6 курс / Гастроэнтерология / Рациональная_фармакотерапия_заболеваний_органов_пищеварения

Побочные эффекты

При приеме препаратов висмута на блюдается потемнение окраски кала, иногда это требует дифференциально го диагноза с меленой. При длительном бесконтрольном приеме препаратов висмута возможны запоры или учаще ние стула, обратимое нарушение функ ции почек или почечная недостаточ ность, парестезии, бессонница, сниже ние памяти, энцефалопатия. Комбини рованные ЛС, содержащие магний, оказывают послабляющее действие, содержащие алюминий — могут вызы вать запоры, сухость во рту, тошноту, головную боль, головокружение, сон ливость.

Литература

1.Lambert J.R., Midolo P. The action of bis/ muth in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment. Pharmacol. Ther. 1997; v. 11; (Suppl 1), p. 2733.

2.Lee S.P. A potential mechanism of action of colloidal bismuth subcitrate: diffusion barrier to hydrochloric acid. Scand. J. Gastroenterol. 1982; v. 17; (Suppl 80), p. 17—21.

3.Scarpignato C., Galmiche J.P. Antacids and alginates in the treatment of gastroe/ sophageal reflux disease: how do they work and how much are they cliniclly useful? In: Advances in Drug therapy of gastroe/ sophageal reflux disease. Scarpignato C. (Ed.), Front. Gastrointest. Research. — Karger, Basel. 1992; v. 20; p. 153—181.

Простагландины

Механизм действия

Простагландины обладают многогранной физиологической активностью. Функция простагландинов по отношению к гастро дуоденальной слизистой оболочке явля ется протективной. В эксперименте по казано, что экзогенно введенные про стагландины способствуют устойчивости слизистой оболочки к таким повреждаю щим агентам, как НПВС, этанол, желч ные кислоты, растворы кислоты и солей. Спектр основных физиологических эф фектов простагландинов включает:

2стимуляцию секреции ионов гидрокар боната и слизи;

2усиление местного кровотока слизис той оболочки;

2активизацию пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации;

46

2подавление продукции соляной кисло ты и пепсина.

Мизопростол представляет собой синте тический аналог простагландина Е1. Он связывается с Pg рецепторами парие тальных клеток слизистой оболочки же лудка и оказывает антисекреторное и ци топротективное действие. ЛС снижает ба зальную (в том числе ночную) и стимули рованную (пищей, гистамином, пентагаст рином) секрецию желудочного сока и его кислотность, базальную секрецию пепси на и повышает защитные свойства слизи стой оболочки желудка идвенадцатипер стной кишки. Цитопротекторный эффект ЛС связан со способностью мизопростола стимулировать продукцию бикарбонатов и слизи, поддерживать нормальный мест ный кровоток и усиливать пролиферацию эпителия в ответ на повреждение.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и полно всасывается. В печени подвергается био трансформации первого прохождения с образованием активной мизопростоло вой кислоты. Максимальная концентра ция в крови достигается в среднем через 12 мин, циркулирует в сосудистом русле в связанной с белками (на 90%) форме. Равновесная концентрация устанавли вается в течение 2 суток. Кумуляции не наблюдается. Т1/2 составляет 20—40 мин. 80% дозы выводится с мочой. При нару шении функции почек может повышать ся максимальная концентрация и удли няться Т1/2. Действие начинается через 30 мин и продолжается 3 ч.

Место в терапии заболеваний органов пищеварения

Мизопростол показан для профилактики и лечения эрозивно язвенных пораже ний желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом НПВС.

Как известно, НПВС ингибируют фер мент ЦОГ, имеющий два изомера — ЦОГ 1 и ЦОГ 2. Снижение активности ЦОГ 2 и подавление образования про стагландинов из арахидоновой кислоты в очаге воспаления собственно и определя ет противовоспалительное действие НПВС. Угнетение ЦОГ 1 приводит к тор можению синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и почках, что проявляется образованием язв в же лудке и двенадцатиперстной кишке, а также снижением диуреза. Таким обра зом, уменьшение синтеза простагланди нов является основной (но не единствен ной) причиной гастропатии, обусловлен ной приемом НПВС. Поэтому назначение экзогенных простагландинов при язвах,

связанных с приемом НПВС, этиологи чески обоснованно.

