Добавил:
kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

6 курс / Гастроэнтерология / Клинические_перспективы_гастроэнтерологии,_гепатологии_2004_№06

.pdf
Скачиваний:
0
Добавлен:
23.03.2024
Размер:
334.26 Кб
Скачать

Научно#

практический журнал для клиницистов

6, 2004

:

.&. ' #

:

(.(.

:

).*. + ( ), 6.'. + , .%. # , ). . 8 , &.6. 6 , ).9. 6 , :. . : ", ). . * , ).%. & , ).). $

:

; " ! "",

*** «' «:- »

:

*** «' «:- »

: 10 000 ! .

:

1 2 "

:

= « -2005», I:

41727

– "

;

41728

– " "

 

82127 – «( . @ »«; » 1- 2005 .

@ : ;9 ,

"30.06.2000 .

( ' № 77-3872)

:

125284, : , /" 74

E-mail: r m - ve s t i @ m t u - n et . r u

F " " G "' ! - http://www.m-vesti.ru

# ""

*

© «8 ! , », 2004

Российская гастроэнтерологическая ассоциация Российское общество по изучению печени

Содержание

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

Богомолов П.О., Павлова Т.В., Цодиков Г.В., Никитин И.Г.

 

 

. . . . . . . . . . . . . . . . .

11

Ветшев П.С., Сулимов В.А., Ногтев П.В.

 

 

 

. . . . . . . . . . . . . . . . . .

15

Самсонов А.А., Жаркова Е.В.

 

 

 

! . . . . . . . . . .

20

Иванов Ю.В., Пастухов А.И.

 

"

 

"

 

# " . . . . . . . . . . . .

27

! . . . . . . . . . . . . . . . . .

30

$ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

31

, 2004 . . . . . . .

32

% . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

34

Р е д а к ц и о н н а я

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 6, 2004

Р е д а к ц и о н н а я

Патогенетическое лечение первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита

В обзорной статье приведены современные данные о патогенетическом лечении

первичного билиарного цирроза (ПБЦ) и первичного склерозирующего холангита (ПСХ). Основным препаратом для терапии обоих заболеваний остается урсодезоксихолевая кислота (УДХК); рассматриваются также возможности ее комбинации с различными иммуносупрессорами. В терминальной стадии методом выбора лечения больных ПБЦ и ПСХ служит ортотопическая трансплантация печени.

Ключевые слова: первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, лечение, урсодезоксихолевая кислота, трансплантация печени.

 

1. Первичный

Аутоиммунные заболевания (синд#

ния

выживаемости

больных ПБЦ.

 

ромы Шегрена, Рейно, аутоиммун#

Все

они включают

определение

 

билиарный цирроз

 

ный тиреоидит) у больных ПБЦ

уровня билирубина

в сыворотке.

 

 

 

 

 

 

встречались в 3–15 раз чаще, чем

Прогноз существенно различается

1.1. Общие положения

в контроле, в том числе и у здоро#

у больных с бессимптомным тече#

вых сестер и братьев. Среди родст#

нием и с клинической симптомати#

 

 

 

Первичный билиарный цирроз

венников первой степени распро#

кой, но в то же время доказано,

(ПБЦ) – аутоиммунное заболева#

страненность ПБЦ достигала 6%.

что даже при бессимптомном тече#

ние печени, характеризующееся

Кроме того, отмечалось частое

нии выживаемость больных ниже,

воспалением и деструкцией меж#

сочетание ПБЦ с другими заболе#

чем в общей популяции. В целом в

дольковых желчных протоков, при#

ваниями и послеоперационными

период, предшествующий транс#

водящих к развитию билиарного

состояниями: инфекцией мочевых

плантации печени,

выживаемость

цирроза. Его распространенность

путей, тонзиллэктомией, холецист#

пациентов варьировала от 5,5 до

варьирует от 19,1 до 25,1 на 1 млн

эктомией, опоясывающим лишаем.

11,9 года.

 

населения.

Эти данные свидетельствуют о воз#

Лечение ПБЦ

предполагает

Поскольку у 95% больных раз#

можной роли инфекции в этиологии

предупреждение его прогрессиро#

витие ПБЦ ассоциируется с нали#

ПБЦ.

 

вания, а также профилактику ос#

чием антимитохондриальных анти#

Симптомы болезни развивают#

ложнений – остеопороза, дефици#

тел, его патогенез объясняют ауто#

ся постепенно. Слабость – наибо#

та жирорастворимых витаминов,

иммунными процессами. Однако

лее частый и ранний признак ПБЦ

зуда и портальной гипертензии.

нельзя исключить и влияние на раз#

– встречается у 70% пациентов.

 

 

 

 

витие ПБЦ генетических и других

Затем присоединяется

зуд, кото#

 

 

1.2. Лекарственные

факторов, в частности факторов

рый может быть очень

мучитель#

 

 

 

 

средства, модифициру!

окружающей среды.

