Таблица 2. Динамика концентрации кларитромицина и его метаболи$

Р450. Омепразол является тесто$

та в плазме при одновременном применении кларитроми$

вым субстратом для подгруппы 4

цина и омепразола (по L. Gustavson и соавт.) [14], %

изофермента 3А. В то же время ни$

трозоалкановые формы кларитро$

Препарат, метаболит

Cmax

Cmin

AUC 0–8

мицина связываются с цитохро$

Kларитромицин

+10

+27

+15

мом, образуя стабильные неактив$

14$гидроксикларитромицин

+45

+57

+45

ные комплексы.

Клиническое значение взаимо$

действия кларитромицина и оме$

Кларитромицин

относится к

стках связывания антибиотиков с

празола доказано в исследовани$

группе 14$членных макролидных

большой

субъединицей

бактери$

ях при участии 23 здоровых добро$

антибиотиков. Из всех известных

альной рибосомы (структурные из$

вольцев [14]. Волонтерам измеря$

макролидных препаратов кларит$

менения в 23S$рибосомальной

ли рН желудка до лечения, после

ромицин наиболее хорошо изучен

РНК под действием фермента ме$

чего

последовательно назначали

при геликобактерной инфекции и

тилазы эритромицинрезистентнос$

только омепразол, затем кларит$

считается единственным официаль$

ти в положениях 2142, 2143 и

ромицин

с плацебо и, наконец,

но рекомендованным макролидом

2717 – IV, V домены).

омепрапразол

в сочетании с кла$

в схемах эрадикации [4, 17]. Как

Уровень резистентности

зави$

ритромицином.

высоколипофильный препарат кла$

сит от генотипа H. pylori. При мута$

Выяснилось, что кларитромицин

ритромицин хорошо приникает в

ции в позиции 2142 МПК превыша$

не влияет на

кислотопродукцию.

ткани и биологические

жидкости

ет 64 мг/мл. При этом наблюдает$

В то же время при сочетанном при$

организма.

ся перекрестная

устойчивость

ко

менении

препаратов

достоверно

Антимикробное

действие всех

всем макролидам [11, 20].

возрастала степень

ощелачива$

макролидов обусловлено наруше$

Микробиологическая

актив$

ния, чем при изолированном при$

нием синтеза белка за счет обра$

ность

макролидных антибиотиков

менении ИПП.

тимого связывания с 50S$субъеди$

зависит от рН среды. Поскольку

Доказано,

что

в

присутствии

ницей рибосомы и обычно является

макролиды являются слабыми ос$

кларитромицина

увеличиваются

бактериостатическим. Тем не ме$

нованиями, их активность возрас$

максимальная концентрация и пе$

нее при достижении в очаге инфек$

тает

в

щелочной

среде

при

риод полувыведения омепразола.

ции высоких концентраций, в 2–4

рН 5,5–8,5. При таких значениях

В результате

достоверно расши$

раза превышающих МПК, макро$

рН они меньше ионизируются и

ряется площадь под фармакоки$

лиды могут действовать бактери$

лучше проникают внутрь микроб$

нетической кривой для препарата

цидно. Вероятно, этим обусловле$

ной клетки. При рН ниже 5 дегра$

[14]. В то же время в присутствии

на дозозависимая эффективность

дация кларитромицина в желудоч$

омепразола аналогично

изменя$

кларитромицина в схемах эрадика$

ном соке значительно ускоряется.

ется фармакокинетика как самого

ции [15].

К примеру, при рН 1 период по$

кларитромицина, так и его актив$

Снижение эффективности трех$

лураспада кларитромицина в же$

ного метаболита – 14$гидрокси$

компонентных схем, включающих

лудочном

соке

составил

кларитромицина (табл. 2).

кларитромицин, в

большинстве

1,0±0,04 ч, при достижении рН 7

Данные изменения концентра$

случаев связано с первичной рези$

на фоне приема омепразола пери$

ции препарата в плазме приводят к

стентностью H. pylori к макроли$

од полураспада

кларитромицина

достоверному линейному увеличе$

дам [16, 19]. Чувствительными счи$

увеличился до 205,5 ч [9]. Это

нию концентрации кларитромици$

таются штаммы H. pylori с МПК от

обусловливает целесообразность

на и его метаболита в слизистой

0,016 мкг/мл до 0,125 мкг/мл.

