Содержание

1, 2010

Лекции и обзоры

В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская

Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении.

.........................................

4

Д.Т. Абдурахманов

Противовирусная терапия и регресс фиброза печени при хроническом гепатите В..............

14

В.Т. Ивашкин, М.А. Морозова, М.В. Маевская

Основные причины лихорадки у пациентов с нарушением функции печени.......................

21

М.П. Кочиева, Н.Н. Багмет, А.Г. Абдуллаев, О.Г. Скипенко

Хирургический взгляд на лечение билиарных кист печени и поликистоза.........................

30

Оригинальные исследования

И.Н. Алексеева, Н.В. Макогон, С.И. Павлович, Т.М. Брызгина, Л.И. Алексюк,

Т.В. Мартынова, В.С. Сухина

Влияние на экспериментальную иммунную патологию печени

ингибитора активации ядерного транскрипционного фактора kВ – куркумина...................

38

А.И. Павлов,

А.И. Хазанов

Лабораторная

диагностика интоксикации алкоголем у лиц с алкогольной

болезнью печени.........................................................................................................

44

В.Г. Булыгин, Н.А. Аксенова, Г.В. Булыгин

Активность тканевых ферментов печени и лимфоцитов периферической крови

у детей с хроническим гепатитом В..............................................................................

RU

52

В.И. Мидленко, А.Л. Чарышкин, О.В. Мидленко,

И.И. Мидленко, В.Ю. Щеголев

Оптимизация хирургического лечения острого билиарного панкреатита

у пациентов пожилого и старческого возраста.................................................................

56

Методические рекомендации

VESTI

Диагностика, ведение и лечение HCV-инфекции (Часть 1-я)............................................

61

Обмен опытом

-

А.О. Буеверов, Е.С. Долмагамбетова

M

Аутоиммунный гепатит с аномально.высоким уровнем сывороточного

69

альфа-фетопротеина (Клиническое наблюдение)...........................................................

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

Е.М. Мухаметова, С.И. Эрдес

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей: эпидемиология,

диагностическиеWWWкритерии, прогноз...............................................................................

75

Новости колопроктологии

И.В. Костарев, Л.А. Благодарный, С.А. Фролов

Результаты склерозирующего лечения геморроя у больных с высоким

хирургическим риском................................................................................................

82

П.А. Никифоров, В.Н. Ляпунова, В.Л. Осин, А.Ю. Тарасова

Возможности оптимизации подготовки к колоноскопии при использовании

энтеральной формы препарата дульколакс

.....................................................................

88

Информация

Правила для авторов..................................................................................................

92

Лекции и обзоры

1, 2010

Цель обзора. Рассмотреть связь ожирения с

The aim of review. To discuss relation of obesity to

феноменами инсулинорезистентности и липоток­

phenomena of insulin resistance and lipotoxicity, and to

сичности, а также показать основные терапевтичес­

RU

demonstrate main therapeutic directions of their cor­

кие направления их коррекции.

rection.A

.

Основные положения. К наиболее серьезным

Original positions. The most serious metabol­

метаболическим нарушениям, связанным с ожи­

VESTI

ic disorders related to obesity, include non-alcoholic

рением, можно отнести неалкогольную жировую

fatty liver disease (NAFLD), diabetes mellitus, systemic

болезнь печени (НАЖБП), сахарный диабет, арте­

hypertension with gradual development of heart failure,

риальную гипертензию с постепенным развитием

dyslipidemia, night apnea, etc. Recently scientists are

-

more involved into the concept of limitation of fat tissue

сердечной недостаточности, дислипидемию, ночное

M

capacity to increase its volume as a factor associating

апноэ и т. д. Исследователей в последнее время

более всего привлекает концепция ограничения

obesity to metabolic syndrome and NAFLD. According

способности жировой ткани к увеличению.свое­

to this hypothesis it is possible to explain phenomenon

WWW

of severe obesity without development of metabolic

го объема как фактора, сопрягающего ожирение

с метаболическим синдромом и НАЖБП. На осно­

complications. Within the same concept the role of

вании этой гипотезы можно объяснить феномен

differences in sets of nuclear receptors expressed in

массивного ожирения без развития метаболичес­

the liver of healthy persons and patients with NAFLD is

ких осложнений. В рамках этой же концепции рас­

taken into account.

сматривается значение отличий в наборах ядерных

It is possible to explain lipotoxicity phenomenon as

рецепторов, экспрессируемых в печени здоровых

follows: in conditions of insulin resistance glucose stops

лиц и пациентов с НАЖБП.

to be an energy source and is substituted by lipolysis,

Феномен липотоксичности можно объяснить

therefore a plenty of free fatty acids is formed, having

следующимобразом:вусловияхинсулинорезистент­

potential of toxicity and realizing metabolic disorders in

ности глюкоза перестает быть источником энер­

target organs: the liver, the pancreas, muscles.

гии, что сопровождается активацией липолиза с

New data on pathogenesis of metabolic disorders

последующим образованием большого количества

at obesity assume changes in comprehension of thera­

свободных жирных кислот, обладающих потенци­

peutic actions. In 2008-2009 data on efficacy in treat­

алом токсичности и реализующих метаболические

ment of insulin resistance and NAFLD of such pharma­

нарушения в органах-мишенях – печени, сердце,

cological compounds, as glitazones, metformin, com­

сосудах, поджелудочной железе, мышцах.

plex silibinin/phosphatidylcholine, ursodeoxycholic acid

Новые данные в изучении патогенеза метабо­

were published.

