6 курс / Гастроэнтерология / Клинические_перспективы_гастроэнтерологии,_гепатологии_2009_№01

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 1, 2009

tion to stage "fibrosis and necroinflammatory activity. Iron was distributed in liver tissue mainly in

Вести

macrophage line cells as opposite to hemochromatosis. Inflammatory activity and stage of fibrosis in liver

tissue were statistically significantly higher in those patients with iron present in liver biopsy samples.

-

Mutant alleles of HFE gene have been revealed in 25% of patients. Their frequency correlated with

М

"

parameters of iron overload. The contents of serum iron irrespective of sustained virologic response signif

ИД

icantly decreased on a background of modern antiviral therapy. However at the responders this parame

ter was statistically significantly higher, than at patients with RNA HCV was still detected in 6 months after

cessation of treatment.

Conclusions. Iron and ferritin levels in blood serum are elevated in the majority of CHC patients.

Serum markers of iron metabolism statistically significantly varied at different stages of disease and in rela

tion to inflammatory activity. Iron in liver tissue was distributed mainly in cells of macrophage lines.

Mutations of HFE gene enhanced its accumulation. Elevation of serum iron level, probably, represented

compensatory and adaptive reaction of human body to HCV infection.

Key words: hepatitis C, iron metabolism, hemochromatosis.

Введение

хроматоза – НГХ (ген HFE). В норме

ют, что комбинация ХГ С и носи

В настоящее время в мире

комплекс HFE протеина с β2 мик

тельства мутантных аллелей гена

роглобулином

связывается с

НГХ усиливает фиброгенез, утяже

проживает не менее 170 млн чело

трансферриновыми рецепторами

ляет течение болезни [8, 10, 11].

век, инфицированных вирусом ге

(ТФР) 1 го и 2 го типов, препятствуя

Кроме

того,

носительство

патита С (HCV), что составляет

проникновению

железа в клетку

HFE мутаций

рассматривается

в

около

3% населения

планеты.

при увеличении его концентрации.

качестве неблагоприятного факто

HCV инфекция представляет со

Данный белок стимулирует также

ра, влияющего на эффективность

бой глобальную медико социаль

экспрессию гена гепсидина (отве

противовирусного лечения [2]. В то

ную проблему, которая обусловле

чающего за гуморальную регуля

же время рядом авторов обосно

на стабильным уровнем заболева

цию метаболизма микроэлемента),

вывались предположения, что но

емости и высокими затратами на

биологическим эффектом которого

сительство мутантных аллелей гена

диагностический и лечебный про

является снижение всасывания же

НГХ не коррелирует с накоплени

цессы [4, 6].

леза в тонкой и двенадцатиперст

ем микроэлемента в ткани печени и

Патогенез HCV инфекции, не

ной кишке в ответ на повышение

не влияет на течение инфекцион

смотря на интенсивные усилия ис

общих запасов железа в организ

ного процесса [16, 17, 19].

следователей, остается не до кон

ме [2, 8, 10, 11, 17].

Несмотря на

неоднозначную

ца ясным. Одна из таких противо

Известно, что одной из основ

оценку генетических предпосылок

речивых проблем – изменение ме

ных причин нарушения обмена же

в развитии так называемого синд

таболизма железа. Сывороточные

леза у больных ХГ С считают воз

рома перегрузки железом, разно

концентрации железа, ферритина,

можное увеличение на фоне инфек

гласий среди исследователей

по

коэффициент насыщения транс

ции клинических проявлений, свя

поводу неблагоприятного воздей

феррина (КНТ) железом повышены

занных с выявлением гетерозигот

ствия избытка данного микроэле

у большинства больных хроничес

ных мутаций генов НГХ, в первую

мента, безусловно, нет.

ким гепатитом С (ХГ С). По оцен

очередь C282Y и H63D. Отмечено,

Железо – мощнейший индуктор

кам разных авторов, встречае

что такие мутации у пациентов с

перекисного окисления липидов

мость этих изменений варьирует от

HCV инфекцией влияют на измене

[7]. Помимо запуска окислитель

20 до 60% [2, 5, 9].