ным. Позднее появляется желтуха,

 

 

 

 

ющие выживаемость

В США в большом эпидемиоло#

обычно свидетельствующая о про#

 

 

 

 

 

 

гическом исследовании, охватив#

грессировании процесса. Другие

 

 

 

 

шем 241 больного ПБЦ, выделены

симптомы связаны с портальной ги#

1.2.1. Иммунодепрессанты

факторы риска этого заболевания.

пертензией и осложнениями, вы#

 

 

 

 

Соотношение числа женщин и

званными холестазом.

 

Учитывая аутоиммунную приро#

мужчин, больных ПБЦ, составило

Предложено несколько прогно#

ду ПБЦ, иммунодепрессанты были

10:1, их средний возраст – 53 года.

стических моделей для определе#

в числе первых препаратов, изу#

2

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 6, 2004

Таблица 1. Результаты контролируемых исследований лечения первичного билиарного цирроза иммунодепрессантами

Препарат

Авторы, год

Число

Зуд

Содержание

Морфологи#

Выживаемость/

Срок

больных

билирубина

ческие изменения

Mayo Risk Score

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Преднизолон

Mitchison et al.,

36

Умеренное

Умеренное

Умеренное

Без эффекта

3 года

 

1992

 

улучшение

улучшение

улучшение

 

 

Азатиоприн

Heathcote et al.,

45

»

Без улучшения

Без улучшения

»

5 лет

 

1976

 

 

 

 

 

 

 

Christensen et al.,

236

Без

»

»

Тенденция

5 лет

 

1985

 

улучшения

 

 

к улучшению

 

Метотрексат

Hendrickse et al.,

60

Не оценен

»

»

Ухудшение

6 лет

 

1997

 

 

 

 

 

 

Хлорамбуцил

Hoofnagle et al.,

24

»

Значительное

Уменьшение

Без эффекта

4 года

 

1986

 

 

улучшение

воспаления

 

 

Циклоспорин

Minuk et al.,

12

Без

Без улучшения

Без улучшения

»

1 год

 

1988

 

улучшения

 

 

 

 

 

Wiesner et al.,

29

Значительное

Значительное

Без морфоло#

Не оценен

2 года

 

1990

 

улучшение

улучшение

гического про#

 

 

 

 

 

 

 

грессирования

 

 

 

Lombard et al.,

349

»

»

Тенденция к

Без эффекта

 

 

1993

 

 

 

замедлению

 

 

 

 

 

 

 

прогрессиро#

 

 

 

 

 

 

 

вания

 

 

чавшихся у этой популяции боль#

следованиях, включавших неболь#

на в сыворотке крови и карбокси#

ных. В табл. 1 приведены все кон#

шое число больных ПБЦ, на фоне

терминального

пропептида про#

тролируемые

исследования, вы#

лечения колхицином улучшались

коллагена 1#го

типа снижалось

полненные у больных ПБЦ с приме#

биохимические показатели, но гис#

только

при

назначении УДХК.

нением иммунодепрессантов.

тологическая прогрессия в группе

Результаты

этого

исследования

Несмотря на очевидный поло#

плацебо не отличалась от группы

явились основанием не рекомен#

жительный эффект применение

больных, получавших колхицин.

довать колхицин в виде моно#

этой группы препаратов было ог#

В 1991 г. Zifroni и соавт. опубли#

терапии.

 

 

 

 

раничено из#за их выраженных по#

ковали отдаленные результаты про#

 

 

 

 

 

бочных действий, и поэтому они не

спективного рандомизированного

1.2.3. Урсодезоксихолевая

рекомендуются к применению в ви#

двойного слепого исследования эф#

кислота

 

 

 

де монотерапии.

фективности колхицина и плацебо.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Спустя 4 года результаты лечения в

УДХК – гидрофильная желчная

1.2.2. Колхицин

этих двух группах по таким показа#

кислота, обладающая благоприят#

телям, как формирование цирроза,

ными гепатотропными свойствами.

 

 

Благодаря

противовоспали#

летальный исход или транспланта#

По результатам

исследований

тельным свойствам колхицин при#

ция, были одинаковыми.

in vitro и in vivo, выделяют три ос#

меняется для лечения подагры и пе#

Однако положительное влия#

новных механизма действия УДХК.

риодической болезни. Кроме того,

ние колхицина на биохимические

Первый механизм связан с рас#

этот алкалоид нарушает в клетках

маркеры стимулировали дальней#

ширением

пула

гидрофильной

сборку микротрубочек и останав#

шее изучение его эффективности, в

желчной

кислоты

и насыщением

ливает митоз на стадии веретена,

частности его назначение в соче#

желчи УДХК. Эта более гидрофиль#

тормозит продукцию коллагена и

тании с урсодезоксихолевой кис#

ная желчь менее токсична для хо#

поэтому относится также к проти#

лотой (УДХК). Результаты этих на#

лангиоцитов. В то же время при хо#

вофиброгенным препаратам.

блюдений приводятся ниже.

