6 курс / Гастроэнтерология / Клинические_перспективы_гастроэнтерологии,_гепатологии_2008_№01

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии

■ 1, 2008

С

ахарный

диабет

(СД)

Таблица 1. Факторы риска развития фиброза печени

2+го типа – одна из наи+

более

актуальных

про+

По J.B. Dixon et al. [2001]

По V. Ratziu et al. [2000]

блем

современной

ме+

• Артериальная гипертензия

• Индекс массы тела (ИМТ) более 28 кг/м2

дицины.

• Увеличение активности АлАТ

• Увеличение активности АлАТ в 2 раза

В первую очередь это обуслов+

и более

лено хроническим течением болез+

• Индекс ИР (НОМА – Homeo+

• Уровень ТГ более 1,7 ммоль/л

ни, которое приводит к развитию

stasis Model Assessment)

• Возраст старше 50 лет

тяжелых

осложнений,

играющих

более 5

важное значение для качества и

прогноза

жизни пациентов. Рас+

связано с тем, что обе болезни

ентов с СД 2+го типа, поскольку

смотрение проблемы осложнений

имеют общий патогенез, обуслов+

данная

категория больных имеет

СД 2+го типа и влияния хрониче+

ленный синдромом инсулинорезис+

более высокий риск развития, с од+

ской гипергликемии на состояние

тентности (ИР) [2, 14].

ной стороны, цирроза печени и пе+

внутренних органов включает

и

Синдром первичной ИР и сопут+

ченочной

недостаточности,

а с

морфофункциональные изменения

ствующей системной гиперинсули+

другой,

–

макроваскулярных

ос+

в печени.

немии является триггерным факто+

ложнений

диабета, связанных с

Впервые поражение

печени

у

ром как для развития СД 2+го типа,

прогрессированием атеросклеро+

пациентов с СД описал Frerichs

так и для НАЖБП. В модели про+

за (ишемическая болезнь сердца,

еще в 1884 г. Так в медицинской

грессирования НАЖБП описывают

острый

инфаркт миокарда,

ин+

лексике появились термины «диа+

два основных этапа – «толчка».

сульт, гангрена нижних конечнос+

бетический гепатоз» и «жировой

П е р в ы й этап – ИР, способст+

тей и пр.).

гепатоз». С другой стороны, было

вующая накоплению триглицери+

Установление факторов,

свя+

отмечено, что у пациентов с хрони+

дов (ТГ) в печени и развитию стеа+

занных

с

прогрессированием

ческими

болезнями

печени (цир+

тоза.

НАЖБП до стадии гепатита и цир+

роз, гепатит) частота СД и наруше+

В т о р о й «толчок» – окисли+

роза, является важным не только

ния толерантности к глюкозе (НТГ)

тельный стресс, непосредственно

для оценки прогноза жизни и воз+

в несколько раз выше, чем в общей

приводящий к развитию воспале+

можного течения заболевания, но

популяции. Исследования этих фак+

ния и гибели гепатоцитов с после+

также имеет существенное значе+

тов привело к описанию в клиниче+

дующим формированием фиброза

ние при выборе адекватного мето+

ской практике новой нозологиче+

и цирроза печени [9].

да лечения по устранению дейст+

ской формы – неалкогольной жи+

Взаимосвязь патогенеза СД 2+го

вия этих факторов.

ровой болезни печени (НАЖБП).

типа и НАЖБП, основанная на ИР,

Анализ данных литературы сви+

В 1980 г. J. Ludwig, наблюдая

позволяет

рассматривать НАЖБП

детельствует, что в ряде исследо+

характер

изменений

печени

у

в качестве одного из компонентов

ваний были выявлены факторы рис+

больных СД и ожирением без ука+

метаболического синдрома.