Мизопростол существенно снижает риск язвообразования при приеме НПВС. Было проведено несколько кли нических исследований, которые пока зали, что назначение синтетического аналога простагландина Е1 больным на фоне приема НПВС предотвращает по явление язв и в желудке, и в двенадца типерстной кишке. Метаанализ показал дозозависимый эффект препарата: сравнивали эффективность дозы 400 мкг (5 исследований; 2371 человек), 600 мкг (1 исследование; 928 человек) и 800 мкг (6 исследований; 2155 человек). Риск воз никновения язвы в желудке был мини мальным при приеме наиболее высокой дозы синтетического мизопростола — RR=1,18, 95% CI 0,11 — 0,28, тогда как при приеме 400 мкг он составил 0,38 (95% CI 0,30 — 0,49). Различие статистически достоверно, хотя результаты при приеме средней дозы достоверно не отличались от меньшей и большей дозы. Риск воз никновения дуоденальной язвы не зави сел от дозы ЛС.

Особое значение имеет исследование MUCOSA, которое показало, что ЛС пре дотвращает серьезные гастроинтести нальные проблемы, связанные с НПВС, — перфорацию язвы, кровотечение, суже ние выходного отдела желудка. У боль ных ревматоидным артритом на фоне приема НПВС в течение 6 месяцев наблю дения удалось продемонстрировать сни жение частоты этих осложнений на 40% при приеме мизопростола (25 случаев с осложнениями из 4404 больных) по срав нению с плацебо (42 случая с осложнени ями из 4439).

Поэтому ЛС рассматривается как пре парат первой линии для первичной про филактики осложнений НПВС гастро патии, особенно при наличии факторов риска.

Как показало исследование OMNIUM достоверно более активны, чем мизопрос тол, при лечении желудочных язв, вы званных НПВС, и особенно при лечении дуоденальных язв. Интересно отметить, что заживление гастродуоденальных эро зий более активно происходит при приме нении синтетического аналога простаг ландина. Во второй фазе этого исследова ния изучалась возможность омепразола во вторичной профилактике эрозивно яз венных поражений, вызванных НПВС. Больные, у которых зарубцевались эро зии или язвы в результате первой фазы, прошли повторную рандомизацию и были отобраны в сравнительные группы, за ко торыми наблюдали в течение 6месяцев: ИПП превосходил мизопростол как пре парат для вторичной профилактики НПВС гастропатий. Однако если учиты вать только возникновение эрозий, то ми зопростол был более эффективен по срав нению с омепразолом или плацебо.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями служат гиперчув ствительность к ЛС, тяжелые наруше ния функции печени, артериальная ги потония, ишемическая болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения, эпилепсия, воспалительные заболевания кишечника, беременность (ЛС вызывает сокращение гладкой мускулатуры матки и может спровоцировать выкидыш) и кормление грудью, детский и юношес кий возраст (до 18 лет).

Взаимодействия

Антацидные ЛС снижают биодоступ ность, а ЛС, содержащие магний, повы шают риск развития диареи.

Побочные эффекты

Боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, диарея (один из наиболее частых побочных эффектов), сокращения мат ки, нарушение менструального цикла, постменопаузальные вагинальные кро вянистые выделения, кожная сыпь, го ловная боль. Крайне редко встречаются судороги.

Литература

1.Hawkey C.J., Karrasch J.A., Szczepanski L. et al. Omeprazole versus misoproctol for NSIAD/induced ulcer management. N. Engl. J. Med. 1998; v. 338; p. 727—734.

2.Rostom A., Maetzel A., Tugwell P., Wells G. Ulcer disease and non/steroidal anti/ inflammatory drugs: etiology and treat/ ment. J. McDonald, A. Borroughs, B. Feagan Evidence based gastroenterology and hepatology. London. BMJ Books; 1999; p. 91—117.

3.Silverstain F.E., Graham D.Y., Senior J.R. et al. Misoprostol reduces serious gastroin/ testinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non/ steroidal anti/inflammatory drugs. Ann. Intern. Med. 1995; v. 123; p. 241—249.

Указатель описаний ЛС

Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов:

Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов — класс антисекреторных ЛС, механизм действия которых основан на конкурентном ингибировании рецепто ров гистамина париетальной клетки.

Общий принцип химического строения Н2 блока торов одинаков, однако конкретные соединения от личаются друг от друга или от гистамина, например алифатическими радикалами. Циметидин содер жит в качестве основы молекулы имидазольный ге тероцикл, ранитидин является производным фура на, фамотидин и низатидин — тиазола.