лестазе УДХК положительно влияет

В одной из первых публикаций,

Сравнивали эффективность

на величину показателей биохими#

посвященных

лечению 5 больных

колхицина и УДХК в плацебоконт#

ческих печеночных тестов и без вы#

ПБЦ, отмечалось, что применение

ролируемом исследовании, вклю#

раженных изменений пула желчной

колхицина сопровождалось сниже#

чавшем 90 больных ПБЦ, с оцен#

кислоты или в содержании в сыво#

нием активности в сыворотке кро#

кой отдаленных двухлетних резуль#

ротке крови

наиболее значимых

ви щелочной фосфатазы (ЩФ) и

татов. Эффект действия УДХК был

гидрофобных желчных кислот, что

аланинаминотрансферазы (АлАТ).

достоверно выше, чем колхицина

свидетельствует и о других меха#

В других рандомизированных ис#

и плацебо. Содержание билируби#

низмах действия УДХК.

Р е д а к ц и о н н а я

3

Р е д а к ц и о н н а я

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 6, 2004

Таблица 2. Результаты контролируемых исследований по сравнительной оценке эффективности урсодезоксихолевой кислоты, назначаемой в комбинации с другими препаратами или в виде монотерапии

Kомбинации препаратов

Авторы, год

Число

Зуд

Биохимиче#

Морфологиче#

Выживаемость/

больных

ские тесты

ские изменения

Mayo Risk Score

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Аза+Пред+УДХК/УДХK

Wolfhagen et al.,

50

Улучшение

Улучшение

Минимальное

Не оценено

 

1998

 

 

 

улучшение

 

МТK+УДХK/УДХK

Buscher et al.,

32

»

»

Не оценено

»

 

1993

 

 

 

 

 

 

Lindor et al.,

32

Без

Без

Без

»

 

1995

 

улучшения

улучшения

улучшения

 

 

Gonzalez#Koch

25

»

»

»

»

 

et al., 1997

 

 

 

 

 

Пред + УДХК/УДХК

Leuschner et al.,

30

Не оценено

»

Улучшение

»

 

1996

 

 

 

 

 

Будесонид + УДХК/УДХК

Leuschner et al.,

39

»

Улучшение

»

»

 

1999

 

 

 

 

 

 

Angulo et al.,

22

»

Временное

Не оценено

Уменьшение

 

2000

 

 

улучшение

 

показателя

 

 

 

 

 

 

Mayo Risk Score

Kолхицин + УДХК/УДХК

Poupon et al.,

74

Без

Без улучшения

Уменьшение

Не оценено

 

1996

 

улучшения

 

воспаления

 

 

Ikeda et al.,

22

Не оценено

Улучшение

Не оценено

»

 

1996

 

 

 

 

 

 

Goddard et al.,

57

»

»

»

»

 

1994

 

 

 

 

 

 

Almasio et al.,

90

Без

Без

Уменьшение

Показатель

 

2000

 

улучшения

улучшения

воспаления

Mayo Risk Score

 

 

 

 

 

 

увеличивается

 

 

 

 

 

 

меньше при KП

 

Battezzati et al.,

44

»

»

Не оценено

Mayo Risk Score

 

2001

 

 

 

 

и выживаемость

 

 

 

 

 

 

одинаковы

 

 

 

 

 

 

в 2 группах

 

 

 

 

 

 

 

Примечание: Aзa – азатиоприн, Пред – преднизолон, MTК – метотрексат, УДХК – урсодезоксихолевая кислота, Mayo Risk Score – цифровая оценка риска, разработанная в клинике Mayo.

Два других свойства УДХК свя# зывают с ее антихолестатическим и антиапоптозным эффектами. Способствуя апикальному экзоци# тозу и улучшая транспортирова# ние желчи по холангиолам, УДХК и ее тауриновое производное могут стимулировать выведение потенци# ально токсичных желчных кислот или других соединений.

Кроме того, УДХК тормозит апоптоз гепатоцитов, по#видимо# му, в результате стабилизации мембран митохондрий и преду# преждает увеличение проницае# мости, которая обычно предшест# вует дисфункции митохондрий.

В 1987 г. Poupon и соавт. вы# полнили знаменательное пилотное исследование – лечение в течение 2 лет 15 больных ПБЦ, доказавшее

эффективность УДХК (снижение ве# личины стандартных печеночных тестов и улучшение клинической симптоматики). В последующие го# ды в нескольких рандомизирован# ных исследованиях с применением двойного слепого контроля была подтверждена эффективность УДХК у больных ПБЦ, проявлявша# яся в снижении летальности и (или) необходимости трансплантации печени.

Наиболее крупное мультицент# ровое рандомизированное иссле# дование с двойным слепым контро# лем выполнили в Канаде Heathcote и соавт. Они назначали УДХК 222 больным ПБЦ ежедневно по 13–15 мг/кг один раз в день. При лечении больных УДХК в сравнении с пла# цебо уровень билирубина в сыво#

ротке крови не увеличивался, улуч# шались также и другие показатели: активность аминотрансфераз, ЩФ, содержание общего холесте# рина и IgM.

Однако, по материалам био# псий, выполненных до и после лече# ния, несмотря на некоторое улуч# шение морфологических измене# ний, УДХК не определяет сроки трансплантации печени или не из# бавляет больного в необходимости ее проведения, не влияет на леталь# ность и проявление ведущей клини# ческой симптоматики – зуда, слабо# сти, асцита или энцефалопатии.