ка

прогрессирования

НАЖБП

заний на прием алкоголя в токсич+

Сочетание СД 2+го типа с

(табл. 1) [4, 10, 13]. Однако изуче+

ных дозах, впервые сформулиро+

НАЖБП связано с риском не толь+

ние предикторов, связанных с про+

вал понятие неалкогольный стеа+

ко более тяжелого течения обеих

грессированием НАЖБП именно в

тогепатит (НАСГ) [11].

болезней, но и со значительным

группе больных с одновременным

В настоящее время НАСГ наря+

прогрессированием атеросклеро+

течением СД 2+го типа и НАСГ, не

ду с жировым гепатозом (ЖГ) и цир+

за у данной категории пациентов

проводилось.

розом печени представляет

раз+

[14]. Кроме того, сочетание СД

Целью

настоящего исследова+

личные стадии НАЖБП. Общими

2+го типа с НАЖБП увеличивает

ния

явились изучение

факторов

характеристиками для всех стадий

риск развития цирроза печени поч+

прогрессирования НАЖБП у паци+

НАЖБП являются отсутствие упо+

ти в 2,5 раза [15].

ентов с СД 2+го типа и возможности

требления алкоголя

в

гепатоток+

Выявление у пациентов с СД 2+го

их коррекции с помощью комплекс+

сичных дозах, повышение биохими+

типа НАЖБП связано с более вы+

ной терапии, включающей α+липое+

ческой

активности

печеночных

сокой частотой обнаружения ише+

вую кислоту (АЛК) – препарат

ферментов в крови и морфологи+

мической болезни сердца, цереб+

«Берлитион®», производитель –

ческие изменения в печени, подоб+

роваскулярной болезни и атеро+

фирма «Берлин+Хеми/Менарини».

ные алкогольному поражению.

склероза

периферических

арте+

Распространенность НАЖБП

рий, чем у больных с изолирован+

Материал и методы

в общей

популяции

достигает

ным течением диабета [14]. В связи

исследования

10–40%, тогда как у больных СД

с этим представляется важным вы+

2+го типа этот показатель достига+

явление факторов, влияющих на

В

результате целенаправ+

ет 70–90%. В первую очередь это

прогрессирование НАЖБП у паци+

ленного

обследования

в состав

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■

1, 2008

анализируемой выборки были при+

щего белка, билирубина, сулемо+

щак, иммунореактивного инсулина

влечены 77 больных СД 2+го типа,

вого титра, показатели тимоловой

(ИРИ). Для оценки ИР был использо+

средний возраст которых составил

пробы, коагулограммы и липидно+

ван индекс HOMA, разработанный

55,4±0,5 года. Соотношение чис+

го спектра);

D.R. Matthews и соавт. [12]:

ла женщин

и мужчин составило

– отрицательных результатов

68,8 и 31,2% (53 и 24 больных со+

вирусологического исследования

ИРИ

ГПН

(мкEД/мл)

× (ммоль/л)

,

ответственно). Средний возраст

крови с помощью иммунофермент+

HOMA"IR =

женщин

составил 56,2±0,7 года,

ного анализа (ИФА) и полимераз+

22,5

мужчин – 52,8±1,1.

ной цепной реакции (ПЦР) – опре+

где ИРИ – иммунореактивный ин+

Для обеспечения генетической

деление антительных (анти+HBc,

сулин, ГПН – глюкоза плазмы кро+

однородности наблюдаемой груп+

анти+HCV)

и антигенных

(HBsAg)

ви натощак.

пы в исследование

включались

маркеров

вирусного поражения

только европеоиды. Средняя про+

печени, в том числе ПЦР+ДНК для

Результаты

должительность

СД

составила

HBV и ПЦР+РНК для HCV;

исследования

5,4±0,3 года. В момент включения

– ультразвукового исследова+

и их обсуждение

в исследование у всех пациентов

ния печени с использованием ульт+

достигнута

субкомпенсация угле+

развукового сканера «Logic+400»

В результате обследования

водного обмена (гликозилирован+

(США) с конвексным датчиком час+

у 46 больных СД 2+го типа был ус+

ный гемоглобин менее 7,0%). Все

тотой 3,5 МГц; степень стеатоза

тановлен диагноз НАСГ, у 31 – по+

больные до начала исследования

определялась в

соответствии с

лучены данные, свидетельствовав+

получали комбинированную тера+

классификацией

С.С.

