6 курс / Гастроэнтерология / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2

В И Р У С Н Ы Е ГЕП АТИТЫ : КЛИНИКА, Д ИАГН О СТИ КА, Л ЕЧ ЕН И Е

•усиление общей мышечной слабости, головокружение, апатия, анорексия, тошнота, учащение рвоты, появление

чнемотивированного возбуждения, нарушения памяти;

•прогрессирующее увеличение желтушной окраски кожи;

<• уменьшение размеров печени, усиление болезненности ее края;

•появление геморрагического синдрома (петехиальная сыпь

**1# на коже, носовые кровотечения, кровоизлияния в местах

,,инъекций, «дегтеобразный» стул, рвота с примесью крови);

•появление отечно-асцитического синдрома (отеки на сто­ пах и нижней трети голеней, асцит);

•возникновение лихорадки, тахикардии, нейтрофильного лейкоцитоза;

,• увеличение содержания общего билирубина в сыворотке крови при нарастании его непрямой фракции;

•уменьшение содержания холестерина ниже 2,6 ммоль/л, коэффициента эстерификации ниже 0,2, сулемового титра менее 1,2.

Особенно информативны выраженные изменения коагулограммы — удлинение времени рекальцификации и времени обра­ зования сгустка крови, снижение толерантности плазмы к гепа­ рину, снижение протромбинового индекса ниже 50%, количества тромбоцитов — ниже 100 • 109/л.

Желтушный период ГВ характеризуется длительностью и стойкостью симптомов болезни. Нормализация активности ами­ нотрансфераз, как правило, при легкой форме происходит к 30—35-му дню болезни, при среднетяжелой — к 40~50-му, при тяжелой форме — 60—65-му дню.

При ГВ с холестатическим синдромом на фоне интенсивного цитолиза гепатоцитов (высокая активность аминотрансфераз, диспротеинемия, положительная тимоловая проба, низкие циф­ ры протромбинового индекса) в разгаре желтушного периода появляются признаки холестаза (зуд кожи, выраженная гипербилирубинемия за счет прямой фракции, повышение активно­ сти щелочной фосфатазы, ГГТП, увеличение в крови желчных кислот, фосфолипидов, бета-липопротеидов, холестерина). В редких случаях (как правило, у больных пожилого возраста) при

42

Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

ГВ развивается холестатическая форма, для которой характерен выраженный синдром холестаза при отсутствии или слабой вы­ раженности цитолитического синдрома.

При затяжных формах ГВ клинико-биохимические проявле­ ния разгара заболевания и особенно периода обратного его раз­ вития длительные — от 3 до 6 мес. Эти формы могут быть пред- стадией хронического гепатита. Установлено, что гематогенная циркуляция в стабильно высокой концентрации ДНК H BVболее 3 нед, HBeAg более 1 мес, HBsAg более 3 мес, анти-НВс IgM ха­ рактеризует прогредиентное течение ГВ, а, соответственно, бо­ лее 5 нед, 2 и 6 мес прогнозирует вероятность хронизации [Соринсон С. Н., 1998].

Период реконвалесценции. В связи с возможной хронизацией инфекционного процесса решение вопроса о выздоровлении после ГВ зависит от полноты и тщательности клинико-биохи- мического и серологического (вирусологического) обследования. Так, к моменту выписки из стационара клиническое выздоров­ ление, нормализация биохимических показателей и исчезнове­ ние маркеров активной вирусной репликации наступает лишь у 75—90% реконвалесцентов, У остальных наблюдаются различ­ ные клинико-лабораторные изменения, выявление которых за­ висит от качества клинического обследования, набора применя­ емых лабораторных тестов и правильности их оценки. Среди постгепатитных синдромов нередко обнаруживается дискинезия желчевыводящих путей, их воспаление. Хронический гепатит формируется в 5—10%.

Особо следует остановиться на постгепатитном «носительстве» HBsAg. При циклическом течении острого ГВ длитель­ ность антигенемии, в основном, не превышает 3—6 мес. Длите­ льное (более 3 мес) обнаружение в крови HBsAg в стабильно высокой концентрации даже при отсутствии клинических при­ знаков, цитолиза, маркеров активной вирусной репликации яв­ ляется косвенным критерием затяжного (прогредиентного) тече­ ния болезни, что может быть подтверждено гистологическими исследованиями печеночных биоптатов. Выявление HBsAg в ^абильном титре на протяжении 6 мес и более от начала острого

Даже при нормальных клинико-лабораторных показателях

А З

В И Р У С Н Ы Е ГЕПАТИТЫ* КЛИНИКА, ДИАГНО СТИКА, Л ЕЧ ЕН И Е

свидетельствует о хронизации процесса. Необходимо помнить, что в отдельных случаях процесс элиминации HBsAg из организ­ ма после перенесенной острой инфекции может затягиваться и занимать промежуток времени на несколько месяцев больший Однако HBsAg не должен определяться в сыворотке крови уже через 1 год после перенесенной острой HBV-инфекции Данное обстоятельство является показанием для проведения пункционной биопсии печени с целью исключения хронического ГВ.