В трех крупных исследованиях оценивали влияние УДХК на сроки выживания больных ПБЦ без при# менения трансплантации. Показа# но, что УДХК увеличивает вероят#

4

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 6, 2004

Таблица 3. Плацебоконтролируемые исследования по применению урсодезоксихолевой кислоты при первичном склерозирующем холангите

Авторы, год

Число

Биохимические

Морфологиче#

Mayo Risk Score,

Доза; продолжитель#

больных

тесты

ские изменения

или выживаемость

ность лечения

 

 

 

 

 

 

 

Beuers et al.,1992

14

+ динамика

+ динамика

Без эффекта

13–15 мг/(кг·сут); 1 год

Lo et al., 1992

18

+/–

Без динамики

Нет данных

10 мг/(кг·сут); 2 года

Van Thiel, 1992

48

+ динамика

Нет данных

»

600 мг/сут; 18 мес

Stiehl et al., 1994

20

»

+ динамика

»

750 мг/сут; 1 год

De Maria, 1996

59

Без динамики

Без динамики

»

600 мг/сут; 2 года

Lindor, 1997

105

+ динамика

Без динамики

Без улучшения

13–15 мг/(кг·сут); 2,2 года

Van Hoogstraten,

48

»

+/–

»

10 мг/(кг·сут); 2 года

et al., 1998

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ность

выживания

больных

без

сле

лечения

составляла почти

стью дает основание прогнозиро#

трансплантации печени при содер#

5 лет. Лечение УДХК сопровожда#

вать неэффективность предстоя#

жании билирубина выше 1,4 мг/дл.

лось

снижением гистологической

щего лечения.

Кроме того, выделено четыре

стадии болезни.

 

 

Поскольку лечение УДХК позво#

независимых показателя, опреде#

Corpechot и соавт. считают, что

ляет отсрочить трансплантацию пе#

ляющих прогноз у больных ПБЦ:

содержание билирубина в сыворот#

чени, оценивали влияние УДХК на

высокий уровень в сыворотке кро#

ке крови выше 17 мкмоль/л, альбу#

отдаленные результаты операции.

ви билирубина, низкое содержа#

мина менее 38 г/л и лимфоцитар#

С этой целью сравнивали выживае#

ние альбумина, поздние гистологи#

ные ступенчатые некрозы являются

мость больных, частоту инфекцион#

ческие стадии и высокий риск по

независимыми

прогностическими

ных осложнений и эпизоды отторже#

системе Мэйо (методика оценки

факторами формирования цирроза

ния трансплантата у больных, полу#

разработана в клинике Mэйо –

у больных, леченных УДХК.

 

чавших УДХК и плацебо. В течение

Mayo Risk Score).

 

 

Показатель Mayo Risk Score пе#

первого года после операции срав#

При анализе результатов иссле#

ресчитан у больных через 6 мес по#

ниваемые показатели в обеих груп#

дований, включавших продолжи#

сле лечения УДХК. При этом выяв#

пах больных были одинаковыми.

тельные сроки отдаленных наблю#

лен

единственный независимый

УДХК снижает частоту развития

дений, отмечено снижение на 32%

фактор риска

развития

варикоза

варикозного расширения вен пи#

риска

смерти или

необходимости

вен

пищевода,

учитываемый

при

щевода

и уровень холестерина,

трансплантации печени у больных,

многофакторном

анализе

а также

положительно влияет на

получавших УДХК.

 

 

(р<0,001). У 93% больных с варикоз#

содержание билирубина в сыво#

Лечение

УДХК

может сущест#

ным расширением вена пищевода

ротке крови. Ксантомы в параор#

венно

замедлить

прогрессирова#

показатель Mayo Risk Score был ≥4.

битальных областях и на ладонях

ние фиброза печени на ранних

Этот показатель расценивается как

рассасываются через 1–2 года от

стадиях ПБЦ. Вероятность отсутст#

«суррогатный маркер» ПБЦ.

 

начала лечения. Однако УДХК не

вия выраженного

фиброза

или

Самостоятельное прогностиче#

влияет на аутоиммунные заболе#

цирроза у

больных, получавших

ское значение имеет снижение ак#

вания, ассоциированные с ПБЦ.

УДХК, составляла через 4 года

тивности ЩФ сыворотки крови че#

Дозы УДХК оценивались в не#

76%, через 8 лет – 61%, а при на#

рез 6 мес лечения. Возможно, что

скольких

рандомизированных ис#

значении плацебо – соответствен#

снижение обусловлено облегчени#

следованиях. При использовании

но 29 и 13%. Эти результаты сов#

ем холестаза, вторично связанно#

небольших доз в течение 2 лет

падают с ранее опубликованными

го с антихолестатическими свойст#

УДХК не влияла на морфологиче#

материалами исследований

«слу#

вами УДХК. Поэтому определение

скую картину. Angulo и соавт. при#

чай – контроль», свидетельствую#

активности ЩФ может быть ис#

меняли УДХК для лечения ПБЦ в

щими о замедлении сроков разви#

пользовано в

качестве

маркера

трех разных дозах: 5–7, 13–15 и

тия цирроза у больных, леченных

эффективности лечения УДХК, осо#

23–25 мг/(кг·сут). Они отметили,

УДХК, а также с результатами

бенно если планируется комбини#

что дозы 13–15 мг/кг вызывают тот

мультицентрового исследования с

рованная терапия. Эти материалы

же эффект и улучшение показателя

двойным слепым контролем, вклю#

соответствуют

результатам

на#

Mayo Risk Score, что и дозы 23–

чавшим 192 больных ПБЦ.