ние концентраций показателей, от

ных реакций, свободное железо

Причины данного состояния ос

ражающих метаболизм железа, в

обладает способностью активиро

таются до конца не выясненными.

частности его перегрузку [2].

вать клетки

Ито,

синтезирующие

Предполагается патогенетическая

Хотя в среднем в популяции ге

коллаген [18]. Микроэлемент в тка

связь между вирусной инфекцией и

терозиготные носители гена H63D

ни печени, как правило, обнаружи

нарушением метаболизма железа.

встречаются нередко, от 20 до

вается на поздних стадиях ХГ С и

Однако сведения по данной про

27%, клинически значимое прояв

выявляется

преимущественно

в

блеме крайне противоречивы [5].

ление эффектов этой мутации на

тканевых макрофагах [9]. Данный

Фундаментальный

механизм,

блюдается нечасто [3]. Однако же

факт рассматривается как крайне

регулирующий обмен железа в ор

наибольшие противоречия во мне

неблагоприятный

для течения

и

ганизме

человека, детерминиро

ниях исследователей вызваны вза

прогноза болезни [12, 15].

ван генотипом. Прежде всего гено

имосвязью мутаций гена, кодирую

Таким образом, данные лите

мом, мутации которого приводят к

щего HFE белок и течением HCV

ратуры противоречивы в вопросе

развитию наследственного гемо

инфекции. Многие авторы полага

влияния HСV на клинические про

Железо

ОЖСС,

Трансферрин,

Ферритин,

Церулоплазмин,

Гаптоглобин,

KНТ железом,

сыворотки,

мкмоль/л

г/л

нг/мл

мг/л

мг/дл

%

мкмоль/л

Норма

14,3–25,0

30,6–80,0

2,0–3,8

94,0–149,0

220–610

30–220

20–52

10,7–21,5

34,0–76,0

Результаты в исследуемой группе

26,6±0,8*

53,4±2,4

3,2±1,2

204,9±13,0*

458,6±24,0

225,6±17,0

51,8±8,2*

23,0±1,2*

147,5±28,0*

Результаты в группе контроля

21,5±0,7*

56,7±5,2

2,8±1,5

120±12,0*

404,9±56,0

199,9±34,0

41,4±9,2*

16,4±0,5*

73,1±11,0*

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии

■

1, 2009

"

ед./л; щелочной фосфатазы – 91

7

Вести

(81,8–119,7) и 74,2 (48,9–106,2)

6

-

Железо в ткани печени «+»

ед./л и содержанию общего били

Железо в ткани печени «–»

рубина

–

22 (18,9–24,0) и 14,5

"

5

(10,3–19,8) ммоль/л соответствен

М

ИД

4

но (р<0,05).

Кроме того, непараметричес

3

ким методом Спирмена также бы

2

ли установлены прямая умеренная

корреляционная взаимосвязь меж

1

ду выявлением железа в клетках

0

Стадия фиброза

ИГА

баллы

Купфера

(полуколичественная

оценка) и КНТ железом (R=0,3;

Рис. 1. Стадия фиброза и ИГА в зависимости от наличия или отсутствия железа

p<0,05)

и

обратная –

с ОЖСС

в ткани печени. U#тест Манна – Уитни. Ме (UQ–LQ), р<0,05

(R = –0,3; p<0,05); умеренная об

ратная взаимосвязь между выявле

гепатобиоптатах

которых железо

Статистически значимые разли

нием железа в клетках

воспали

выявлялось, чем у пациентов, у ко

чия по наличию либо отсутствию

тельного инфильтрата и концент

торых исследуемый элемент в тка

железа в клетках воспалительного

рацией в сыворотке крови гаптог

ни органа не определялся (рис. 1).

инфильтрата

портального тракта

лобина (R = –0,3; p<0,05).