комбинации макролида с ИПП в

оболочке желудка и слизи, повы$

Механизм формирования рези$

схемах эрадикации.

шая

эффективность

терапии

стентности H. pylori к макролидам

Важно

фармакокинетическое

(табл. 3).

связан с модификацией

мишени

взаимодействие

омепразола

и

Итак,

взаимодействие

кларит$

действия (рибосомы). Он заключа$

кларитромицина, реализуемое на

ромицина и омепразола в схемах

ется в нуклеотидных заменах в уча$

уровне изоферментов цитохрома

эрадикации H. pylori приводит к си$

Таблица 3. Тканевая концентрация кларитромицина через 2 ч после перорального применения

(по L. Gustavson) [14], мкг/мл

Схема дозирования

Антральный отдел желудка

Фундальный отдел желудка

Слизь

Kларитромицин

10,48±2,01

20,81±7,64

4,15±7,74

Kларитромицин + омепразол

19,96±4,71

24,25±6,37

39,29±32,79

нергическому (сенситизирующему

одобрения этического комитета Го$

(кларитромицин) по 500 мг 2 раза

– один препарат по различным

родской больницы № 26 Санкт$Пе$

в день + хиконцил (амоксициллин)

причинам, не вмешиваясь в меха$

тербурга.

по 1000 мг 2 раза в день.

низм действия, усиливает эффект

Пациенты, вовлеченные в ис$

Спустя 4–6 нед после оконча$

другого) взаимодействию.

следование,

письменно подтверж$

ния 7$дневной триплексной эради$

Исследования

последних

лет

дали свое намерение участвовать

кационной терапии, несмотря на

четко продемонстрировали опре$

в программе. Были включены 20

полную клинико$эндоскопическую

деляющую роль генетики индивиду$

H. pylori$позитивных

пациентов,

ремиссию у всех пациентов, часто$

ума в эффективности ИПП. Сте$

страдавших

язвенной

болезнью

та достижения эрадикации соста$

пень подавления кислотопродукции

двенадцатиперстной кишки.

вила 81,9% (ITT) и 86,9% (PP). Час$

зависит от генетического полимор$

Наличие H. pylori подтвержда$

тота и спектр нежелательных явле$

физма генов, определяющих мета$

лось результатами уреазного тес$

ний были сопоставимы в обоих ис$

болизм лекарственных средств сис$

та, полимеразной цепной реакции

следованиях.

темой цитохрома Р450 [1].

(ПЦР) с копрофильтратом, ПЦР с

Очевиден факт достоверного

Подавляющее большинство ев$

гастробиоптатами (2 из тела и 2 из

повышения эффективности трех$

ропейцев по фармакогенетике со$

антрального

отдела

желудка) с

компонентной схемы, включающей

ответствует «быстрым метаболиза$

праймерами

UreC, CagA, CagH,

стандартные рекомендованные со$

торам» ИПП (мутация в гене

VacS1 и VacS2.

четания лекарственных

препара$

CYP2C19 отсутствует), что приво$

Терапия проводилась в течение

тов, на фоне повышения суточной

дит к снижению

эффективности

10 дней по схеме: ультоп (омепра$

дозы омепразола, увеличения час$

ИПП, недостаточному повышению

зол) по 20 мг 4 раза в день + фро$

тоты назначения амоксициллина и

рН желудка и соответственно уско$

милид (кларитромицин) по 500 мг

пролонгации терапии до 10 дней.

ренной деградации кларитромици$

2 раза в день + хиконцил (амокси$

Приведенные данные позволя$

на. Подтверждение этого факта –

циллин) по 500 мг 4 раза в день.