Бацкова

шие о ЖГ (табл. 2).

пию глибенкламидом и метформи+

(1995) [1];

Средний возраст пациентов с

ном не менее одного года.

– результатов

пункционной

НАСГ был несколько выше, чем

Диагноз НАЖБП устанавливал+

биопсии печени

по стандартной

больных ЖГ (р=0,002), и составил

ся на основании:

методике; степень ЖГ и стеатоге+

57,0±0,6 года (55,3±1,2 года – у

– анамнеза болезни и образа

патита, стадия фиброза оценива+

мужчин, 57,6±0,6 года – у женщин)

жизни (оценка

жалоб, вредные

лись по Е.M. Brunt и соавт. [6, 7].

против 53,1±0,9 года (50,6±1,3 го+

привычки,

профессиональные

На основании анамнестических,

да – у мужчин, 52,7±1,4 года – у

вредности, физическая активность,

клинико+лабораторных, инструмен+

женщин) соответственно. Соотно+

отягощенность наследственности в

тальных, гистологических данных из

шение числа мужчин и женщин в

отношении СД 2+го типа, болезни

исследования были исключены па+

обеих группах составило:

при

печени;

циенты с гемохроматозом, болез+

НАСГ – 9 (19,6%) и 37 (80,4%) со+

– выявления

злоупотребления

нью Вильсона, аутоиммунными ге+

ответственно, при ЖГ – 15 (45,1%)

алкоголем – идентификация расст+

патитами. Помимо этого

изучено

и 16 (54,9%). Средняя продолжи+

ройств, связанных с употреблени+

состояние

углеводного

обмена,

тельность СД 2+го типа была досто+

ем алкоголя, проводилась с ис+

включавшее определение показа+

верно выше у пациентов с НАСГ

пользованием теста, разработан+

телей гликозилированного гемогло+

и составила 6,8±0,3 года, а в груп+

ного специалистами ВОЗ;

бина (HbAc1), уровня глюкозы нато+

пе ЖГ – 3,0±0,2 года (р=0,001).

– установления среднесуточ+

ной дозы спиртных напитков в пе+

Таблица 2. Результаты обследования больных СД 2+го типа

ресчете на 100% этанол – допусти+

с НАЖБП, n (%, p±mp)

мыми для включения в исследова+

Показатель

ЖГ (n=31)

НАСГ (n=46)

ние считались дозы этанола менее

20 г/сут для женщин и менее

Жалобы отсутствовали

12 (38,7±8,7)

4 (8,7±4,2)*

40 г/сут для мужчин;

Синдром:

– объективного обследования

болевой (в правом подреберье)

5 (16,1±6,6)

18 (39,1±7,2)*

(антропометрические данные, при+

диспепсический

16 (51,6±9,0)

35 (76,0±6,3)*

знаки активности патологического

процесса в печени – гепато+ и

астеновегетативный

17 (54,8±8,9)

39 (84,7±5,3)*

спленомегалия, болезненность при

Физикальное исследование:

пальпации области правого подре+

гепатомегалия

16 (51,6±9,0)

41 (89,1±4,6)*

берья и др.);

болезненность в правом подреберье

6 (19,4±6,7)

19 (41,3±7,3)*

– лабораторных данных (биохи+

избыточная масса тела

мического анализа крови – актив+

(ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2)

19 (61,3±8,7)

21 (45,6±7,3)

ность АлАТ, АсАТ, щелочной фос+

ожирение (ИМТ более 30 кг/м2)

2 (6,4±4,4)

22 (47,8±7,4)*

фатазы

(ЩФ),

гамма+глутамил+

транспептидазы (ГГТП), уровни об+

* Различия показателей группы больных ЖГ статистически достоверны (р<0,05).