По

стадии болезни получены

были отмечены по следующим па

Те же 40 пациентов с ХГ С, у ко

сходные результаты. У пациентов,

раметрам: уровням железа сыво

торых наблюдались лабораторные

гепатобиоптаты которых окраши

ротки

–

33,3 (26,7–36,1)

и 17

сдвиги в метаболизме железа, об

вались по методу Перлса, фиброз

(12,5–29,3) мкмоль/л; ферритину –

следованы

на носительство му

был достоверно более выражен

362,4

(316,5–426,9)

и

179,9

тантных аллелей гена НГХ. Выявле

ный, чем у больных, у которых гепа

(107–267) нг/мл; активности ГГТП

ны

1

гетерозиготный

носитель

тосидероза не наблюдалось.

–

65,2

(38,2–128,0)

и

27,3

C282Y и 9 гетерозиготных носите

Сывороточные маркеры мета

(17,6–61,0) ед./л; АсАТ

–

97,7

лей H63D, то есть 25% от числа

болизма железа и основные био

(66,6–119,8)

и 45,6

(35,4–69,6)

всех обследованных. Гомозигот и

химические параметры проанали

зированы у пациентов, в гепатоби

Таблица 3.

Сравнительный анализ ИГА, стадии фиброза, содержа

оптатах

которых

железо выявля

ния железа в ткани печени и некоторых биохимических

лось в клетках Купфера, гепатоци

параметров крови в зависимости от носительства му

тах и клетках воспалительного ин

тантных аллелей гена наследственного гемохроматоза

фильтрата, и у больных, ткань пече

C282Y и H63D. U тест Манна – Уитни, Ме (UQ–LQ)

ни которых по методу Перлса не

Мутантные аллели

Мутантные аллели

окрашивалась.

Показатель

гена HFE «+»

гена HFE «–»

Так, у пациентов, у которых же

Железо в ткани печени

лезо определялось в клетках Куп

2,0 (1,6–3,2)*

0,4 (0,2–0,8)*

(клеток/10 полей зрения)

фера, статистически значимо были

Стадия фиброза

3 (1–3)

3 (2–4)

выше показатели ферритина сыво

ИГА

5 (5–8)

7 (5–8)

ротки

и

активность гамма глута

Железо сыворотки, мкмоль/л

25,8 (19,5–30,8)

27,9 (24,8–33,6)

милтранспептидазы (ГГТП) по срав

Трансферрин, г/л

2,0 (1,6–3,2)*

2,6 (2,3–2,8)*

нению с таковыми у больных, желе

Ферритин, нг/мл

257,2 (138,4–391,5)

195,2 (111,1–420,0)

зо в печени у которых не определя

лось: 219 (149,2–362,0) и 147,1

Гаптоглобин, мг/дл

280,3 (192,8–303,9)

263,6 (87,4–284,7)

(55–242)

нг/мл; 38 (26–123) и 20

Церулоплазмин, мг/л

429 (40–509)

340 (207–448)

(6,7–50,0) ед./л

соответственно

ОЖСС, мкмоль/л

50 (10–52)*

55 (51–58)*

(р<0,05).

KНТ, %

57,9 (37,6–65,7)

49,9 (30,5–60,0)

Между пациентами, у которых

ГГТП, ед./л

65,9 (20,3–76,8)

68,3 (32–109)

железо определялось в гепатоци

тах, и группой больных, элемент в

АлАТ, ед./л

116,4 (98,2–121)

115,7 (57,3–188,9)

печеночных клетках которых не вы

АсАТ, ед./л

67,1 (40,1–78,0)

50 (37,1–91,0)

являлся,

статистически значимых

Билирубин, ммоль/л

12,1 (6,7–18,0)

14,1 (13,2–21,9)

различий по изучаемым биохи

Щелочная фосфатаза, ед./л

77,9 (60,9–90,1)

77,5 (55,6–112,5)

мическим показателям не обнару

жено.

*Различия статистически значимы, р<0,05.

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии

■ 1, 2009

Ранее было показано,"что сни

HFE основной причиной сдвигов в

Выводы

Вести

жение

репликативной активности

гомеостазе железа? Вероятно, нет.

