6 курс / Гастроэнтерология / Рациональная_фармакотерапия_заболеваний_органов_пищеварения

соответственно. Секреция осуществля ется путем транспорта ионов хлора и натрия в просвет кишечника при учас тии циклических нуклеотидов, ионов кальция, простагландинов и лейкотри енов. При синдроме диареи двигатель ная активность кишечника изменяет ся: утрачивается способность гладкой мускулатуры к сегментарным сокра щениям, способствующим перемеши ванию кишечного содержимого, но уси ливаются ее перистальтические сокра щения, способствующие продвижению содержимого по кишечнику. Кроме то го, жидкое содержимое может продви гаться пассивно и достигать участков, в которых локализованы чувствитель ные зоны рефлекса дефекации (рецеп торы, которые реагируют на растяже ние кишки). Диарея может приводить к тяжелой дегидратации, нарушениям ионного обмена, а также к нарушению всасывания питательных веществ, ви таминов, железа.

Лечение при диарее должно быть направлено прежде всего на коррек цию гидро ионных нарушений. С этой целью используется пероральная ре гидратационная терапия с примене нием глюкозо солевых растворов (со держащих глюкозу, натрий, калий, хлор и гидрокарбонат), реже внутри венная инфузионная терапия. Важ ным является соблюдение диеты. Специфические ЛС применяются не во всех случаях. Этиотропная тера пия может включать антибактери альные или противопротозойные ЛС, действующие на возбудителей ки шечных инфекций и инвазий, ЛС, нормализующие состав микрофлоры (пробиотики) и ферментные препара ты. К симптоматическим относятся ЛС, угнетающие перистальтику ки шечника (М холинолитики и агонис ты опиоидных рецепторов), антидиа рейные ЛС обволакивающего дейст вия и адсорбенты.

К этой группе относятся лоперамид, тримебутин, кодеин и дифеноксилат. При диарее в настоящее время приме няется только лоперамид. Морфинопо добные ЛС кодеин и дифеноксилат ус тупают ему по эффективности, вызыва ют привыкание и пристрастие и в со временных условиях для лечения диа реи не используются. Тримебутин на значается в качестве спазмолитическо го ЛС при болях, связанных с функцио нальными желудочно кишечными рас стройствами, синдромом раздраженно го кишечника и дискинезией желчевы водящих путей.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Лоперамид связывается с опиоидными рецепторами энтероцитов, интраму ральных нейронов кишечника, гладко мышечных клеток кольцевых и продоль ных волокон кишечной мускулатуры. В отличие от наркотических анальгети ков, оказывает избирательное действие (только на стенку кишечника). Опосре дованно (модулируя функцию холинер гических и адренергических нейронов через гуаниннуклеотиды) ингибирует

высвобождение ацетилхолина и про стагландинов. Снижает тонус и мотори ку гладкой мускулатуры кишечника. Угнетает перистальтику и замедляет прохождение содержимого по кишечни ку. Повышает тонус прямой кишки и анального сфинктера, уменьшает часто ту дефекаций. Снижает гиперсекрецию слизи в толстой кишке. Способствует увеличению всасывания воды и элект ролитов, уменьшению их секреции. Уменьшает потерю секреторных имму ноглобулинов. Устраняет диарею и спа стические боли. Действие наступает бы стро и продолжается 4—6 ч.

Фармакокинетика

Лоперамид после приема внутрь абсор бируется на 40%. Накапливается в стен ке кишечника. Подвергается биотранс формации первого прохождения в пече ни, и в системный кровоток поступает незначительное количество неизменен ного ЛС. Поэтому его системное действие не выражено. Максимальная концентра ция в крови достигается через 5—8,5 ч и составляет 0,95±0,37 нг/мл. С белками плазмы связывается на 97%. Через ГЭБ проникает плохо. Т1/2 — 9—15 (в сред нем 10,8) ч. Метаболизируется в печени. Выводится с желчью в виде конъюгиро ванных метаболитов, небольшая часть — с мочой.

Место в терапии

Лоперамид показан для лечения острой

ихронической диареи различного гене за, кроме диареи, вызванной приемом антибиотиков. Он применяется также для регуляции стула у больных с илеос томой (уменьшает его частоту, объем

иповышает плотность).