Ранитидин висмут цитрат — комбинированное ЛС, созданное после установления патогенетичес кой роли H. pylori для заболеваний верхних отде лов ЖКТ, объединяющее антисекреторный эффект и антихеликобактерную активность.

биодоступностью, величина которой максимальна у низатидина, роксати дина. Максимальные концентрации достигаются, как правило, в течение 1—2 часов после приема. Эти ЛС под вергаются частичной биотрансформа ции в печени; в значительном количе стве (особенно при внутривенном вве дении) выводятся в неизменном виде почками. Таким образом, блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов харак теризуются смешанным (почечным и печеночным) клиренсом. У пациен тов с почечной недостаточностью при нарушении функции печени, а также у пожилых людей клиренс снижается. Данный класс ЛС проникает через ге матоэнцефалический барьер.

Антисекреторный эффект

Эффективное подавление базальной и стимулированной кислотной продук ции (при стимуляции не только гиста мином, но и ацетилхолином, инсули ном, кофеином и при приеме пищи) — важнейшее качество антагонистов Н2 рецепторов. Продолжительность ан тисекреторного эффекта этих ЛС со ставляет 4—8 часов (по данным неко торых авторов — 12 часов). Немало важным качеством следует назвать ингибирующее влияние на ночную кислотную продукцию.

Место в терапии

В 80 е гг. ХХ века блокаторы Н2 рецепто ров гистамина стали терапией выбора влечении язвенной болезни двенадцати перстной кишки и желудка. Их внедрение в клиническую практику привело к сокра щению сроков заживления язвы и числа

50

госпитализаций по поводу этого заболева ния в целом, позволило улучшить качест во жизни тысяч больных язвенной болез нью. В настоящее время лидирующее по ложение в лечении кислотозависимых за болеваний принадлежит ИПП, которые превосходят антагонисты Н2 рецепторов гистамина по выраженности и продолжи тельности антисекреторного воздействия.

Показаниями к назначению служат:

2ГЭРБ с эзофагитом или без него;

2язвенная болезнь желудка и двенад цатиперстной кишки в случае, когда признана оправданной тактика курсо вой и поддерживающей терапии анти секреторными ЛС;

2синдром Золлингера—Эллисона;

2симптоматические и лекарственные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;

2профилактика аспирационных пнев моний, возникающих в связи с реф люксом содержимого желудка в пище вод (применяют перед общей анесте зией за 4 ч до начала операции);

2кровотечения из верхних отделов ЖКТ, в том числе инъекционные формы;

2панкреатиты.

Ранитидин висмут цитрат признан ба зисным препаратом для схем терапии, направленной на уничтожение инфек ции H. pylori, в качестве первого эради кационного курса.

См. ст.: “Хронический гастрит”, “Язвенная болезнь желудка и двенадца) типерстной кишки”.

Клинические исследования показали, что процент эрадикации H. pylori при ис пользовании схем, основанных на ИПП, такой же, как и при назначении схем с ранитидин висмут цитратом. Другие блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов не рекомендуются для комбинированной терапии H. pylori.

Указатель описаний ЛС

Ингибиторы протонной помпы:

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — класс ан тисекреторных лекарственных препаратов, про изводных бензимидазола, образующих ковалент ные связи с молекулой (Н+, К+) АТФазы парие тальной клетки, что приводит к прекращению пе реноса ионов водорода в просвет желез желудка.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) обладают самым мощным эффектом среди всех антисекре торных средств. Внедрение в медицинскую практи ку этого сравнительно нового класса препаратов (омепразол появился на рынке в 1988 г.) значитель но улучшило прогноз при заболеваниях, обуслов ленных избыточной продукцией кислоты в желудке (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, cиндром Золлингера—Эллисона, НПВС гастропа тия, функциональная диспепсия). Все ИПП являют ся производными бензимидазола, отличающимися друг от друга структурой радикалов. Для них ха рактерен одинаковый механизм действия. Различия относятся преимущественно к фармакокинетике.

тальной клетки (рН 7,4) и просветом секре торного канальца (рН ~ 1).

ИПП являются слабыми основания ми, которые накапливаются в кислой среде секреторных канальцев парие тальной клетки в непосредственной близости от молекулы мишени — про тонной помпы, где происходит их про тонирование и превращение в актив ную форму — тетрациклический суль фенамид. Для активации бензимидазо лов необходимы кислые значения рН, которые были бы ниже рК для азота пи ридинового кольца.