Острая печеночная недостаточность. Усиление дистрофиче­ ских и воспалительных изменений в печени может привести к ее острому или подострому некрозу с острой печеночной недоста­ точностью, которая клинически выражается синдромом острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ).

Выделяют три стадии острой печеночной недостаточности- I и II, относящиеся к прекоме, III — кому (табл. 5).

Таблица 5

Стадии острой печеночной недостаточности

Стадии острой печеночной

Основные психоневрологические признаки

недостаточности

I стадия (ОПЭ-I) характеризуется относительно незначите­ льными нарушениями психики и сознания. Нарастают астения и адинамия. Настроение неустойчивое, апатия сменяется эйфО' рией. Поведение больных становится неадекватным, часто аг-

44

Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

ессивным. Они бурно реагируют на болевые раздражения (в том числе и на инъекции), а затем погружаются в дремоту. Боль­ ных беспокоят чувство тоски, тревоги, головокружения даже в горизонтальном положении. Изо рта улавливается «печеночный запах». Наблюдается зевота, повторная рвота. Важным призна­ ком лрекомы I является нарастающая сонливость днем. Эти признаки выявляются на фоне усиления желтушности кожи, со­ кращения размеров печени, геморрагического синдрома, ухуд­ шения лабораторных показателей.

Чрезвычайно важно у больных тяжелыми формами вирусно­ го гепатита своевременно выявлять снижение протромбинового индекса и еще нерезко выраженные нарушения психической де­ ятельности, которые могут быть первыми предвестниками на­ двигающейся энцефалопатии. Для этой цели используются та­ кие простые тесты, как «проба письма» и «проба счета». При первом учитываются изменения почерка больного при попытке написать что-нибудь или невозможность правильно нарисовать какую-либо геометрическую фигуру (круг, звезду, квадрат и т. п.). «Пробы счета» выявляют ошибки при последовательном вычитании, например, от 300 какой-нибудь однозначной цифры (7, 8, 9).

Во II стадии (ОПЭ-П) периоды возбуждения становятся ме­ нее продолжительными и все чаще сменяются сопорозным со­ стоянием, из которого больных еще можно вывести окриком или болевым раздражением. Сознание спутано, больной дезори­ ентирован во времени и пространстве, глотательный и роговичный рефлексы сохранены. Появляются мышечные подергива­ ния и характерный «хлопающий» тремор кистей, напоминающий ритмичные взмахи крыльев птицы. Брадикардия сменяется та­ хикардией. Нередко повышается температура тела. Нарастает кровоточивость, у некоторых больных появляются рвота «кофейНои гУЩей», а также черный «дегтеобразный» стул. Сопорозное состояние постепенно углубляется, переходя в кому. На элект- Р°энцефалограмме (ЭЭГ) регистрируются тета-волны на фоне замедления альфа-ритма.

IIIстадия ( ОПЭ-Ш ) отличается от предыдущей нарушением весн°го контакта, утратой адекватной реакции на боль. Вы­

45

В И РУСН Ы Е ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

являются патологические рефлексы (Бабинского, клонус стопы и др.), симптомы орального автоматизма (хоботковый, Марине- ску—Радовичи и др.). Дефекация и мочеиспускание становятся непроизвольными.

С углублением комы (ОПЭ-IV) наступает полная потеря ре­ акции на все виды раздражителей, в том числе и на болевые Арефлексия. Появляется симптом «плавающих глазных яблок», исчезает «хлопающий тремор». В терминальной стадии зрачки расширены и не реагируют на свет. Нарушения биохимических показателей крови и, особенно, коагулограммы весьма отчетли­ вы, но они лишь дополняют яркую клиническую симптоматику, которая сама по себе достаточна для проведения градации ОПЭ.

Условно выделяется ранняя и поздняя печеночная кома Ранняя развивается в первые 10—14 дней болезни, лоздняя — позже 14-го дня Частота летальных исходов ГВ составляет 0,5-2%.