вируса происходит по мере увели

Полученные результаты показали,

1. Сывороточное железо и

чения степени- фиброза, особенно

что у большинства больных (75%) с

ферритин сыворотки крови повы

"

повышенным содержанием железа

шены у большинства больных ХГ С.

на позднихМего стадиях [1, 4]. С

учетом изложенного возможность

и (или) ферритина в сыворотке кро

В ткани печени железо преимуще

ИДжелеза влиять на репликацию воз

ви не выявлено мутаций гена НГХ.

ственно локализуется в клетках ма

будителя

становится обоснован

Однако следует отметить, что

крофагального ряда (купферов

ной.

редкие минорные мутации HFE ге

ских клетках и макрофагах воспа

Таким образом, лабораторные

на (S65C и др.) в настоящем иссле

лительного инфильтрата), а его

сдвиги

показателей

метаболизма

довании не изучались ввиду их

уровень нарастает на поздних ста

железа в сторону перегрузки на

крайне редкой встречаемости в ев

диях болезни как один из показате

блюдались у большинства больных

ропейской популяции [3].

лей иммунноопосредованного по

ХГ С как на ранних, так и на позд

Пытаясь

обозначить возмож

вреждения ткани органа.

них стадиях болезни, а морфологи

ные причины изменений в обмене

2. Мутантные гетерозиготные

ческие

проявления

выявлялись

микроэлемента, важную роль сыг

аллели гена НГХ C282Y и H63D,

лишь на поздних, характеризуя уг

рал анализ динамики уровня желе

вероятно,

не являются основной

нетение компенсаторных возмож

за сыворотки на этапах противови

причиной

развития изменений в

ностей организма и активное учас

русного лечения. Так, современная

метаболизме железа, хотя и спо

тие в патогенезе болезни иммунно

терапия пегилированным интерфе

собствуют

перегрузке микроэле

опосредованных механизмов по

роном и рибавирином сопровож

ментом у больных ХГ С.

вреждения печени.

далась снижением содержания сы

3. Современная терапия пеги

Мутантные аллели гена НГХ вы

вороточного

железа независимо

лированным интерферононом и

явлены

у четверти

обследуемых

от ответа на лечение.

рибавирином при ХГ С сопровож

больных ХГ С с лабораторными

Тем не менее УВО прямо кор

дается снижением содержания сы

признаками изменения метаболиз

релировал с более высоким уров

вороточного железа независимо

ма железа. Изученные мутации не

нем железа сыворотки крови до те

от ответа на лечение, тем не менее

влияли на уровни сывороточного

рапии, на ее фоне и через полгода

УВО прямо коррелирует с более

железа и ферритина и не соотно

после завершения лечения. В связи

высоким уровнем железа сыворот

силось с некровоспалительной ак

с этим материал, полученный в хо

ки крови до терапии, на ее фоне и

тивностью и стадией болезни, хотя

де настоящего клинического иссле

в процессе наблюдения.

генотипы C282Y и H63D достовер

дования,

и

экспериментальные

4. Сдвиги в метаболизме желе

но увеличивали содержание желе

данные [13, 14], позволяют аргу

за отчасти сопряжены с более тя

за в ткани печени, уменьшали

ментированно обсуждать ингиби

желыми морфологическими изме

ОЖСС и уровень трансферрина

рующее влияние железа на репли

нениями в ткани печени. Прежде

сыворотки крови в пределах рефе

кацию HCV, а синдром перегрузки

всего они являются компенсатор

рентных значений, что отражало

железом трактовать как возмож

но приспособительной реакцией

сдвиг гомеостаза в сторону пере

ные компенсаторно приспособи

организма в ответ на HCV инфек

грузки организма железом.

тельные процессы организма в от

цию, особенно на ее ранних

Учитывая полученные данные,

ношении HCV инфекции, особен

стадиях.

закономерно встает вопрос, явля

но на ее ранних стадиях.