Противопоказания и предостережения

Лоперамид противопоказан при ки шечной непроходимости, остром язвен ном колите, псевдомембранозном коли те (из за риска разивития токсического мегаколона), дивертикулезе, детском возрасте до 2 лет, кормлении грудью, I триместре беременности, гиперчувст вительности к ЛС. Следует учитывать, что лоперамид является симптомати ческим ЛС. При кишечной инфекции необходимо этиотропное лечение. При выраженной диарее обязательна реги дратационная терапия. Детям до 6 лет, пациентам пожилого возраста, боль ным с заболеваниями печени, а также при кишечных инфекциях и обезвожи вании ЛС следует назначать с осто рожностью.

Взаимодействие

Котримоксазол повышает биодоступ ность лоперамида путем ингибирова ния его биотрансформации при первом прохождении через печень. Наркоти ческие анальгетики и М холинолити ки повышают риск развития тяжелого запора.

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, вздутие живота, дискомфорт и боли в животе, за пор, в отдельных случаях — паралити ческая кишечная непроходимость.

Со стороны ЦНС: повышенная утомля емость, сонливость, головокружение.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Обволакивающие ЛС

В эту группу входят препараты при родных силикатов магния и алюминия

— диосмектит и аттапульгит, а также висмута субсалицилат. Последний описан в разделе “Протективные средства”.

Фармакокинетика

Диосмектит и аттапульгит не абсорбиру ются из ЖКТ и выводятся из организма в неизмененном виде.

ЛС данной группы оказывают защитное (обволакивающее и вяжущее) действие на слизистую оболочку желудка и ки шечника и адсорбируют токсины, неко торые бактерии, воду и газы в ЖКТ. Уст раняют спазмы кишечника, уменьшают объем кишечного содержимого, способст вуют образованию оформленного стула, снижают частоту дефекаций, уменьша ют токсикоз. Диосмектит характеризует ся наилучшей текучестью и обволакива ющей способностью, увеличивает коли чество слизи, образует поливалентные связи с гликопротеидами слизи и повы шает стабильность слизистого барьера, который защищает слизистую оболочку пищеварительного тракта от поврежда ющего действия соляной кислоты, жел чи, микроорганизмов, их токсинов и дру гих раздражителей. Протективный эф фект аттапульгита связан в основном с его вяжущим действием и образованием тонкой пленки на слизистой оболочке. Оба ЛС оказывают местное противовос палительное и гемостатическое действие. Диосмектит также действует на ротави русы, являющиеся частой причиной диа реи у детей.

118

Показаниями являются острая диарея различного генеза у взрослых и детей, а для диосмектита — также хроническая диарея и боли при эзофагите, гастродуо дените, язвенной болезни желудка и две надцатиперстной кишки, колите.

Противопоказания и предостережения

ЛС противопоказаны при кишечной не проходимости и повышенной чувстви тельности к ним. Аттапульгит не приме няется у детей до 3 лет и с большой осто рожностью назначается детям до 6 лет.

Взаимодействие

Диосмектит и аттапульгит уменьшают всасывание из кишечника других ЛС.

Побочные эффекты

В отдельных случаях возможны запоры и аллергические реакции.

К адсорбентам относятся активирован ный уголь, продукты переработки лиг нина, полимерные ЛС на основе поливи дона, анионообменные смолы — колес тирамин и колестипол. Раньше в каче стве адсорбентов использовали также каолин и мел, увеличивающие вязкость каловых масс.

Место в терапии заболеваний органов пищеварения

Диарея различной этиологии, метео ризм, интоксикация при кишечных ин фекциях, пищевая токсикоинфекция, отравления химическими соединениями и ЛС, пищевая аллергия.

Механизм действия

ЛС этой группы обладают большой по верхностной активностью и неизбира тельно адсорбируют различные мик роорганизмы, токсины, яды, витами ны, лекарства, аллергены, желчные кислоты, эндогенные метаболиты (хо лестерин, билирубин, мочевину), жид кости и газы в ЖКТ. В результате они уменьшают интоксикацию, метеоризм и объем кишечного содержимого, уст раняют его раздражающее действие на рецепторы кишки, способствуют замедлению перистальтики кишечни ка, снижают частоту дефекаций. Ко лестирамин и колестипол (обычно ис пользуемые как гипохолестеринеми ческие ЛС) в кишечнике образуют невсасывающиеся комплексы с желч ными кислотами, которые являются естественными стимуляторами пери стальтики кишечника. Они также сорбируют вирусы, микроорганизмы, их токсины, связывают некоторые яды и ЛС.