Особенности клинического течения хронического ГВ. Хрони­ ческий ГВ большей частью имеет клинически сглаженное малосимптомное течение. Диагноз нередко первично устанавливают на основании результатов лабораторных исследований (повыше­ ние АлАТ, маркеры HBV) и биопсии печени. В этой связи так называемое хроническое «вирусоносительство» является сугубо условным наименованием и соответствует скрыто протекающе­ му ХГ. Однако во многих источниках литературы термин «носительство HBsAg» используется широко Под данным термином понимают выявление в сыворотке крови пациента HBsAg на про­ тяжении как минимум 6 мес при отсутствии HBeAg, наличии анти-НВе, уровне ДНК HBV менее 105 копий/мл, нормальной ак­ тивности АлАТ и гистологическом индексе активности не выше 3 баллов. Проведенное в клинике инфекционных болезней Воен­ но-медицинской академии комплексное углубленное обследова­ ние бессимптомных HBsAg-позитивных доноров, включавшее биопсию печени, показало, что 89% «вирусоносителей» являют­ ся больными латентным хроническим ГВ, причем 38% в фазе репликации Интересно отметить, что только тогда, когда боль­ ного извещают о диагнозе, он начинает предъявлять жалобы й вспоминает о более ранних проявлениях болезни. При этом

4В

Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

очень часто больные подчеркивают отсутствие какого-либо предшествовавшего анамнеза и сколько-нибудь очерченного на­ чала заболевания. Это вполне объяснимо с учетом развития хронизаиии преимущественно после легко протекающих желтуш­ ных или чаще безжелтушных, субклинических и инаппарантных форм острой фазы болезни, в значительной части остающихся

нераспознанными.

В последнее десятилетие появились сообщения о возможно­ сти персистирования HBV-инфекции при так называемом «вы­ здоровлении» после острого ГВ. I. Cacciola и соавт. (1999), об­ следуя 250 больных хроническим гепатитом с серологическим профилем пастинфекции и отсутствием в крови HBsAg, обнару­ жили у 45 из них (18%) вирусную ДНК как в сыворотке, так и в гепатобиоптате, а у 28 (11%) — только в ткани печени. Более того, в настоящее время установлено, что пациенты с подобным течением ХГВ могут являться источниками инфекции, а также формировать цирроз печени и гепатокарциному [Huo Т. L. et al., 1998, Marusawa Н. et al., 2000; Raimondo G. et al., 2002]. Вот по­ чему у больных особенно хроническим неверифицированным гепатитом с маркерами HBV-пастинфекции необходимо тести­ ровать кровь на наличие ДНК ВГВ, а при отрицательном резуль­ тате попытаться определить геном возбудителя в ткани печени.

Клинические проявления хронического ГВ во многом зави­ сят от репликативной активности возбудителя. О репликации HBV свидетельствует наличие HBeAg, при его отсутствии (низ­ кая репликационная активность, мутантные штаммы) — выяв­ ление в крови ДНК HBV методом ПЦР. Определенное значение Для суждения о репликации вируса имеют высокий уровень кон­ центрации HBsAg (более 100 нг/мл) и/или наличие анти-НВс IgM. При отсутствии маркеров репликации и обнаружении

HBsAg, анти-НВс IgG и анти-НВе говорят об интегративной Фазе.

В свою очередь, как было указано выше, активная вирусная Репликация напрямую коррелирует с гистологическими измене­ ниями в печени. При этом, большинство авторов склоняются к ению, что при вирусном гепатите В существует прямая зави- м°сть между степенью активности и стадией патологического

47

ВИ РУ С Н Ы Е ГЕПАТИТЫ* КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, Л ЕЧЕНИЕ

процесса в печени, с одной стороны, и выраженностью клини­ ческой симптоматики и цитолитического синдрома, с другой стороны. В наших исследованиях у больных ХГВ молодого воз­ раста отмечалась четкая прямая корреляционная взаимосвязь между выраженностью гистологических изменений и нараста­ нием клинической манифестации с цитолизом (рис. 2). В част­ ности, гепатит с минимальной активностью воспаления (ИГА 1—3 балла) при латентных формах HBV-инфекции наблюдался в 81% случаев, при безжелтушных — в 53% и при желтушных — лишь в 6%. Однако только при появлении желтухи гепатит с умеренной активностью (ИГА 9-12 баллов) выявлялся в 11%. Кроме того, он регистрировался в 7 раз чаще при обнаружении в крови ДНК HBV (35%), чем при ее отсутствии (5%) и в 25 раз чаще при наличии повышенной активности АлАТ (50%), по сравнению с ее нормальными значениями (2%).