 

блюдений Leuschner и соавт., отме#

25 мг/(кг·сут). Эти дозы дают суще#

Средняя

продолжительность

чавших, что исходно высокая ак#

ственно лучший эффект, чем дозы

между биопсиями печени до и по#

тивность ЩФ с большой вероятно#

5–7 мг/кг.

Р е д а к ц и о н н а я

5

Р е д а к ц и о н н а я

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 6, 2004

Таблица 4. Исследования по применению больших доз урсодезоксихолевой кислоты при первичном склерозирующем холангите

Авторы, год

Число

Биохимические

Морфологиче#

Mayo Risk Score,

Доза, мг/(кг·сут);

больных

тесты

ские изменения

или выживаемость

продолжительность лечения

 

 

 

 

 

 

 

Mitchell et al., 2001

26

+ динамика

+ динамика

Нет данных

20; 2 года

Harnois et al., 2001

30

»

Нет данных

+ динамика

25–30; 1 год

 

 

 

 

 

 

Подчеркивается хорошая пере# носимость УДХК. Большинство слу# чаев побочных явлений наблюдали у больных, получавших низкие дозы УДХК. Последнее свидетельствует об отсутствии связи побочных явле# ний с применявшимися дозами пре# парата. Angulo и соавт. выполнили пилотное исследование с исполь# зованием УДХК в дозах 28– 32 мг/(кг·сут). У большинства боль# ных не отмечено дополнительного положительного эффекта. В связи с этим УДХК рекомендуют применять в дозах 13–15 мг/(кг·сут).

1.2.4. Комбинированное лечение

Опубликованы материалы не# скольких контролируемых исследо# ваний, посвященных применению иммунодепрессантов или колхици# на в сочетании с УДХК (табл. 2). В итоге любое из добавляемых к УДХК лекарств оказывало слабо# выраженное дополнительное по# ложительное влияние на течение ПБЦ и нередко сопровождалось развитием побочных эффектов, на# пример, поражением костей при применении кортикостероидов или токсическим поражением легких, вызываемых метотрексатом.

Ниже представлены результаты клинических наблюдений и некон# тролируемых исследований при назначении УДХК в комбинации с другими препаратами.

1.2.4.1. Микофенолат мофетил (ММФ) и УДХК

Jones и соавт. назначали УДХК 2 больным по 500 мг 2 раза в сутки. Через 10 и 34 мес соответственно отмечали неполный положитель# ный эффект. После дополнительно# го назначения к терапии ММФ

(по 1 г 2 раза в сутки) наблюдали выраженное (почти до верхней гра# ницы нормы) снижение активности ЩФ. Более того, при повторной биопсии печени в результате ком# бинированного лечения выявлено снижение активности воспаления (без изменения морфологической стадии ПБЦ).

Больных лечили 12 мес, побоч# ных явлений не наблюдали. Эти обнадеживающие результаты сви# детельствуют о том, что сочетание УДХК с ММФ может быть альтер# нативой при недостаточной эф# фективности монотерапии УДХК. Для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследо# вания с включением большого числа наблюдений и оценка отда# ленных результатов лечения, в ча# стности сроков выживаемости больных.

1.2.4.2. Силимарин и УДХК

После монотерапии УДХК в те# чение 7–221 мес без снижения ак# тивности ЩФ силимарин назнача# ли 27 женщинам по 140 мг 3 раза в сутки дополнительно к УДХК. Ком# бинированную терапию продол# жали 1 год.

Дополнительное применение силимарина существенно не влия# ло на активность ЩФ и амино# трансфераз, содержание билиру# бина и альбумина или на показате# ли Mayo Risk Score.

1.2.4.3. Безафибрат и УДХК

В нескольких небольших пилот# ных исследованиях оценивали эф# фективность безафибрата, назна# чавшегося дополнительно к лече# нию УДХК. В целом эффективность комбинированной терапии отлича# лась более выраженным снижени# ем активности ЩФ и АлАТ, но без

существенных различий в сниже# нии содержания билирубина.

При сравнении эффективности безафибрата и УДХК у 24 больных отмечалось значимое снижение показателей биохимических пече# ночных тестов и уровня IgM. Одна# ко влияние безафибрата на мор# фологические изменения не оцени# вали, а период отдаленных наблю# дений был коротким (1 год). Поэто# му достоверная интерпретация по# лученных результатов невозможна.

Те же авторы описывали ре# зультаты монотерапии безафибра# том 3 больных. Через 2–4 года ле# чения положительной динамики в морфологической картине не выяв# лено.