ют утверждать, что в нашей стране

достоверное повышение частоты

Для учета комплайенса и повы$

в условиях высокой метронидазоло$

эрадикации у пациентов, относя$

шения приверженности пациента

резистентности H. pylori одной из

щихся к «медленным метаболиза$

лечению возврат использованных

наиболее хорошо изученных, бе$

торам» ИПП (с мутациями в обеих

блистеров и упаковок от препара$

зопасных и эффективных эрадика$

аллелях гена CYP2C19) по сравне$

тов был

обязательным условием

ционных схем первой линии являет$

нию с «быстрым метаболизато$

участия

в исследовании. После

ся

трехкомпонентная

терапия,

рам» ИПП даже на фоне резис$

окончания 10$дневного эрадикаци$

включающая ИПП, амоксициллин

тентности к кларитромицину (87,5

онного

курса антисекреторные

и кларитромицин.

и 7,1% соответственно) [10].

средства не назначались.

Накопленный опыт использова$

Можно предположить, что у та$

Контрольная фиброгастродуо$

ния стандартной эрадикационной

ких пациентов эффективность те$

деноскопия

(ФГДС) выполнялась

схемы и полученные данные о гене$

рапии повышается не только за

спустя 4–6 нед после окончания

тических особенностях метаболиз$

счет уменьшения объема желудоч$

триплексной

эрадикационной те$

ма ИПП в российской популяции

ного сока и увеличения концентра$

рапии. У всех больных достигнута

позволяет

теоретически

обосно$

ции амоксициллина, но и благода$

клинико$эндоскопическая ремис$

вать

необходимость повышения

ря увеличению периода полурас$

сия. Эрадикация H. pylori произо$

дозы ИПП на весь период назначе$

пада кларитромицина. Высокая

шла у 19 человек. Эффективность

ния антибиотиков.

концентрация кларитромицина до$

терапии составила 95% (по обоим

Кроме того, фармакокинетиче$

стигает уровня МПК умеренно ре$

показателям – «намерение лечить$

ские и фармакодинамические осо$

зистентных штаммов H. pylori.

ся» и «по протоколу»).

бенности

амоксициллина предо$

Закономерно

возникает

во$

В качестве сравнения можно

пределяют

целесообразность че$

прос, можно ли избежать снижения

привести результаты многоцентро$

тырехкратного назначения препа$

эффективности ИПП у больных с

вого (Москва, Санкт$Петербург,

рата. Эти обстоятельства позволят

быстрым метаболизмом ИПП? Ве$

Казань, Омск) открытого исследо$

увеличить время, в течение которо$

роятно, да – повышая дозы ИПП.

вания 105 пациентов, лечившихся

го концентрация препарата в зоне

Эта гипотеза проверена в ходе

по поводу

верифицированного

контакта с микроорганизмом бу$

открытого сравнительного исследо$

обострения язвенной болезни две$

дет превышать МПК. Для предот$

вания на кафедре терапии и клини$

надцатиперстной кишки стандарт$

вращения формирования вторич$

ческой фармакологии Санкт$Пе$

ной 7$дневной трехкомпонентной

ной резистентности H. pylori раци$

тербургской медицинской академии

схемой [2]: ультоп (омепразол) по

онально увеличить длительность

последипломного

образования с

20 мг 2 раза в день + фромилид

антимикробной терапии.

Э

нтерол (еnterol) является

мощными естественными антиок$

Влияние на желудочно

кишечный тракт

лекарственным

средст$

сидантами.

вом биологического про$

Цитоплазма клетки богата ами$

исхождения,

содержит

нокислотами, витаминами группы

При

пероральном

приеме

лиофилизированные клетки селек$

В, содержит много ферментов, в

S. boulardii способны не только бы$

ционированного штамма Saccha$

частности сахарозо$α$глюкозида$

стро достигать высокой концентра$

romyces boulardii.

зу. В качестве основных стероидов

ции в ободочной кишке, но и под$

S. boulardii был изолирован из

включает эргостерин и зимэстерол.

держивать ее на постоянном уров$

плодов тропических фруктов, про$

Сахаромицеты способны продуци$

не. После приема единичной дозы

израстающих в Индокитае, кото$

ровать витамины группы В, что име$

сохраняются в кишечнике челове$

рые местные жители

используют

ет определенное значение в под$

ка 36–60 ч.

в качестве

антидиарейного сред$

держании биоценоза кишечника.

