимфоидных элементов не отмечалось.

Не все ясно и в отношении происхождения телец Гассаля. Представления об их эпителиальной природе, казавшиеся еще совсем недавно бесспорными, теперь также начинают подвергаться пересмотру. 3 частности, указывается, что в их образовании могут принимать участие макрофаги (Поликар, 1965). Iaroslow (1967) на основании результатов опытов с i ведением крысам меченного радиоактивным йодом юлимеризованного вещества (flagellin) и последующих гистоауторадиографических исследований вновь возрождает идею об их сосудистом происхождении, высказанную еще в 1877 г. В. Афанасьевым.

Следует отметить, что окончательное решение вопроса о происхождении клеточных элементов вилочковой железы, имеющее большое

значение для более глубокого понимания ее роли и значения в юрме и патологии, требует проведения дальнейших всесторонних исследований. В какой-то мере ответ нa этот вопрос может быть получен и при исследовании

морфологических изменений вилочковой железы человека в различных патологических условиях.