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии

■ 1, 2008

Таблица 3. Показатели углеводного обмена у больных СД

возрастных изменений в печени у

2+го типа и НАЖБП, x±m

данной категории пациентов.

x

С

целью изучения факторов,

Показатель

ЖГ (n=46)

НАСГ (n=46)

р

влияющих на прогрессирование

ИРИ, мкМЕ/мл

19,3±1,5

25,0±0,8

0,001

НАЖБП, использовали линейный

Глюкоза, ммоль/л

5,7±0,4

6,20±0,06

0,001

регрессионный

анализ. С помо+

HbAc1, %

6,00±0,07

6,4±0,1

0,005

щью

корреляционного

анализа

были

отобраны

переменные, до+

ской картины печени, включавшая

стоверно связанные со значениями

7

определение

степени

стеатоза,

исследованных

показателей

6

воспаления

и

стадии фиброза

(р<0,05). В дальнейшем посредст+

(табл. 4).

вом поочередного включения в мо+

5

6,9

Как следует из данных табл. 4,

дель наиболее существенных и ис+

4

у пациентов с НАСГ преобладала

ключения наименее значимых фак+

более тяжелая степень стеатоза,

торов были сформированы группы

3

4,9

чем у больных ЖГ. Почти у полови+

признаков для

построения моде+

2

ны больных НАСГ выявлялась уме+

лей

множественной

линейной

1

ренная активность воспаления.

регрессии.

В этой же группе у 84,8% пациен+

Линейное уравнение регрессии

0

тов наблюдались фиброзные изме+

для показателя «стеатогепатит» у

HOMA"IR

нения в печени.

больных СД 2+го типа имело такой

ЖГ (n = 31)

НАСГ (n = 46)

Полученные

результаты в це+

вид:

Рис. 3. Значения показателей индекса

лом не отличались от общеизвест+

I. Y = 2,5 + 0,04Х1 + 0,14Х2 +

ИР (HOMA) у больных СД 2"го типа и

ных литературных данных: слабый

0,001Х3 – 0,96Х4 – 0,32Х5 – 0,11Х6

НАЖБП: по оси абсцисс – группы

или умеренный фиброз обнаружи+

– 0,19Х7, (F = 38,7, p=0,000000001,

больных, по оси ординат – величина

вается у 47–100% больных НАСГ

R2 = 0,80),

НОМА"IR.

[3]. Очаговый или распространен+

где Y – стеатогепатит (< 1,5 – нет,

* Различия с группой больных ЖГ ста"

тистически достоверны (р<0,01)

ный мостовидный фиброз (III ста+

≥1,5 – есть),

дия) выявлен у 5 (10,9%) пациентов

Х1 – длительность СД 2+го типа (лет),

скольку в развитии СД 2+го типа и

с НАСГ. Ни у одного пациента не

Х2 – уровень общего холестерина

НАСГ основную роль играет ИР,

выявлена IV стадия фиброза (цир+

(ммоль/л),

одной из важных задач было ее

роз) печени. Выявление фиброза в

Х3 – активность ЩФ (Е/л),

определение. В нашей работе ис+

группе ЖГ не связано с воспалени+

Х4 – уровень ЛПВП (ммоль/л),

пользовался расчетный показа+

ем, а отражало прогрессирование

Х5 – индекс АсАТ/АлАТ,

тель – индекс HOMA+IR (рис. 3). Его

среднее значение было достовер+

Таблица 4. Результаты гистологического исследования,

но выше у пациентов с НАСГ

n (%, p±mp)

(p=0,001).