При

ежедневном

приеме

ства.

S. boulardii чрезвычайно устой$

0,5–1,0 г устойчивая концентрация

Лиофилизированная

форма

чивы к химическим и физическим

S. boulardii в просвете кишки до$

S. boulardii

поставляется

на фар$

воздействиям. Устойчивость обус$

стигается за 3 дня и поддерживает$

мацевтический рынок лаборатори$

ловлена генетически и, следова$

ся на постоянном уровне в течение

ей «Biocodex» (Франция) с 1962 г.

тельно, не подвержена ни модифи$

всего времени приема препарата.

В 250 мг лиофильно

высушенной

кации, ни передаче другим микро$

При одновременном приеме с ан$

субстанции

содержится

около

организмам. Лиофилизированные

тибиотиками, активными в отноше$

5×109 колониеобразующих еди$

клетки способны оживать в любой

нии анаэробов, выделение с калом

ниц (КОЕ).

подходящей среде как в аэробных,

жизнеспособных сахаромицет воз$

Род Saccharomyces (семейство

так и в анаэробных условиях. Жиз$

растает в 2 раза – с 0,20 до 0,43%

Endomycetes, класс Ascomycetes)

неспособность клеток очень важ$

от принятой дозы

относится к непатогенным дрож$

на, поскольку от нее зависят неко$

S. boulardii не вызывают стой$

жам. Оболочка микроорганизма

торые существенные типы фарма$

кой колонизации кишки, не рас$

содержит полисахариды,

преиму$

кологической активности при лече$

пространяются за пределы желу$

щественно глюканы и маннаны, а,

нии. В кишечнике человека не раз$

дочно$кишечного тракта. Через

как известно, β$глюканы являются

множаются [5].

несколько дней после прекраще$

Воздействие на слизистую оболочку

Не инвазируют в слизистую оболочку кишечника

кишечника

Не вызывают морфологических изменений энтероцитов крипт и микроворсинок

Оказывают цитопротективный эффект

Увеличивают содержание в слизистой оболочке дисахаридаз:

сахарозы – на 82%, лактозы – на 77%, мальтозы – на 75%

Иммунологическая ответная реакция

Повышают уровень секреторного IgA в среднем на 56,9%

Активируют систему комплемента

Усиливают миграцию нейтрофилов и моноцитов

Взаимодействие с нормальной

Не вызывают количественных и качественных изменений нормофлоры

микрофлорой

Антимикробный

Clostridium difficile

Clostridium pneumoniae

Staphylococcus aureus

Pseudomonas aeruginosa

Candida albicans

Candida pseudotropical

Candida krusei

Salmonella typhi

Escherichia coli

Shigella dysenteriae

Entamoeba histolytica

Lamblia intestinalis

Антитоксический

Синтез протеаз, расщепляющих токсин А C. difficile

Разрушение специфических рецепторных участков на энтероцитах

Выделение протеина, снижающего концентрацию цАМФ, обусловленного

холерным токсином и энтеротоксином кишечной палочки

Иммунномодулирующий

Повышение местной иммунной защиты кишечника вследствие усиления

интестинального синтеза секреторного IgА и других Ig

Метаболический

Восстановление ферментативной активности кишечника за счет увеличения

активности кишечных энзимов, особенно дисахаридаз

Цитопротективный

Местное трофическое действие на слизистую оболочку кишечника

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии

■ 5, 2005

S. boulardii обеспечивает сле$

тибактериального препарата, хотя

ный колит (ААК) различной степени

дующие важные фармакологиче$

сроки могут варьировать от не$

тяжести, вплоть до фульминантных

ские эффекты: микробный антаго$

скольких часов до 4 нед [1, 3, 4].

форм, в отдельных случаях – с ре$

низм в отношении патогенных воз$

Несмотря на то что ААД может

цидивирующим течением;

будителей, повышение противоин$

быть спровоцирована любыми ан$

3) псевдомембранозный колит

фекционной защиты, антитоксино$

тибиотиками и (или) антимикроб$

(ПМК).