лических расстройств при ожирении предполагают

Conclusion. In most cases the significant decrease

изменения в понимании терапевтических меропри­

of body mass is combined to resolution and better con­

ятий. В 2008–2009 гг. опубликованы сведения об

trol over concomitant diseases. Recent studies dem­

1, 2010

Лекции и обзоры

эффективности в лечении инсулинорезистентности

onstrated, that the visceral fat is in the higher degree

и НАЖБП такими лекарственными соединениями,

associated to insulin resistance and the increased

как глитазоны, метформин, комплекс силибинин/

cardio-vascular risk while subcutaneous fat is metaboli­

фосфатидилхолин, урсодезоксихолевая кислота.

cally more inert. In this aspect it is necessary to focus on

Заключение. В большинстве случаев значитель­

glitazones (PPARs ligands), metformin among pharma­

ное уменьшение массы тела сочетается с разреше­

cological substances, which has no influence on insulin

нием или лучшим контролем над сопутствующими

secretion, however it has a lot of extrapancreatic effects

заболеваниями. Недавние исследования показали,

by which it reduces increased concentrations of glucose

что висцеральная жировая ткань в большей степени

in blood, improves tissue sensitivity to insulin and, thus,

ассоциирована с инсулинорезистентностью и повы­

increases uptake of glucose by liver and muscles cells.

шенным сердечно-сосудистым риском, в то время

In 2009 results of clinical and experimental researches

как подкожный жир является метаболически более

which show significant efficacy of ursodeoxycholic acid

нейтральным. В этом аспекте среди лекарствен­

at a dose of 30 mg/kg in treatment of non-alcoholic ste­

ных веществ следует остановиться на глитазонах

atohepatitis and major therapeutic potential of silibinin

(лигандах PPARs), а также на метформине, который

and silibinin/phosphatidylcholine complex at non-alco­

не оказывает воздействия на секрецию инсулина,

holic fatty liver disease were submitted.

однако обладает целым рядом экстрапанкреати­

Key words: non-alcoholic fatty liver disease, obe­

ческих эффектов, посредством которых снижает

sity, insulin resistance, lipotoxicity, nuclear receptors,

повышенные концентрации глюкозы в крови, улуч­

treatment.

шает тканевую чувствительность к инсулину и таким

образом увеличивает захват глюкозы клетками

печени и мышц. В 2009 г. представлены результаты

клинических и экспериментальных исследований,

которые демонстрируют достоверную эффектив­

ность урсодезоксихолевой кислоты в дозе 30 мг

RU

на 1 кг массы тела в лечении неалкогольного стеа­

.

тогепатита и большой терапевтический потенциал

действия силибинина и комплекса силибинин/фос­

фатидилхолин при неалкогольной жировой болез­

ни печени.

VESTI

Ключевые слова: неалкогольная жировая

болезньпечени,ожирение,инсулинорезистентность,

липотоксичность, ядерные рецепторы, лечение.

-

M

.

энергии, возникающий при ее недостаточном

WWW

жирение очень часто бывает связано с раз-

личными метаболическими нарушениями,

расходе и избыточном потреблении пищи. На

Очто делает его одной из наиболее важных

эпидемиологическом уровне существует строгая

проблем здравоохранения как для развитых, так и

корреляция между ожирением и СД. Эта связь

развивающихся стран.

привела к пониманию того, что уровень инсу-

Можно очертить целый ряд проблем, кото-

линорезистентности у индивидуума повышается

рые возникают в жизни пациента с ожирением.

параллельно с его жировой массой.

С

одной стороны, это физические проблемы

В настоящее время принято считать, что в

–

избыточная масса тела нередко

ограничива-

основе развития метаболических проблем у людей

ет подвижность человека и затрудняет процесс

с ожирением лежат два феномена: инсулинорезис-

самообслуживания. Близки к ним

эстетические

тентность и липотоксичность. Между тем в этом

и психологические проблемы – люди с ожире-

тезисе есть определенные противоречия: некото-

нием бывают менее привлекательны внешне и

рые пациенты с морбидным ожирением не имеют

часто подвергаются насмешкам. Наконец, сущес-

метаболических нарушений, в том числе метабо-

твуют разнообразные метаболические проблемы,

лического синдрома, а у пациентов с липодистро-

которые возникают из-за несоответствия между

фией и дефицитом массы тела может развиваться

доступностью энергии и способностью к ее накоп-

тяжелая инсулинорезистентность – эти лица часто

лению. К наиболее серьезным метаболическим

страдают от сахарного диабета, дислипидемии и

нарушениям, связанным с ожирением (рис. 1),

т. п. Разрешение указанных парадоксов помо-

можно отнести неалкогольную жировую болезнь

жет лучшему пониманию патогенетической связи

печени (НАЖБП), сахарный диабет (СД), арте-

между ожирением и инсулинорезистентностью,

риальную гипертензию с постепенным развитием

что неизбежно приведет к улучшению лечебных

сердечной недостаточности, дислипидемию, ноч-

возможностей.