Более высокие значения индек+

Показатель

НАСГ (n=46)

ЖГ (n=31)

са НОМА+IR у пациентов с НАСГ

Степень стеатоза:

указывали на роль окислительного

I

7 (15,2±5,3)

8 (25,8±7,9)

стресса в прогрессировании ИР на

II

15 (32,6±6,9)

17 (54,8±8,9)

фоне воспалительно+деструктив+

ных изменений в печени. В свою

III

24 (52,2±7,4)*

6 (22,5±7,5)

очередь, нарастание ИР способст+

Степень гепатита:

вовало гиперинсулинемии, кото+

I

14 (30,4±6,8)

–

рая, с одной стороны, уменьшала

II

20 (43,5±7,4)

–

количество инсулиновых рецепто+

III

12 (26,1±6,5)

–

ров и снижала фосфорилирование

восстановленных рецепторов в ге+

Без фиброза

7 (15,2±5,3)*

11 (35,5±8,6)

патоцитах. Это

обстоятельство,

Стадии фиброза:

формируя порочный круг, усилива+

I

16 (34,8±7,0)*

19 (61,3±8,7)

ло ИР, а с другой стороны, активи+

II

18 (39,1±7,1)*

1 (3,2±3,1)

ровало процессы фиброгенеза в

III

5 (10,9±4,6)

–

печени.

IV

–

–

Наиболее важный раздел ис+

следования – оценка гистологиче+

* Различия с группой больных ЖГ статистически достоверны (р<0,05).

Х6 – коэффициент атерогенности,

где Y – фиброз (<2,0 – нет, ≥2,0 –

ной стороны,

гиперинсулинемия

Х7 – пол (1 – женский, 2 – мужской).

есть),

являлась маркером ИР, а с другой,

Х

1

– значения ИМТ (кг/м2),

инсулин в высоких концентрациях

Как следует из уравнения I, раз+

Х2 – уровень ТГ (ммоль/л),

обладает способностью влиять на

витие стеатогепатита у больных ас+

Х3 – длительность СД 2+го типа (лет),

пролиферацию звездчатых клеток

социировалось с

длительностью

Х4 – уровень ИРИ,

печени и активировать процессы

СД. Это

обусловливалось более

Х5 – уровень общего холестерина

фиброгенеза [8, 10].

продолжительным

воздействием

(ммоль/л),

Таким образом, кроме извест+

хронической

гипергликемии и ИР

Х6 – возраст (лет).

ных, связанных с прогрессировани+

на печеночную ткань. Кроме того,

ем НАЖБП факторов (ИМТ, воз+

риск развития стеатогепатита за+

Как следует из уравнения II, на+

раст, уровень ТГ), у пациентов с СД

висел от нарушений липидного об+

ибольшее влияние на развитие фи+

2+го типа дополнительно выявлены

мена (повышение уровня общего

брозных изменений в печени имели

такие

предикторы неблагоприят+

холестерина,

уменьшение содер+

ИМТ пациентов и выраженность

ного течения болезни, как длитель+

жания ЛПВП). В целом снижение

дислипопротеидемии в виде соче+

ность

СД, гиперхолестеринемия,

уровня ЛПВП у больных СД 2+го ти+

тания гипертриглицеридемии и ги+

снижение уровня ЛПВП, гиперин+

па может рассматриваться как не+

перхолестеринемии. Так, увеличе+

сулинемия.

специфический маркер гепатита,

ние ИМТ более 26,4±0,4 кг/м2 яви+

Используя уравнение линейной

поскольку уменьшение данного по+

лось одним из важнейших факто+

регрессии для показателя «стеато+

казателя отражает раннее нару+

ров, связанных с прогрессирова+

гепатит», были

оценены факторы

шение синтетической функции пе+

нием НАСГ, что не противоречило

риска у больных СД 2+го типа и ЖГ.

чени.

данным литературы [13].