ются ли

изученные мутации гена

Список литературы

4. ¸ Æ Ł

.´., ˘

˚.´., ´ º

-

P.et al. Role of iron load on fibrogenesis in

Ł ´. ., ˆ æ

˜. . ´Ł æ ß

ª

Ł ß

chronic

hepatitis

C

//

1. ˆ æ

˜. .

Ł

æŒŁØ

ª

Ł

ˇÆ: ¨˚

«

ºŁ

», 2006.

192 æ.

Hepatogastroenterology. 2000. Vol. 47,

:

Ł ,

ª

Ł º

Ł Æ º

ßı

-

5.

.˝.,

¸ ŒŁ

¯. ., ˇ º

„ 31. P. 220 225.

-

Ł Ł æŒŁı

Ł ı:

.

. . Ł

. ˇ Œ

ºŁ

Æ ºŁ

º

8. Corengia C., Galimberti S., Bovo G.

Łæ. ... -

.

Œ.

ˇÆ, 2006.

46 æ.

Ł

Ł ŒæŁ

Œ Ł

æ

æß

ŒŁ

etal. Iron accumulation in chronic hepatitis

2. ˚ º ªŁ

¯. .

Ł

ª

ŒŁ

Œ

Ł

Æ º

ßı ı

Ł æŒŁ

Ł

æ ß

ª -

C: relation of hepatic iron distribution, HFE

º

Ł ı

Ł

æŒ

Ł

æ

ª

Ł

Ł

// — æ.

. ª æ

º. ª -

genotype, and disease course // Am. J.

:

. Łæ.

Π.

.

Œ.

˝

-

º. Œ º

Œ

º.

2003.

T. 13, „ 2.

C.

Clin. Pathol.

2005. Vol. 124, „ 6.

P.

æŁÆŁ æŒ, 2001.

21 æ.

32 37.

846 853.

3. ¸

.´. º Œ º

-ª

Ł

æ-

6.

º Œ

., ˜

ºŁ ˜. ˙ Æ º

Ł

9. Deugenier Y., Guyader D. Iron and

Œ ı

Œ Łæ ŁŒ

æº

æ

ª

ª -

Ł Ł

º

ßı

Ø: ˇ

Œ Ł

æŒ

-

H C V: the middle age // Manuscripts of 2nd

ı

ææŁØæŒŁı

Æ º

ßı:

-

Œ

æ

/ ˇ

. æ

ªº.

.: ˆ ˛ —

Ł-

International

Conference

on

the

. Łæ. ... Œ

. .

Œ.

., 2004.

31

Ł

, 1999.

864 æ.

Management of Patient with Viral Hepatitis.

æ.

7. Casaril M., Stanzial A.M., Tognella

Paris, 2007.

P. 131 137.

"

УДК 616.12 008.46 085.84

-

Вести

М

"

Влияние дюфалака на цитокиновый

ИД

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии

■ 1, 2009

trend to decrease"of contents of the majority of interleukins in blood was revealed. Concentrations of IL 1α

Вести

remained elevated.

-

After treatment at patients of the 2nd group no significant changes of proinflammatory cytokines con

centration was found.

М

"

Conclusions. The role of proinflammatory cytokines – immune system mediators in progression of

ИД

heart failure and options of duphalac treatment of endogenous intoxication signs caused by chronic con

stipations is confirmed. During complex treatment duphalac promotes decrease of the contents of proin

flammatory cytokines in blood.

Key words: duphalac, chronic constipation, proinflammatory cytokines, chronic heart failure.

Х

роническая сердечная не

сом нейрогормонов. В связи с

теза

провоспалительных

цитоки

достаточность (ХСН) – од

этим, логично предположить, что

нов и развитие системного воспа

на

из

наиболее важных

наряду с нейрогормонами важную

лительного ответа может иниции

проблем здравоохранения

роль в патогенезе заболевания иг

роваться посредством ренин анги

во многих странах мира. Она диа

рают и иммунные механизмы [2].