ное апноэ и т. д. [1, 13, 14].

Сегодня существует несколько гипотез, кото-

Совершенно очевидно, что в развитии ожире-

рые пытаются объяснить связь ожирения с инсу-

ния большую роль играет положительный баланс

линорезистентностью и феномен липотоксичнос-

Лекции и обзоры

1, 2010

Рис. 1. Ожирение и его клинические последствия

ти. Одна

из

гипотез

предполагает

нарушения

экспрессируемых в печени здоровых лиц или

секреции жировой

тканью гормонов

(адипоки-

RU

пациентов с НАЖБП. В частности, развитию

нов). Суть ее заключается в том, что при

.

НАЖБП может способствовать избыточная индук-

ожирении

секреция

адипокинов, повышающих

ция липидами генетических программ первичной

VESTI

чувствительность тканей к инсулину, снижается

жировой ткани в печени [16]. Такая возможность

(в частности, адипонектина), напротив, секреция

показана на примере изоформы ядерных рецеп-

адипокинов, снижающих чувствительность тканей

торов PPARg2. В физиологических условиях эта

-

изоформа экспрессируется только в белой жиро-

к инсулину, повышается (например, резистина,

вистафина и пр.). Вторая гипотеза предполагает

вой ткани, но при положительном энергетическом

.

балансе она индуцируется эктопически в печени,

увеличение секреции жировой тканью хемокинов,

которые способствуют активации макрофаговMи

что способствует аккумуляции жира.

WWW

PPARs (peroxisome proliferator-activated

их накоплению в жировой и мышечной ткани.

Активированные макрофаги продуцируют цито-

receptors) – группа ядерных рецепторных про-

кины, негативно влияющие на чувствительность

теинов, которые действуют как факторы транс-

к инсулину.

крипции для регуляции экспрессии генов кле-

В последнее время исследователей более всего

точной дифференциации, развития метаболизма

привлекает

концепция

ограничения способности

углеводов, липидов и белков (рис. 3) [3]. Этот

жировой ткани к увеличению своего объема как

класс рецепторов впервые был обнаружен у

фактора, сопрягающего ожирение с метаболичес-

лягушек Xenopus как молекулярная мишень для

ким синдромом и неалкогольной жировой болез-

агентов, повышающих пролиферацию перокси-

нью печени. Смысл этой концепции в том, что

сом. Эндогенными лигандами для PPARs служат

жировая ткань имеет ограниченные возможности

жирные кислоты и эйкозаноиды. PPARγ активи-

максимального увеличения своей массы, что обус-

руется простагландинами (PGJ2), PPARα – лей-

ловлено генетическими факторами и влиянием

котриеном В4. Многие факторы транскрипции

внешней среды. Когда у конкретного индивидуума

взаимодействуют с ДНК в виде димеров. PPARα

увеличение объема жировой ткани достигает своего

взаимодействует с ДНК в виде гетеродимера,

предела и она не в состоянии увеличивать собс-

соединяясь для этого с печеночным Х рецептором

твенную массу, происходит накопление жировой

(LXR), а затем последовательно с ретиноидным

ткани в органах, не приспособленных для данной

Х рецептором (RXR), после этого – со специфи-

функции,

–

в печени,

поджелудочной железе

ческим доменом ДНК гена-мишени.

(ПЖ), мышцах. Факторы, которые могут влиять

Для всех PPARs описаны врожденные нару-

на способность жировой ткани к экспансии, ука-

шения, которые в целом приводят к изменениям

заны на рис. 2. [13]. К ним относятся генетически

функций органов и тканей и сопровождаются

запрограммированное число преадипоцитов, про-

развитием липодистрофии, инсулиновой резис-

граммы адипогенеза, васкулогенеза и т. д. [16].

тентности и/или acanthosis nigricans. Acanthosis

В рамках этой же концепции рассматривается

nigricans – состояние, которое характеризуется

значение отличий в наборах ядерных рецепторов,

патологическим утолщением и темным цветом

1, 2010

Лекции и обзоры

Количество

Ангиогенез

Программа

преадипоцитов

адипогенеза

Жирные

Клеточное

ядро

кислоты

Лекции и обзоры

1, 2010

-

VESTI

этих рецепторах

часто встречается в популяциM-

ция, учитывающая значение специфических типов

.

липидов в развитии метаболических наруше-

ях людей с повышенным индексом массы тела

(ИМТ) [7].

ний в печени, в частности резистентности к

На основании гипотезы об ограниченной спо-

инсулину. Например, накопление триглицеридов

собности жировой ткани к экспансии можно

может отражать возрастание липидной нагрузки

объяснить феномен массивного ожирения, не

и, следовательно,

рассматриваться как положи-

WWW

тельный адаптационный процесс, повышающий

сопровождающегося длительное время метаболи-

ческими осложнениями. В недавних публикациях

буферную емкость печени относительно обеспе-

было показано, что сверхэкспрессия адипонекти-

чения запаса энергии в менее токсичной форме.