Фармакокинетика

Адсорбенты не всасываются из ЖКТ и выводятся в неизмененном виде с ка лом.

Противопоказания и предостережения

Активированный уголь противопоказан при эрозивно язвенных поражениях ЖКТ, желудочно кишечных кровотече ниях. Колестирамин и колестипол проти вопоказаны при полной обструкции жел чевыводящих путей, беременности, кормлении грудью и гиперчувствитель ности.

Взаимодействие

Все адсорбенты уменьшают всасывание из кишечника других ЛС.

Побочные эффекты

Применение адсорбентов, особенно дли тельное, может привести к развитию запора, нарушению всасывания вита минов, микроэлементов, усвоения бел ков и жиров. Активированный уголь мо жет вызывать микротравмы слизистой оболочки и окрашивать кал в черный цвет. При назначении колестирамина и колестипола встречаются диспепсичес кие явления (анорексия, изжога, тошно та, рвота, икота, запор, метеоризм, боли

Указатель описаний ЛС

ЛС с осмотическими свойствами:

ЛС способствующие размягчению каловых масс:

1Гидрофильные волокна из оболочки семян подорожника

Слабительные ЛС применяются для лечения за поров, иногда в комплексе лечения отравлений, а также для подготовки кишечника к диагностичес ким процедурам и оперативным вмешательствам.

По способу действия слабительные ЛС можно раз делить на четыре основные группы:

2стимулирующие перистальтику кишечника;

2способствующие размягчению каловых масс;

2ЛС с осмотическими свойствами;

2набухающие ЛС.

Имеющиеся на рынке ЛС часто представлены комбинациями веществ различного механизма дей ствия.

Механизм действия

ЛС, способствующие размягчению каловых масс,

облегчают дефекацию за счет эффекта “смазки”. С этой целью используются нерезорбируемые масла, такие как глицерин и касторовое масло. При применении глицериновых свечей или клизм присутствует также эффект влияния гипертони ческого раствора на слизистую оболочку прямой кишки.

Набухающие ЛС представлены нерасщепляемы ми или нерезорбируемыми в ЖКТ веществами, ко торые за счет набухания при контакте с водой уве личивают объем содержимого в толстой кишке. Это приводит к растяжению кишечной стенки и рефлек торному запуску акта дефекации.

ЛС с осмотическими свойствами (сульфатные анионы) задерживают осмотически эквивалент ное количество жидкости в полости кишки и пре дотвращают таким образом уплотнение каловых масс. Для профилактики потери жидкости соли обычно применяются совместно с изотоническим раствором. Этот осмотический принцип лежит в основе лечения отравлений. Помимо солевых осмо тических слабительных тот же механизм действия наблюдается при приеме сорбита, лактозы и лак тулозы. Лактулоза помимо слабительного дейст

вия за счет бактериального расщепле ния ее в толстой кишке с образованием уксусной и молочной кислоты снижает значение pH в кишечном просвете. В данных условиях уменьшается скорость всасывания аммиака, что позволяет ис пользовать этот препарат для лечения печеночной энцефалопатии. Кроме того, образование из лактулозы кислот уси ливает моторику толстой кишки, способ ствуя дефекации.

ЛС, стимулирующие перистальтику кишечника, задерживают абсорбцию натрия и соответственно воды из тол стой кишки, а также вызывающие при ток жидкости и ионов натрия, хлора, калия и кальция в полость кишки. Ан тиабсорбтивный и секретогенный эф фект приводит к размягчению каловых масс и увеличению объема содержимо го толстой кишки с растяжением ки шечной стенки и рефлекторным актом дефекации.

Фармакокинетика

Некоторые показатели фармакокинети ки представлены в таблице 14.1.

Место в терапии

Основным показанием для назначения слабительных препаратов служит про филактика и лечение запоров.