вое и ферментативное

действие,

ными препаратами, включая суль$

Сравнительная характеристика

что позволяет использовать его для

фаниламиды и метронидазол, ча$

клинических

проявлений клиниче$

лечения диареи различного генеза

ще всего диарея развивается на

ских форм

диареи

представлена

(табл. 2).

фоне приема цефалоспоринов III

в табл. 3.

поколения,

клиндамицина, пени$

Многочисленные исследования

Применение энтерола

циллинов широкого спектра дейст$

по оценке использования энтерола

вия [6].

для превентивного

лечения

ААД

для лечения диареи,

К факторам риска возникнове$

свидетельствуют

о

том,

что

связанной с приемом

ния ААД относятся:

S. boulardii

является эффективным

антибиотиков.

– пожилой возраст;

биотерапевтическим агентом, пре$

Антибактериальная терапия

– абдоминальные

хирургиче$

дотвращающим развитие диареи,

осложняется развитием диареи в

ские вмешательства;

обусловленной приемом антибио$

том случае, когда она нарушает

– химиотерапия;

тиков, в том числе связанной с

колонизационную резистентность

– длительное

использование

С. difficile. В среднем

эффектив$

кишечного

микробиоценоза. Это

назогастральных зондов и клизм у

ность энтерола в предотвращении

приводит к пролиферации патоген$

пациентов реанимационных отде$

ААД составляет 62,2%.

ной микрофлоры, среди

которой

лений и отделений интенсивной те$

С целью лечения заболеваний,

наибольшее значение принадле$

рапии;

вызванных С. difficile, помимо пре$

жит С. difficile. Этот анаэроб рас$

– почечная недостаточность;

кращения приема

антибиотиков

сматривается как один из наибо$

– злокачественные

новообра$

применяют ванкомицин, метрони$

лее важных этиологических факто$

зования;

дазол или бацитрацин. Мультицен$

ров развития антибиотикоассоци$

– длительный

прием лекарств,

тровые плацебоконтролируемые

ированной диареи (ААД).

ингибирующих кислотообразова$

исследования показали, что до$

Клинические наблюдения

сви$

ние в желудке [6].

бавление к традиционной терапии

детельствуют, что ААД может быть

Выделяют следующие клиниче$

энтерола уменьшает опасность ре$

обусловлена и другими микроба$

ские формы диареи, связанной с

цидива инфекции [2, 7].

ми, такими, как Salmonella spp.,

приемом антибиотиков:

У больных с первым эпизодом

Clostridium

perfringens

(тип

А),

1) ААД – от самоограничиваю$

ПМК рецидивы отмечены у 24%, по$

S. aureus,

грибы рода

Candida.

щихся легких форм до тяжелой хо$

лучавших плацебо, и у 9% из груп$

ААД дебютирует в среднем через

лероподобной диареи;

пы, лечившихся S. boulardii. Из чис$

неделю после начала приема ан$

2) антибиотикоассоциирован$

ла больных с рецидивирующим те$

Форма диареи

Этиологический фактор

Kлинические проявления

ААД

10–30%

Секреторная диарея, обычно легкой или средней степени тяжести, редко

C. difficile

холероподобного типа, приводящей к дегидратации

В анамнезе часто имеются указания на развитие диареи при приеме

антибиотиков

Отмена антибиотиков приводит к исчезновению симптомов

ААК

50–75%

Диарея различной степени тяжести

C. difficile

Абдоминальные боли, часто по типу кишечной колики

Лихорадка (обычно 37,0–38,0 оС)

Лейкоцитоз в фекалиях

Отмена антибиотиков может привести к исчезновению симптомов, но у 10%

наблюдается персистирование или прогрессирование симптомов

ПМК

100%

Диарея, нередко с частотой стула до 15–30 раз в сутки

C. difficile

Абдоминальные боли, часто по типу кишечной колики

Признаки интоксикации (лихорадка, лейкоцитоз)

Лейкоцитоз в фекалиях

Осложнения: токсический мегаколон, перфорация толстой кишки,

инвагинация, водно$электролитные нарушения, экссудативная энтеропатия

Часто наблюдается персистирование или прогрессирование симптомов

после отмены антибиотика