на у мышей AdTG-оb/ob приводит к безгранич-

Дополнительный вклад в понимание сущности

ной экспансии жировой ткани. Вес этих мышей

НАЖБП может быть получен при дальнейшем

на 50% больше, чем у обычных животных оb/ob,

изучении роли транскрипционных факторов LXR,

но они остаются чувствительными к инсулину без

SREВPS и PPAR, контролирующих баланс между

эктопического накопления жира в печени и дру-

липогенезом de novo в печени при развитии

гих органах и тканях. Большая часть их жировой

НАЖБП и окислением жирных кислот, что регу-

ткани располагается подкожно. Если провести

лируется малонил КоА [16].

параллель с человеком, то следует отметить, что

Идентификация липидных спектров, специ-

уровень адипонектина – специфического белка

фичных для каждого органа, – это ключевая

жировой ткани, как правило, снижен у тучных

информация

для

разработки

терапевтических

индивидуумов. Уже есть данные о снижении

вмешательств.

Специфические

липотоксичные

содержания адипонектина у 3 пациентов с мута-

образцы могут быть ранними и очень точными

цией PPARγ2 [3].

метаболическими биомаркерами, например кар-

Когда жировая ткань теряет способность удер-

диометаболического риска. Возникает вопрос, что

живать липиды для предотвращения их экто-

представляет собой феномен липотоксичности.

пии в другие органы, тип липидов становится

Ответить на него можно следующим образом: в

более важен, чем их избыточное количество.

условиях инсулинорезистентности (рис. 4) глюко-

Соответственно

привлекает внимание концеп-

за перестает быть основным источником энергии.

1, 2010

Лекции и обзоры

Это ведет к активации липолиза и образованию

ваются в концепцию «двух ударов». Следует под-

большого количества свободных жирных кислот

черкнуть, что митохондрия – основная мишень

(СЖК), обладающих потенциалом токсичности

для сигналов клеточной смерти, инициированных

и реализующих метаболические нарушения в

TNFa, с последующим высвобождением реак-

органах-мишенях. При этом увеличение секреции

тивных молекул кислорода (супероксид-аниона,

инсулина поджелудочной железой продолжается

цитохрома С) и других факторов, индуцирующих

до предела компенсаторных возможностей β-кле-

апоптоз. Показано, что увеличенная продукция

ток. При относительной недостаточности β-клеток

UCP2 определяется в гепатоцитах некоторых

ПЖ нарушается толерантность к глюкозе, а затем

пациентов с НАСГ. Хотя и не вполне ясно,

развивается сахарный диабет. Изменяется про-

участвует ли UCP2 в патогенезе неалкогольного

филь секретируемых липидов с увеличением липо­

стеатогепатита, установлено, что способность к

протеинов низкой и очень низкой плотности

восполнению АТФ при неблагоприятных воздейс-

(ЛПНП и ЛПОНП), способствующих развитию

твиях нарушена как у пациентов с этим заболе-

атеросклероза [12].

ванием, так и у экспериментальных животных.

Печень в данном процессе выступает в качест-

Таким образом, UCP2 можно рассматривать в

ве одного из основных органов-мишеней, причем

качестве компонента общего адаптивного ответа,

гепатомегалия у лиц с ожирением обусловлена

который предохраняет гепатоциты в условиях

аккумуляцией жира за счет его экспансии из

аккумуляции в печени жира. В то же время UCP2

естественных источников, а также тем, что ско-

повышает их уязвимость при неблагоприятных

рость апоптоза гепатоцитов уступает скорости

воздействиях [9].

их пролиферации. Последовательно или одно-

Новые данные в изучении патогенеза метабо-

временно, за счет увеличения продукции сво-

лических расстройств при ожирении предполагают

бодных

радикалов, развивается оксидативный

изменения в понимании лечебных мероприятий.

стресс,

что приводит к дальнейшим изменени-

RU

Отмечая, что снижение массы тела (т. е. разреше-

ям в форме неалкогольного стеатогепатита

.

ние ожирения) служит основной целью в процессе

(НАСГ) [2]. В исследованиях было выявлено,

ведения этих пациентов, необходимо учитывать не

VESTI

что глитазоны, обладающие способностью сти-

менее важные для каждого конкретного человека

мулировать ядерные рецепторы PPAR, в физио-

промежуточные этапы. Это – лечение инсулино-

логических условиях стимулируют в адипоцитах

резистентности, неалкогольной жировой болезни

-

печени, уменьшение количества приступов апноэ

бурой жировой ткани продукцию митохондри

альных разобщающих протеинов (mitochondrial

ночью, снижение артериального давления, повы-

.

шение подвижности суставов и т. д.

uncoupling proteins, UCPs). Эти протеины разо-

бщают окисление и фосфорилированиеMв мито-

Значительное уменьшение массы тела сочета-

WWW

ется, как правило, с разрешением или лучшим

хондриях. Итогом этого процесса служит прекра-

щение продукции аденозинтрифосфата (АТФ)

контролем над сопутствующими заболеваниями.

и расходование энергии окислительно-восстанови-

Недавними исследованиями обнаружено, что вис-

тельных реакций в виде тепла. Хотя разобщающие

церальная жировая ткань в большей степени ассо-

белки едва определяется в гепатоцитах здоровых

циирована с инсулинорезистентностью и повы-

взрослых людей, их синтез увеличивается при сти-

шенным сердечно-сосудистым риском, тогда как

муляции PPAR. В эксперименте установлено, что

подкожный жир метаболически является более

скорость продукции и активации UCP2 увеличива-

нейтральным.