В заключение следует отметить, что представленные материалы свидетельствуют об отсутствии оп# тимальных вариантов комбиниро# ванной терапии ПБЦ. В частности, не могут быть рекомендованы со# четания УДХК ни с иммунодепрес# сантами, ни с колхицином, а эф# фективность сочетания УДХК с бе# зафибратом должна быть оценена в проспективном исследовании.

Комбинация УДХК с ММФ изу# чалась в клинике Мэйо в неболь# шом пилотном наблюдении. По предварительным данным, лечение отличалось умеренным улучшени# ем биохимических показателей. Однако дальнейшая судьба боль# ных остается неясной.

1.3. Трансплантация печени у больных ПБЦ

Ортотопическая транспланта# ция печени (ОТП) увеличивает вы# живаемость больных ПБЦ. Показа# ниями к трансплантации являются печеночная недостаточность и низ# кое качество жизни больных, стра#

6

 

 

 

 

 

 

 

 

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии

6, 2004

 

 

 

 

 

дающих стойким зудом или выра#

ни, связанное со стойким зудом

продолжительность жизни больных,

женным остеопорозом. В 1989 г.

или остеопорозом.

 

 

 

 

кроме трансплантации печени, при

Markus и соавт. представили мате#

 

 

 

 

 

 

 

 

 

которой

пятилетняя выживаемость

риалы об увеличении двухлетней

 

 

2. Первичный склерози!

наблюдается более чем

у 90%

выживаемости больных после ОТП

 

 

больных.

 

 

 

рующий холангит

 

 

 

с 31 до 74%. Отдаленные резуль#

 

 

 

 

В последних сообщениях отме#

 

 

 

 

 

 

 

 

 

таты ОТП были лучше при назна#

 

 

 

 

 

 

 

 

 

чаются положительные перспекти#

чении УДХК в предтрансплантаци#

2.1. Общие положения

вы при применении УДХК у больных

онный период.

 

 

 

ПСХ.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

По данным одного из центров,

Первичный

склерозирующий

 

 

 

из 400 больных ПБЦ, которым про#

холангит (ПСХ) проявляется хрони#

2.2. Лекарственные препа!

ведена ОТП в 1982–1999 гг., их вы#

ческим холестазом и характеризу#

раты, модифицирующие

живаемость через 1 год, 5 и 10 лет

ется диффузным воспалением, об#

выживаемость больных

составила соответственно 83, 78

литерацией и фиброзом вне# и вну#

 

 

 

и 67%. После разделения результа#

трипеченочных желчных путей, ко#

В ранее выполненных рандоми#

тов трансплантации, выполненной

торые обычно приводят к развитию

зированных контролируемых и пи#

до и после 1990 г., выживаемость

билиарного цирроза.

 

 

 

 

лотных

исследованиях у

больных

больных после трансплантации

в

Хотя этиология ПСХ остается в

ПСХ не выявлено терапевтическо#

80#х годах в те же сроки наблюде#

основном

неизвестной,

 

имеются

го эффекта при применении D#пе#

ния равнялись 72, 70 и 66%, а после

основания предполагать, что в его

ницилламина, иммунодепрессан#

трансплантации в 90#х годах – 87,

патогенезе важное значение име#

тов (метотрексат, будесонид, цик#

83 и 80%. Частота рецидивов в ал#

ют дисфункция иммунных механиз#

лоспорин), препаратов, обладаю#

лотрансплантате

в этой группе

мов.

Это

предположение

под#

щих антифиброгенным действием

больных составила 17%.

 

тверждается,

например,

часто

(колхицин, пирфенидон), никотина

Kim и соавт. использовали для

встречающейся при ПСХ гипергам#

или пентоксифиллина (антифактор

анализа результатов

трансплан#

маглобулинемией в сочетании с

некроза опухоли и препарат с ан#

тации

печени,

выполненной

в

высоким содержанием pANCA (ан#

тифиброгенными свойствами).

1987–1994 гг., показатель Mayo

тинейтрофильные цитоплазматиче#

Кладрибин, препарат с антили#

Risk Score и рекомендовали опти#

ские антитела). Около 75% боль#

фоцитарными свойствами, назнача#

мальные условия для транспланта#

ных ПСХ одновременно страдают

ли 4 больным ПСХ. И хотя у них

ции. По их данным, максимальная

язвенным колитом (ЯК). Однако

уменьшилось перипортальное вос#

летальность в посттрансплантаци#

только у 2,5–7,5% больных ЯК раз#

паление, однако положительной ди#

онный период отмечается при ко#

вивается ПСХ. Более 2/

3

больных

намики

биохимических показате#

личественной оценке >7,8. Кроме

ПСХ – мужчины.

 

 

 

лей, на холангиограммах и в клини#

 

 

 

 

того, при показателе, превышаю#

У больных ПСХ высок риск раз#

ческой симптоматике не отмечено.