У 19 пациентов выявлен высокий

Дополнительными предиктора+

Многими исследователями ги+

риск развития НАСГ. С учетом по+

ми

развития

стеатогепатита яви+

пертриглицеридемия также рас+

лученных данных эти пациенты бы+

лись повышение активности ЩФ

сматривается в качестве предикто+

ли разделены на две сравнимые по

более 78,5±5,9 Е/л, свидетельст+

ра развития фиброзных изменений

всем показателям группы: в 1+ю во+

вовавшее о повреждении холангио+

в печени. Так V. Ratziu и соавт. от+

шли 11 человек, которым был на+

цитов и дольковом нарушении жел+

метили более высокий риск разви+

значен курс лечения АЛК по схеме:

чеоттока,

и

значение

индекса

тия фиброза печени у больных

600 мг Берлитиона® внутривенно

АсАТ/АлАТ менее

0,96.

Взаимо+

НАСГ, имеющих уровень ТГ более

капельно ежедневно

в течение

связь низких значений коэффици+

1,7 ммоль/л [13]. В нашем иссле+

14 дней, в дальнейшем перораль+

ента Де Ритиса и риска развития

довании значимым для развития

ный

прием

препарата

по

НАСГ определялась более выра+

фиброза стал уровень ТГ более

600 мг/сут однократно в течение

женным

повышением именно ак+

2,10±0,08 ммоль/л.

6 мес; во 2+ю (группу сравнения) –

тивности АлАТ у больных НАСГ

Кроме того, полученные дан+

8 больных. Период наблюдения за

[3, 10].

ные определяли взаимосвязь меж+

больными СД 2+го типа и ЖГ соста+

Подтверждено

также

влияние

ду фиброзом и возрастом пациен+

вил 6 мес с проведением контроль+

женского пола на более частое,

тов, что соответствовало результа+

ных клинико+лабораторных и инст+

чем

у

мужчин,

формирование

там других исследователей [4, 13].

рументальных исследований.

НАСГ у пациентов с СД 2+го типа

Так, в клинике Mayo продемонст+

На фоне лечения у большинст+

(χ2=7,1, р=0,007). Полученные ре+

рировано, что фиброз развивает+

ва пациентов 1+й группы на 180+й

зультаты совпадали с данными ли+

ся лишь у 4% пациентов моложе

день

наблюдения отмечался

ре+

тературы о более высокой частоте

45 лет, а у пациентов с нормаль+

гресс

клинических

проявлений

НАСГ у женщин [5].

ной массой тела моложе 45 лет не

НАЖБП: отсутствовали клиниче+

Следующим шагом в определе+

было зарегистрировано ни одного

ские проявления болевого, диспеп+

нии влияния факторов, способст+

случая фиброза [4].

сического и

астеновегетативного

вовавших

прогрессирующему те+

Новым, ранее не описанным

синдромов,

практически полно+

чению болезни, явилась оценка ри+

показателем, явилась длительность

стью купировалась гепатомегалия.

ска формирования фиброзных из+

существования СД, которая оказа+

Биохимические показатели цитоли+

менений в печени у больных НАСГ.

лась значимо связанной с риском

тического и холестатического син+

Модель множественной линей+

развития и прогрессирования фиб+

дромов оставались в пределах ре+

ной регрессии для показателя «фи+

роза у пациентов с НАСГ и отра+

ферентных значений в течение все+

броз» у пациентов с НАСГ имело

жала влияние ИР и выраженности

го периода наблюдения – до и по+

следующий вид:

декомпенсации углеводного обме+

сле лечения.

II. Y = – 4,5 + 0,13Х1– 0,15Х2 +

на на течение НАЖБП. Данная за+

Важной для пациентов с СД

0,1Х3 + 0,02Х4 + 0,1Х5 + 0,03Х6,

висимость подтверждалась высо+

2+го типа явилась положительная

(F=20,6, p=0,00000000, R2=0,76),

ким уровнем ИРИ, поскольку, с од+

динамика показателей углеводно+