ется у мышей ob/ob. В свою очередь, увеличение

В этом аспекте среди лекарственных препара-

UCP2 в митохондриях приводит к деполяризации

тов следует еще раз остановиться на глитазонах

внутренней митохондриальной мембраны, повыша-

(лигандах к PPARs), которые отличаются спо-

ет активность цепи переноса электронов и в то же

собностью удерживать жир в пределах жировой

время лимитирует продукцию свободных радика-

ткани. Эти препараты за счет усиления липоге-

лов и аккумуляцию кальция.

неза жировой ткани способствуют уменьшению

Таким образом, синтез UCP2 в жировой пече-

содержания СЖК в крови. Снижение концент-

ни может предотвращать апоптоз гепатоцитов и

рации СЖК повышает чувствительность печени

объясняет, почему активация PPAR увеличивает

к инсулину, способствует уменьшению стеатоза и

продолжительность их жизни. С другой сторо-

подавлению продукции глюкозы печенью с после-

ны, в клетке с повышенной активностью UCP2

дующим снижением ее содержания в сыворотке

происходит частичная деполяризация митохонд-

крови. Глитазоны уменьшают также концентра-

риальной мембраны, что лежит в основе «снятия»

цию циркулирующих в крови маркеров кардио-

потенциала внутренней мембраны с последующим

васкулярного риска и воспаления в сосудистой

дефицитом АТФ и некрозом в том случае, если на

стенке (ингибитора активатора плазминогена 1-го

эту клетку будут воздействовать такие факторы,

типа, С-реактивного протеина, матриксной метал-

как эндотоксины или фактор некроза опухоли

лопротеиназы 9), а также снижают экскрецию

(TNFa). Эти последовательные реакции уклады-

эндотелина с мочой [14].

Лекции и обзоры

1, 2010

Улучшение тканевой чувствительности к инсулину в печени, мышечной

и жировой тканях –> увеличение захвата глюкозы клетками печени и мышц

Рис. 5. Механизм действия метформина

Другим препаратом

выбора для коррекции

лируется рядом факторов транскрипции (PPARγ;

инсулинорезистентности служит

метформин

RU

C/EBPα, β – C/enhancer-binding proteins α, β;

(рис. 5). Этот препарат не оказывает воздействия

.

SREBPs – sterol response element binding proteins и

на секрецию инсулина, но обладает целым рядом

т. д.). В частности, назначение силибинина подав-

экстрапанкреатических

эффектов,

VESTI

посредством

ляло конечную дифференциацию клеток – пред-

которых снижается повышенная

концентрация

шественников адипоцитов 3T3-L1 в адипоциты.

глюкозы в крови. Метформин улучшает тканевую

Методом

полимеразной

цепной

реакции в

-

реальном времени было показано, что силибинин

чувствительность к инсулину и таким образом

увеличивает захват глюкозы клетками печени

уменьшает

экспрессию генов, ассоциированных

.

с адипогенезом, таких как C/EBPα, PPARγ,

и мышц [10]. В недавнем исследовании 7 туч-

ных пациентов с СД 2-го типа (среднийMИМТ

адипоцит-специфический

липидосвязывающий

WWW

протеин и липопротеиновую липазу, а также

29 кг/м2) получали метформин в максимальной

переносимой дозе в течение 6 мес. Количество

SREBP-1c и увеличивает экспрессию фактора 1

висцерального и подкожного жира оценивалось с

преадипоцитов, гена маркера преадипоцитов.

помощью КТ-сканирования и двухэнергетической

Антиадипогенный эффект силибинина ассоции-

рентгеновской абсорбциометрии. В среднем ИМТ

рован с прямой регуляцией факторов insig-1 и

уменьшился на 3,3 кг/м2 (p<0,008), отмеча-

insig-2 (мембранные протеины эндоплазматичес-

лось также более значительное снижение объема

кого ретикулума, контролирующие липогенез в

висцерального жира по сравнению с подкож-

клетках млекопитающих), обеспечивающих инги-

ным – средние уровни снижения соответственно

бирование дифференциации адипоцитов.

15,7% (p=0,01) и 7% (p=NS). Таким образом,

В 2009 г. итальянскими авторами [15] опуб-

метформин приводил к перераспределению вис-

ликованы экспериментальные данные о проти-

церального жира, что в известной мере объясняет

вовоспалительных и антифибротических свойст­

его благоприятное воздействие на чувствитель-

вах силибинина. В проведенном

эксперимен-

ность тканей к инсулину и клиническое течение

те использовалась культура стеллатных клеток,

болезни.