щем 7,8 условных единиц, наблю#

вития холангиокарциномы, частота

2.2.1. УДХК

 

дается прямая

корреляционная

которой составляет 10–30%. В не#

 

 

 

 

связь

между показателями Mayo

давнем сообщении шведских авто#

Как отмечалось выше, УДХК яв#

Risk Score и потребностью в гемо#

ров, обобщивших наблюдения за

ляется гидрофильной желчной кис#

трансфузии во время

операции,

604

больными

ПСХ, отмечалось,

лотой с холеретическими, гепато#

продолжительностью

искусствен#

что в среднем через 5,7 года в

протективными и иммуномодулиру#

ной вентиляции и сроками пребы#

13,3% случаев развиваются гепа#

ющими

свойствами. Отмечая ус#

вания в стационаре.

 

 

тобилиарные карциномы (холангио#

пешное применение УДХК в лече#

 

 

 

 

 

карцинома, рак желчного пузыря и

нии ПБЦ, в нескольких наблюдени#

1.4. Общее заключение

 

гепатоцеллюлярная карцинома).

ях изучались ее эффективность и

 

Кроме того, у больных ПСХ в 14

безопасность у больных ПСХ. Пе#

 

 

 

 

 

Стандартная терапия ПБЦ за#

раз выше риск развития рака под#

речень

всех контролируемых ис#

ключается в применении УДХК по

желудочной железы и в 10 раз –

следований с применением УДХК

13–15 мг/(кг·сут). УДХК замедляет

рака толстой кишки.

 

 

 

 

при ПСХ представлен в табл. 3.

прогрессирование болезни и уве#

До применения трансплантации

Levy и соавт. (клиника Мэйо) на#

личивает продолжительность жиз#

печени средняя продолжительность

значали УДХК 105 больным ПСХ по

ни без использования трансплан#

жизни больных после установления

13–15 мг/(кг·сут), в среднем – в те#

тации

печени.

Показаниями

к

диагноза составляла 11,9 года или,

чение 2,2 года. Несмотря на стати#

трансплантации

являются конеч#

по другим подсчетам, девятилетняя

стически достоверное улучшение у

ная стадия болезни с развитием

выживаемость наблюдалась в 75%

больных активности ЩФ и АлАТ,

печеночной недостаточности или

случаев. В настоящее время не су#

содержания билирубина и альбу#

чрезвычайно низкое качество жиз#

ществует лечения, увеличивающего

мина, лечение не предупреждало

Р е д а к ц и о н н а я

7

Р е д а к ц и о н н а я

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии

6, 2004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

прогрессирования

морфологиче#

затели ожидаемой четырехлетней

наблюдали тенденцию к увеличе#

ских изменений.

 

 

 

 

 

летальности больных, получавших

нию выживаемости.

 

 

Положительную

динамку

био#

большие дозы УДХК, значительно

2.2.3.2. Азатиоприн,

 

химических показателей наблюда#

улучшились, чем в группе плацебо:

 

преднизолон и УДХК

ли и в других исследованиях, не#

11 и 17% соответственно.

 

 

 

 

 

 

 

 

больших по численности больных.

В одном из последних одномо#

Представление об аутоиммун#

Отсутствие клинического эффекта

ментных исследований

изучали

ной природе ПСХ и неполный эф#

могло быть связано с отбором па#

распространенность

дисплазии

фект от применения УДХК явились

циентов с выраженным прогресси#

толстой кишки у больных ПСХ и ЯК.

основанием для

дополнительного

рованием

процесса,

 

короткой

В динамике всем повторяли коло#

назначения больным кортикостеро#

продолжительностью

отдаленных

носкопию. Авторы отмечают, что

идов и (или) иммунодепрессантов.

наблюдений или

с

применением

применение УДХК ассоциируется с

Schramm и

соавт. назначали

УДХК в неадекватных дозах.

 

низкой распространенностью вы#

15 больным сочетание азатиопри#

В 1998 г. van Hoogstraten и со#

раженных случаев дисплазии, что

на по 1–5 мг/(кг·сут) и преднизоло#

авт.

опубликовали

материалы

объясняется протективными свой#

на по 1 мг/(кг·сут) с постепенным

рандомизированного

контроли#

ствами УДХК.

 

 

 

уменьшением

дозы

до

5–10

руемого исследования по сравни#

В настоящее время проводится

мг/(кг·сут) и УДХК (в среднем 650

тельной оценке двух схем приме#

несколько

рандомизированных

мг/сут). Лечение продолжалось от

нения УДХК: суточную дозу препа#

контролируемых мультицентровых

3 до 81 мес и сопровождалось сни#

рата назначали ежедневно одно#

исследований по оценке терапев#

жением активности ЩФ и АлАТ и

кратно или разделяли на несколь#

тической эффективности больших

содержания общего билирубина.

ко приемов. Эффект обеих схем

доз УДХК.

 

 

 

 

Однако, поскольку УДХК назнача#

оказался одинаковым и проявлял#

2.2.2. Такролимус

 

 

ли в субоптимальных дозах, не яс#

ся снижением активности ЩФ в

 

 

но, обусловлена

ли положитель#

 

 

 

 

 

сыворотке крови, без влияния на

Такролимус – антибиотик из

ная

биохимическая

динамика

содержание общего билирубина

группы макролидов, обладающий

дополнительным

применением

и IgG.

 

 

 

 

 

 

 

выраженными

иммунодепрессив#

иммунодепрессантов.