Рис. 2. Степень активности (ИГА) и выраженность фиброза в баллах при различных клинических формах ГВ (п=181)

Хронический интегративный ГВ, как правило, имеет доброка­ чественное течение. Он протекает чаще бессимптомно при нор­ мальных биохимических показателях крови и диагностируется на основании идентификации специфических вирусных марке­ ров, соответствующих данной фазе, и морфологических измене-

Л в

Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

ний. Последние в большинстве случаев характеризуются дистро­ ф ическим и процессами паренхимы, незначительными проявле­ ниями вирусной инфекции (отдельные внутридольковые лим­ инфильтраты и единичные лимфоциты в портальных трактах) или признаками гепатита с минимальной активностью

патологического процесса в печени (ИГА Knodell < 4) с сохране­ нием целостности внутренней пограничной пластинки и отсут­ ствием или слабо выраженным перипортальным фиброзом. В некоторых случаях могут наблюдаться определенная клиниче­ ская симптоматика, повышенная активность трансаминаз, более выраженные гистологические изменения в печени на фоне от­ сутствия маркеров активной вирусной репликации. Углубленное обследование таких больных нередко выявляет иные возможные причины (помимо ВГВ), способствующие поражению печени: аутоиммунные процессы, различные токсические воздействия, сопутствующие хронические заболевания гепато-билиарной си­ стемы и др.

Хронический репликативный ГВ у подавляющего числа боль­ ных протекает без желтухи. Все другие субъективные и объек­ тивные проявления болезни не столь манифестны и могу! в те­ чение длительного времени не привлекать к себе внимания. Первые признаки соответствуют жалобам больных на быструю утомляемость, ухудшение общего самочувствия, слабость, го­ ловную боль, снижение толерантности к обычным физическим нагрузкам, чувство усталости уже в утренние часы. Появляется потливость, нарушается сон, отсутствует ощущение свежести после ночного сна, иногда это сочетается с эмоциональной неу­ стойчивостью. Возникновение и прогрессирование этих симпто­ мов соответствует постепенному развитию печеночной интокси­ кации. С относительно меньшим постоянством присоединяются Диспепсические расстройства. Они характеризуются ухудшением аппетита, переносимости жирной пищи, ощущением горечи во Рту, появлением поташнивания, чувства тяжести в эпигастра­ льной области. Иногда возникают повторяющиеся тупые боли в веРХней части живота, в области правого подреберья. Преиму-

ственно субъективные проявления болезни нередко сочетаСя с непостоянным субфебрилитетом, потемнением мочи. Ге-

4Э

В И Р У С Н Ы Е ГЕП АТИ ТЫ КЛИНИКА, Д И АГН О СТИКА, Л ЕЧ ЕН И Е

патомегалия является наиболее постоянным, часто единствен­ ным объективным клиническим признаком патологических из­ менений в печени. При более плотной консистенции в отличие от острого гепатита степень ее увеличения большей частью не­ значительная. Также реже, чем при остром ГВ, гепатомегалия сочетается со спленомегалией.

Большим подспорьем в диагностике ХГ является ультразву­ ковой метод исследования. Таким способом даже при бессимп­ томном течении ХГ у больных можно выявить увеличение как правой, так и левой долей печени, изменение эхогенности па­ ренхимы, сужение печеночных вен, уплотнение и утолщение их стенок, признаки хронического холецистита (наиболее часто встречается при хроническом ГВ) и реже панкреатита, расшире­ ние воротной и селезеночной вен, спленомегалию, увеличение абдоминальных лимфатических узлов в ворогах печени и селе­ зенки [Байков С. С., 1995].

Признаки гиперспленизма при хроническом ГВ наблюдают­ ся редко, преимущественно при тяжелом течении болезни по типу ХГ'-цирроза. Регистрируются анемия и тромбоцитопения, которые могут быть обусловлены геморрагическим синдромом Он характеризуется мелкими кожными кровоизлияниями, огра­ ниченными петехиальными высыпаниями, легкостью возникно­ вения синяков, кровоточивостью десен, транзиторными носо­ выми кровотечениями, положительными симптомами «щипка», «жгута» и др. Стабильная выраженная желтуха наблюдается не часто и регистрируется у больных с холестатическим вариантом ХГ, сочетаясь с кожным зудом, а в некоторых случаях с ксантелазмами. Нередко появляются внепеченочные знаки (телеаш эктазии — сосудистые «звездочки», пальмарная эритема) и внепеченочные проявления (апластическая анемия, папулезный акродерматит, синдром Шегрена, кожный заскулит, узелковый периартериит, полиартралгии, миалгии, миокардит, гломерулонефрит, фиброзирующий альвеолит, криоглобулинемия и т. д.)

Неспецифические биохимические тесты, принятые для оцен­ ки функционального состояния печени, свидетельствуют об уме­ ренном повышении АлАТ, снижении протромбинового индекса, диспротеинемии, незначительном увеличении СОЭ. При этом

50