изолированных из печени человека. С высокой

В последнее время возродился интерес к расти-

достоверностью было показано, что силибинин

тельному флавоноиду – силибинину. Силибинин

способен дозозависимо подавлять профиброген-

– наиболее биологически активный экстракт

ные свойства активированных стеллатных кле-

Silibum marianum, быстро абсорбируется и эли-

ток, включая клеточную пролиферацию, а также

минируется, а также имеет хороший профиль

синтез de novo компонентов экстрацеллюляр-

безопасности. В 2009 г. было опубликовано

ного матрикса. Кроме того, силибинин досто-

исследование [8], в котором изучалось влияние

верно угнетал синтез MCP-1, опосредуемый

силибинина на адипогенез. На модели дифферен-

интерлейкином-1, а также продукцию интерлей-

циации клеток – предшественников адипоцитов

кина-8, отражая тем самым свою противовоспа-

3T3-L1 исследователи показали, что липогенез

лительную активность. Силибинин оказывал свое

протекает одновременно с адипогенезом и контро-

антифиброгенное действие посредством подавле-

1, 2010

Лекции и обзоры

Урсодезоксихолевая кислота в лечении неалкогольного стеатогепатита*

Уровень активности

УДХК 30 мг/кг/сут

Плацебо

р

АлАТ

–28%

–2%

<0,001

АсАТ

–8%

9%

<0,001

ГГТП

–51%

19%

<0,001

ния фосфорилирования ERK (extracellular signal-

В последние годы была показана также эффек-

regulated kinases), MEK и Raf (компоненты

тивность желчных кислот в лечении НАЖБП, в

киназного каскада), уменьшал активность NHE1

частности НАСГ. Обоснованием их применения

(Na+/H+ ex changer-1, p<0,05) и фосфорилирова-

служат те физиологические функции, которые

ние IkB alpha (киназы, отвечающей за активацию

они выполняют в организме человека: обес-

транскрипционного фактора NF-kB).

печивают ток желчи; способствуют абсорбции,

Несомненный интерес представляют исследова-

транспорту и выведению жирорастворимых вита-

ния комплексного соединения, содержащего в своем

минов, стероидов, токсических метаболитов и

составе силибинин и эссенциальные фосфолипи-

ксенобиотиков; активируют ядерные рецепторы

ды. Y. Haddad и соавт. [6] в экспериментальной

(FXR, PXR, VDR), т. е. действуют как сигналь-

животной модели неалкогольного стеатогепатита

ные молекулы; регулируют метаболизм глюкозы

исследовали антиоксидантные и гепатопротектив-

и

липидов;

индуцируют

метаболизм

лекарств

ные свойства силибинин-фосфотидилхолинового

в печени и

кишечнике, активируют G-протеин

соединения. Контрольная группа на протяжении

RU

парные рецепторы (TGR5) и стимулируют энер-

12 нед получала стандартную диету, а исследуемая

.

гетический метаболизм адипоцитов бурого жира

группа в течение аналогичного времени – диету с

[4]. Недавно обнаруженный рецептор клеточной

VESTI

высоким содержанием жиров в сочетании с назна-

поверхности для желчных кислот TGR5 стимули-

чением силибинин-фосфотидилхолинового комп-

рует выработку инкретинов (пептидных гормонов,

лекса. В последней группе животных отмечено

которые секретируются L-клетками кишечника в

-

ответ на прием пищи и стимулируют выработку

уменьшение проявлений стеатоза и воспаления в

печени, снижение перекисного окисления липидов,

инсулина β-клетками ПЖ

еще до повышения

.

уровня глюкозы крови). Желчные кислоты, как

содержания в плазме уровня инсулина и TNFα.

Силибинин снижал образование свободныхMради-

недавно было показано, выступают в

качестве

WWW

сигнальных молекул с системными эндокринными

калов кислорода, нормализовывал содержание

глютатиона и относительную массу печени. В ходе

функциями. Они активируют протеинкиназные

исследования выявлены антиоксидантные, гипо-

пути, представляют собой

лиганды для TGR5

инсулинемические и гепатопротективные свойства

и таким образом регулируют собственную энте-

данного вещества, направленные против повреж-

рогепатическую циркуляцию, а также гомеостаз

дения печени при НАСГ.

глюкозы, триглицеридов и энергии.

В 2008 г. в «Journal of Medical Virology»

В 2009 г. на монотематической конференции

были опубликованы результаты лечения боль-

в Болонье, посвященной проблемам неалкоголь-

ных хроническим гепатитом С и неалкогольным

ной жировой болезни печени и связанными с

стеатогепатитом с применением комплексного

ней метаболическими нарушениями, V. Ratziu

соединения, содержащего силибинин, фосфоли-

и соавт. представили результаты рандомизиро-

пиды и витамин Е [5]. У пациентов со стеато-

ванного двойного слепого исследования эффек-

зом отмечалось достоверное снижение уровней

тивности урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)

аланинаминотрансферазы (АлАТ) – p=0,02,

в

лечении

неалкогольного

стеатогепатита [12].

аспартатаминотрансферазы (АсАТ) – p=0,008,

В исследование были включены 126 пациентов с

гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) –

гистологически доказанным НАСГ. Одна группа

p=0,004, щелочной фосфатазы – p=0,05, обще-

пациентов (основная) получала УДХК в дозе 30

го холестерола – p=0,03, глюкозы – p=0,008,

мг/кг массы тела в день, вторая группа – пла-

инсулина – p=0,0006, HOMA-теста – p=0,002 и

цебо. Курс лечения составил 12 мес. В основной

С-реактивного протеина – p=0,04. Наблюдалось

группе по сравнению с контрольной достоверно

достоверное уменьшение уровня интерферона γ,

(р<0,005) снизились значения АлАТ, АсАТ и

TNFα и интерлейкина-6 – p=0,02, 0,05 и 0,04

ГГТП (см. таблицу). В 2008 г. было опубликова-

соответственно. Согласно полученным данным

но очень похожее исследование Landor и соавт.