отензиновой и

симпатической

гностируется у 1,5–2,0% населе

Результаты многочисленных иссле

нервной систем через механизм

ния. Распространенность клиниче

дований свидетельствуют о повы

оксидативного стресса, а также в

ски выраженной ХСН среди Рос

шении в крови концентрации меди

результате стресса, приводящего к

сийской

Федерации

достигает

аторов воспаления

– цитокинов.

индуцированной

транслокации

5,5%, а если принять во внимание

Доказана роль системного воспале

бактериальных антигенов, особен

пациентов с бессимптомной дис

ния в прогрессировании ХСН [4].

но липополисахарида грамотрица

функцией

левого

желудочка, то

Однако

причины, приводящие к

тельных бактерий кишечника.

речь может идти 11,7%, или при

активации иммунной системы, в

Синтез медиаторов воспале

мерно 17 млн человек. Хроничес

значительной степени остаются

ния –

цитокинов

–

достаточно

кая сердечная недостаточность –

неясными.

краткосрочный процесс. Кодирую

единственная патология сердечно

Существуют различные гипоте

щая цитокины м РНК нестабильна,

сосудистой системы, частота слу

зы активации – влияние свободных

что в сочетании с непродолжитель

чаев которой продолжает неу

радикалов, тканевая гипоксия, «ми

ностью транскрипции генов цито

клонно

увеличиваться,

а прогноз

окардиальная» гипотеза. В 1997 г.

кинов приводит к уменьшению вре

остается одним из самых неблаго

S.D. Anker впервые предложил мо

мени их циркуляции [5]. В связи с

приятных.

дель активации иммунной системы

этим сложно говорить о непосред

Сердечная

недостаточность –

бактериальным эндотоксином ки

ственном диагностическом значе

многофакторное

заболевание,

шечного происхождения.

нии определения концентрации от

развитие и прогрессирование ко

Согласно современным пред

дельных цитокинов, но нельзя отри

торого связано с нарушением ра

ставлениям о патогенезе ХСН им

цать диагностического и диффе

боты всех органов и систем орга

мунная активация и системное вос

ренциально диагностического зна

низма [1]. Несмотря на проводи

паление являются не только пока

чения

определения

соотношения

мую адекватную терапию, включа

зателями прогрессирования забо

концентраций цитокинов – цитоки

ющую блокаду ренин ангиотен

левания и неблагоприятного про

нового профиля [3, 6].

зин альдостероновой (РАС) и сим

гноза, но и независимыми факто

Очевидно, что влияние провос

пато адреналовой систем (САС),

рами риска развития сердечно со

палительных цитокинов, складыва

инотропные препараты, диурети

судистой патологии. Иммунная за

ется по крайней мере из четырех

ки, наблюдается прогрессирова

щита организма «срабатывает» не

ключевых составляющих:

ние заболевания, что может свиде

только при инфекционных агресси

1) отрицательное ионотропное

тельствовать о существовании дру

ях, но реагирует также на любое

действие на миокард; 2) ремодели

гих, еще не изученных патофизио

стрессовое воздействие, в том чис

рование сердца (необратимая ди

логических механизмов, которые

ле ишемию, гемодинамическую пе

латация полостей

и

гипертрофия

не коррегируются существующими

регрузку, интоксикацию, то есть на

кардиомиоцитов (КМЦ); 3) наруше

схемами фармакотерапии ХСН.

те процессы, которые являются

ние эндотелийзависимой

дилата

При всей убедительности со

также причинами развития сердеч

ции артериол; 4) усиление процес

временной нейрогуморальной те

ной недостаточности.

са апоптоза КМЦ и клеток скелет

ории в патогенезе ХСН в послед

Наиболее важным и хорошо

ной мускулатуры.

ние годы появляется все больше

изученным классом

биологически

Отрицательное

инотропное

клинических фактов, которые не

активных

веществ,

оказывающих

действие цитокинов может лежать

возможно объяснить только повы

иммуномодулирующее действие,

в основе таких характерных гемо

шенной активностью и дисбалан

являются цитокины. Активация син

динамических признаков ХСН, как