Достаточно часто в гастроэнтерологи ческой практике приходится сталки ваться с зависимостью от слабитель ных ЛС. После очищения толстой киш ки с использованием стимулирующих слабительных или клизм до появления самостоятельного стула может пройти несколько дней. Больные воспринимают этот факт как начало запора, так как не происходит ежедневного акта дефека ции. Возникает порочный круг, который

беременности у новорожденных отме чалась склонность к гипотромбинемии и геморрагическим заболеваниям. Кас торовое масло при беременности про тивопоказано, так как может спровоци ровать рефлекторную стимуляцию матки.

Применение в гериатрической практике

Минеральные масла не рекомендуются для назначения у пожилых лиц на по стельном режиме, так как при случайной аспирации они могут повлечь развитие жировой пневмонии. При приеме стиму лирующих слабительных пожилыми ли цами при постоянном избыточном их ис пользовании часто отмечается слабость, дискоординация движений и ортостати ческая гипотензия как следствие значи тельной потери электролитов.

Побочные эффекты

Все слабительные, особенно при хрони ческом приеме, вызывают нарушения водного и электролитного баланса. По теря натрия может быть так значитель на, что приводит к возникновению вто ричного гиперальдостеронизма. Потеря калия становится причиной снижения моторики кишки с усилением запора. Потеря кальция способствуют форми рованию остеопороза. Крайне опасно использование магний содержащих препаратов при сниженной функции почек (так называемый “магниевый наркоз”). ЛС, стимулирующие пери стальтику кишечника, в особенности при лечении острого запора, у 10% боль ных вызывают схваткообразные боли в животе и тенезмы. Меланоз толстой кишки, обратимое коричневое окраши вание слизистой толстой кишки, начи нающееся от илеоцекального клапана

124

до анокутального перехода, чаще на блюдается при длительном употребле нии антрахинонов. Стимулирующие слабительные не должны применяться более 2 недель, так как их длительный прием предположительно повреждает нервную систему кишки (разрушение дендритов мезентериального сплете ния). Известно, что больные, длительно принимавшие эти ЛС, нуждаются в по стоянном повышении дозы. У пожилых лиц на их фоне также иногда развивает ся недержание кала. Злоупотребление антрахинонами способно провоцировать альбуминурию и гематурию. Фенолфта леин при неправильном приеме вызы вает тяжелые геморрагические энтери ты, шок и удушье. Бисакодил часто вы зывает диспептические расстройства, что, по всей видимости, связано с высво бождением дифенолов в желудке. Ис пользование кислотоустойчивых драже предотвращает этот побочный эффект.

Взаимодействия

Хронический прием или передозировка слабительных может приводить к сни жению концентрации калия в сыворотке крови за счет увеличения потери калия с каловыми массами, что может снижать действие калийсберегающих препаратов и повышать риск развития гипокалиемии при совместном применении с диурети ками. Набухающие слабительные взаи модействуют с антикоагулянтами, сер дечными гликозидами и салицилатами, снижая их действие. Солевые магнийсо держащие слабительные уменьшают эф фективность антикоагулянтов, произ водных кумарина, сердечных гликози дов, ципрофлоксацина, тетрациклина. Минеральные масла влияют на всасыва ние антикоагулянтов, пероральных кон трацептивов, сердечных гликозидов,

жирорастворимых витаминов. Следует избегать сочетанного назначения стиму лирующих слабительных с антацидами, блокаторами Н2 гистаминовых рецепто ров.

Литература

1.Badialy D. et al. Melanosis of the rectum in patients with chronic constipation. Dis. Colon. Rectum. 1985; v. 28, p. 241—245.

2.Kune G.A., Kune S., Field B., Watson L.F. The role of chronic constipation, diarrhea and laxative use in the etiology of large= bowel cancer. Dis. Colon. Rectum. 1988; v. 31, p. 507—512.

3.Shafik A. Constipation: pathogenesis and management. Drugs. № 4, 1993; v. 45, p. 528—540.

4.Voderholzer W.A., Schatke W., Muehldorfer B.E. et al. Clinical response to dietary fiber treatment of chronic constipation. Am. J. Gastroenterol. 1997; v. 85, p. 95—98.