установлено, что изучавшееся комплексное соеди-

с включением 166 пациентов с гистологически

нение обладает противовоспалительными и анти-

доказанным НАСГ, которые также были разде-

фибротическими свойствами.

лены на две группы. Первая получала УДХК в

Лекции и обзоры

1, 2010

дозе 15 мг/кг массы тела в день, вторая – пла-

из этих процессов очень тонко регулируется на

цебо, курс лечения продолжался 24 нед. В ходе

различных уровнях и включает в себя активацию

исследования достоверной разницы в динамике

специфических ядерных рецепторов, таких как

лабораторных показателей не отмечено.

PPAR, LXR или SREBP.

Таким образом, на сегодняшний день дока-

В большинстве случаев значительное умень-

зано, что урсодезоксихолевая кислота может

шение массы тела сочетается с разрешением или

успешно применяться в лечении неалкогольного

лучшим контролем над сопутствующими заболе-

стеатогепатита в дозе 30 мг/кг массы тела с

ваниями. Недавние исследования показали, что

достоверным уменьшением активности сыворо-

висцеральная жировая ткань в большей степе-

точных трансаминаз и ГГТП.

ни

ассоциирована с

инсулинорезистентностью

и повышенным сердечно-сосудистым риском, в

Заключение

то

время как подкожный жир метаболически

оказывается относительно нейтральным. В этом

К наиболее серьезным метаболическим нару-

аспекте среди лекарственных веществ привлекают

шениям, связанным с ожирением, можно отнести

внимание глитазоны (лиганды PPARs), которые

НАЖБП, сахарный диабет, артериальную гипер-

могут усиливать липогенез жировой тканью, что

тензию с постепенным развитием сердечной недо-

приводит к уменьшению свободных жирных кис-

статочности, дислипидемию, ночное апноэ и т. д.

лот в сыворотке. Однако глитазоны увеличивают

Исследователей в последнее время привлекает

количество подкожного жира и соответственно

концепция

ограничения

способности

жировой

массу тела. Препаратом выбора для коррекции

ткани к увеличению своего объема как фактора,

инсулинорезистентности служит метформин: он

сопрягающего ожирение с метаболическим синд-

не оказывает воздействия на секрецию инсулина,

ромом и НАЖБП. Жировая ткань имеет ограни-

однако обладает целым рядом экстрапанкреати-

ченные возможности максимального увеличения

RU

ческих эффектов, посредством которых снижает

своей массы, что обусловлено генетическими

.

повышенные концентрации глюкозы в крови,

факторами и влиянием внешней среды. Когда у

улучшает тканевую чувствительность к инсулину

VESTI

конкретного индивидуума объем жировой ткани

и таким образом увеличивает захват глюкозы

достигает своего предела и в ней не могут более

клетками печени и мышц.

накапливаться

липиды,

происходит

их экто-

Желчные кислоты

регулируют метаболизм

-

глюкозы и липидов, так как служат естественными

пия в органы, не приспособленные для данной

функции, –

в

печень, поджелудочную железу,

лигандами ядерных фарнезоидных рецепторов, а

мышцы.

.

также рецепторов клеточной поверхности TGR5.

Патогенетические механизмы неалкогольногоM

Желчные кислоты могут успешно применяться в

WWW

лечении НАЖБП. В 2009 г. представлены резуль-

стеатогепатита полностью не раскрыты. «Гипотеза

двух ударов» предполагает начальную фазу про-

таты клинического исследования, показывающие

грессирующего отложения жира в печени, за

достоверную эффективность урсодезоксихолевой

которой следует вторая фаза, характеризующаяся

кислоты в дозе 30 мг/кг массы тела в лечении

интенсивным оксидативным стрессом. Обе фазы

неалкогольного стеатогепатита. Большой интерес

в значительной степени перекрывают друг друга,

вызывает перспектива применения силибинина и

что существенно затрудняет дифференциацию

комплекса силибинин/фосфатидилхолин в лече-

специфических первичных реакций от неспеци-

нии неалкогольной жировой болезни печени и

фических компенсаторных механизмов. Каждый

неалкогольного стеатогепатита.

1, 2010

Лекции и обзоры

RU

.

VESTI

-

M

.

WWW

Лекции и обзоры

1, 2010

Цель обзора. Изучение влияния противовирус­

RU

The aim of review. Studying of effect of antiviral

ной терапии на регресс фиброза при хроническом

therapy on regression of fibrosis in chronic hepatitis B.

гепатите В.

Original positions. Article presents analysis of the

VESTI

Основные положения. В статье представлен

largest investigations.estimating effect of interferon α

анализ наиболее крупных исследований, оценивав­

and nucleoside/nucleotide analogues on development

ших влияние терапии интерфероном-α и анало­

of liver fibrosis. Decrease of severity of fibrosis (for pro­

гами нуклеозидов/нуклеотидов на динамику фиб­

phylaxis of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma

-

роза печени. Уменьшение выраженности фиброза

development) is one of the basic criteria of efficacy of

M

(с целью профилактики развития цирроза печени и

treatment of chronic liver diseases. Now various strate­

.