Рабепразол переходит в активную форму в более широком диапазоне рН и быстрее, чем омепразол, лансопразол или пантопразол, что обусловливает бо лее раннее угнетение (Н+, К+) АТФазы.

Положительно заряженный тетрацик лический сульфенамид не способен про никать через мембраны и поэтому не по кидает кислого компартмента внутри се креторных канальцев париетальной клетки. Он образует прочные ковалент ные связи с определенными участками (Н+, К+) АТФазы, блокирует конформа ционные переходы фермента и “выклю чает” его из работы.

Угнетение (Н+, К+) АТФазы ИПП не обратимо. Для того чтобы париетальная клетка возобновила секрецию кислоты, необходимы вновь синтезированные протонные помпы, свободные от связи с ИПП.

Продолжительность антисекреторного эффекта обусловлена скоростью обнов ления протонных помп. Поскольку син тез (Н+, К+) АТФазы происходит до вольно медленно (половина молекул обновляется за 30—48 ч), продукция кислоты подавляется на длительное вре мя. При первом приеме ИПП не удается достичь максимального антисекреторно го эффекта, так как в этом случае инги бируются не все молекулы (Н+, К+)

54

АТФазы, а только находящиеся на сек реторной мембране. Полностью антисе креторный эффект реализуется, когда поступающие из цитозоля париетальной клетки молекулы протонной помпы встраиваются в секреторную мембрану и вступают во взаимодействие с последу ющими дозами препарата.

Антисекреторный эффект

Антисекреторная активность ИПП опре деляется:

2количеством молекул активной (Н+, К+) АТФазы, скоростью их обновления;

2площадью под кривой зависимости концентрации в крови от времени (AUC — area under curve), которая в свою очередь зависит от биодоступно сти и дозы препарата.

При однократном приеме ИПП наблю дается дозозависимое угнетение желудоч ной секреции. Например, омепразол в дозе 20 мг через 1—4 ч после введения снижает стимулированную продукцию кислоты на 36%. Происходит также снижение объема желудочной секреции. Этот эффект носит дозозависимый и обратимый характер — через 2—3 суток показатели секреции воз вращаются к исходному уровню.

При повторном приеме ИПП происхо дит нарастание антисекреторного эф фекта в течение четырех дней со стаби лизацией на пятый день (см. “Механизм действия”). При этом наблюдается су щественное повышение внутрижелудоч ного рН на протяжении суток.

ИПП превосходят по силе и продолжи тельности антисекреторного эффекта блокаторы Н2 рецепторов гистамина. В сравнительном исследовании на 7 е сут ки лечения базальная и стимулирован ная продукция кислоты уменьшалась на 98% и 80% соответственно при примене

нии омепразола (30 мг/сут) и на 50% и 25% соответственно при использовании ранитидина (150 мг/сут).

Фармакокинетика

См. табл. 4.1.

После приема внутрь ИПП всасываются в тонкой кишке и до поступления в общий кровоток подвергаются метаболизму в печени. Метаболиты выводятся с мочой и калом (примерно в пропорции 4:1).

ИПП распределяются главным образом внеклеточно и имеют небольшой объем распределения. ИПП избирательно на капливаются в кислой среде секретор ных канальцев париетальной клетки, где концентрация активного вещества в 1000 раз выше, чем в крови.

Место в терапии

Заболевания, для лечения которых при меняют ИПП

2Гастроэзофагеальная рефлюксная бо лезнь.

2Язвенная болезнь желудка и двенад цатиперстной кишки.

2Синдром Золлингера—Эллисона, в

том числе в рамках синдрома множе ственной эндокринной неоплазии.

2Функциональная диспепсия.

2Гастропатия, индуцированная при емом НПВС.

2Заболевания и состояния, являющие ся показаниями к эрадикационной те рапии инфекции Helicobacter pylori.

Степень и продолжительность повы шения значений рН являются прогнос тическими факторами при заболевани ях, связанных с избыточной продукци ей кислоты. Так, оптимальными услови ями для заживления язвы двенадцати перстной кишки является поддержание рН>3 в течение 18 ч/сут, для заживле ния рефлюкс эзофагита — рН>4, для эрадикации инфекции H. pylori — рН>5. Блокаторы Н2 рецепторов гиста мина уступают ИПП в силу более выра женного антисекреторного эффекта по следних, позволяющего достигать опти мальных значений рН при лечении кис лотозависимых заболеваний.

ИПП позволяют добиться заживления язвы желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме стандартной дозы один раз в сутки. Они признаны наилуч шими средствами для лечения гастро