гепатоцеллюлярной карциномы) является одним из

gies of influence on fibrosis are discussed, including

основных критериев эффективности лечения хро­

elimination of etiological factor, suppression of inflam­

нических заболеваний печени. В настоящее время

mation and specific antifibrotic therapy.

обсуждаются различные стратегии воздействия на

Conclusion. Successful antiviral therapy at chronic

фиброз, которые включают устранение этиологи­

hepatitis B (continuous suppression of replication of

ческого фактора, подавление воспаления и специ­

virus and activity of inflammation in the liver) results in

фическую антифибротическую терапию.

regression of fibrosis, including cirrhotic stage, and is

Заключение. УспешнаяWWWпротивовирусная тера­

associated with improvement of patients’ survival rate.

пия при хроническом гепатите В (стойкое подавле­

Keywords:chronichepatitisB,fibrosis,interferon α,

ние репликации вируса и активности воспаления в

nucleosides, nucleotides.

печени) приводит к регрессу фиброза, в том числе

на стадии цирроза, и ассоциируется с улучшением

выживаемости больных.

Ключевые слова: хронический гепатит В, фиб­

роз, интерферон-α, нуклеозиды, нуклеотиды.

рогрессирование хронических диффузных

ющей структурной перестройкой анатомического

заболеваний печени определяется главным

строения органа с развитием цирроза печени

Побразом замещением функционирующей

(ЦП) и его осложнений, включая гепатоцеллю-

паренхимы печени фиброзной тканью и последу-

лярную карциному (ГЦК).

Механизмы фиброгенеза в печени

деления стадии фиброза (индекс фиброза – ИФ)

был впервые предложен R.G. Knodell в 1981 г.

Фиброз

представляет собой

универсальную

[11]. В настоящее время с помощью различных

ответную

реакцию различных

органов и тка-

методик стадию фиброза оценивают в баллах от 0

ней, включая печень, на локальное повреждение.

до 4 по шкалам Knodell и METAVIR или от 0 до

Степень прогрессирования и выраженности фибро-

6 по шкале Ishak (табл. 1) [2,10].

за определяется скоростью образования и распада

Инвазивный характер, риск потенциальных

фиброзной ткани, что регулируется профиброген-

осложнений, в том числе летальных (1 случай

ными и антифиброгенными факторами. В печени

на 10 000 процедур), недостаточная воспроизво-

фиброз развивается в ответ на персистирующее

димость (один и тот же биоптат два морфолога

воспаление, обусловленное различными этиологи-

могут оценивать по-разному), существенный риск

ческими факторами (вирусы гепатита, алкоголь,

недооценки или переоценки тяжести поражения

аутоиммунное воспаление, стеатоз, накопление

(в зависимости от длины и качества биоптата

железа, меди и др.), и характеризуется отложени-

или

участка,

где

прошла

пункционная игла)

ем внеклеточного соединительнотканного матрик-

и отсутствие возможности регулярного дина-

са, заменой коллагена IV типа (низкой плотности)

мического исследования

серьезно

ограничивают

на коллаген I типа (высокой плотности) в субэн-

ценность пункционной биопсии. В настоящее

дотелиальном пространстве Диссе [1]. Ключевую

время предлагается ряд неинвазивных методик

роль в развитии фиброза играют печеночные

оценки выраженности фиброза, среди которых

макрофаги (клетки Купфера) и звездчатые клетки

наибольшее применение в клинической практике

(клетки Ито), активация которых приводит к син-

нашли эластометрия печени с помощью прибора

тезу и секреции профиброгенных факторов и ком-

Fibroscan (оценка фиброза на основании опреде-

понентов внеклеточного матрикса. Сохраняющееся

ления эластичности печеночной ткани) и оценка

воздействие повреждающего фактора приводит к

фиброза путем анализа нескольких сывороточных

дисбалансу антифиброгенных и профиброгенных

показателей (Fibrotest).

факторов в сторону доминирования последних и

Эластичность печеночной ткани (оценивается

RU

прогрессированию процесса (рис. 1).

.

в килопаскалях) определяется на основании ско-

рости распространения в печени упругих волн,

Диагностические методы оценки

-

генерируемых прибором, полученные результаты

коррелируют с выраженностью фиброза (рис. 2).

фиброза печени

Объем ткани, подвергающийся исследованию,

VESTI 3

Оценка выраженности фиброза осуществляет-

составляет до 6 см , что значительно превосходит

ся путем морфологического исследованияMткани

таковой при биопсии.

.

Определение фиброза с помощью Fibrotest

печени, полученной при пункционной биопсии.

Полуколичественный (ранговый) метод для опре-

проводится путем математического анализа пяти

биохимических показателей: α-2 макроглобули-

WWW

на, гаптоглобина, аполипопротеина А1, γ-глу-

тамилтранспептидазы и

общего

билирубина.

Получаемый индекс позволяет судить о стадии

фиброза (табл. 2).

В клинической практике очень часто для повы-

шения чувствительности и специфичности неинва-

зивной оценки выраженности фиброза сочетают

проведение эластометрии печени и Fibrotest.

Уменьшение выраженности фиброза (с целью

профилактики развития

ЦП и

ГЦК)

являет-

ся одним из основных критериев эффективно­

сти лечения

хронических

заболеваний

печени.

В настоящее время обсуждаются различные стра-

тегии воздействия на фиброз, которые включают