 

 

Авторы отметили тенденцию к

ными свойствами –

назначали

2.2.3.3. Будесонид

 

уменьшению воспалительной ак#

10 больным ПСХ. Через 1 год от

 

или преднизон и УДХК

тивности в группе больных, полу#

начала лечения наблюдали выра#

 

 

 

 

 

 

чавших УДХК один раз в сутки, но

женную положительную динамику

Van Hoogstraten и соавт. в

ни в одной группе не обнаружено

биохимических показателей, но

двойном слепом

исследовании у

положительной морфологической

без признаков регрессии морфо#

18 больных ПСХ оценивали эффек#

динамики. Кроме того, лечение не

логических

и

рентгенологических

тивность терапии УДХК в дозе

влияло на зуд и слабость.

 

изменений.

 

 

 

 

12 мг/(кг·сут) в сочетании с предни#

В двух исследованиях оценива#

Возможно, что для достижения

зоном по 10 мг/(кг·сут) в сравнении

ли терапевтический эффект боль#

морфологической регрессии тре#

с лечением УДХК + будесонидом

ших доз УДХК (табл. 4). Mitchell и

буется более

продолжительный

по 3 или 9 мг/сут.

 

 

 

соавт.

назначали

26

больным

курс лечения. Существенных по#

Вначале все больные получали

УДХК по 20 мг/(кг·сут) или плацебо.

бочных явлений не обнаружено.

УДХК не менее 5 мес, а позднее им

Больных наблюдали

в

среднем

В настоящее

время

в

клинике

назначали кортикостероид в тече#

2 года. Приведенные

материалы

Mэйо проводится пилотное иссле#

ние 8 нед. Дополнительное приме#

свидетельствуют

о

статистически

дование эффективности

лечения

нение

кортикостероида

сущест#

значимом

снижении

активности

ПСХ такролимусом.

 

 

венно не влияло на результаты

ЩФ

и

γ#глутамилтрансферазы,

2.2.3. Комбинированное

лечения.

 

 

 

 

более медленном прогрессирова#

 

 

 

 

 

 

нии процесса и положительной ди#

лечение

 

 

 

2.3. Другие лекарственные

 

 

 

 

 

намике

на холангиограммах у

 

 

 

 

 

2.2.3.1. Колихицин

 

средства

 

 

 

 

больных, получавших УДХК.

 

 

 

 

 

 

 

и преднизон

 

 

 

 

 

 

 

 

В другом наблюдении 30 боль#

 

 

Безафибрат

 

– производное

 

 

 

 

 

 

ным

назначали

УДХК

по

25–

Lindor и соавт. в течение 2 лет

фибриковой кислоты

– широко

30 мг/сут в течение года. Лечение

лечили 12 больных колхицином и

применяется при триглицеридемии

сопровождалось

 

статистически

преднизоном. Достоверных разли#

и, как показано в недавно опубли#

значимым

снижением

активности

чий в биохимических показателях и

кованных материалах, снижает

ЩФ, АсАТ и уровня общего били#

биоптатах печени у больных, полу#

у больных ПСХ в сыворотке крови

рубина. При использовании про#

чавших лечение и не лечившихся,

активность ЩФ, γ#глутамилтранс#

гностической модели Mэйo пока#

не отмечено, но в первой группе

феразы и уровня IgM.

 

 

8

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 6, 2004

Kita и соавт. назначали УДХК 3 больным ПСХ. В связи с неполной реакцией на УДХК добавили к те# рапии безафибрат.

Дополнительный положитель# ный эффект лечения выражался в дальнейшем снижении активности ЩФ. Однако период отдаленных наблюдений за больными был очень коротким. Для сравнения у больных не выполнена повторная биопсия печени. Кроме того, этим больным УДХК назначали в не# больших дозах. Поэтому для окон# чательного заключения об эффек# тивности терапии необходимо продолжить наблюдения.

2.4. Эндоскопическое лечение

До введения современной усо# вершенствованной эндоскопиче# ской техники дилатации желчного протока и стентирования основных стриктур у больных ПСХ осуществ# лялись попытки промывания желч# ных путей кортикостероидами с по# мощью назобилиарного ороше# ния. В рандомизированном плаце# боконтролируемом исследовании положительный эффект от этой процедуры не доказан, но были предложены новые эндоскопиче# ские подходы в лечении ПСХ.

У 15–20% больных ПСХ боль# шие («доминантные») стриктуры развиваются во внепеченочных желчных путях, у 30% могут сфор# мироваться внутрипеченочные камни. Применение УДХК может привести к увеличению доли боль# ных, у которых развиваются «доми# нантные» стриктуры.

Stiehl и соавт. проследили в ди# намике 106 больных ПСХ (в сред# нем в течение 5,2 года) и обна# ружили на фоне лечения УДХК по 8,8–17,4 мг/(кг·сут) развитие доминирующего стеноза у 39% больных.

Эндоскопическое лечение включает сфинктерэктомию, бал# лонноградуированную дилатацию с помощью катетера, стентирова# ние и (или) назобилиарный дренаж. Эндоскопический подход показан

только отдельным больным с «до# минантными» стриктурами.

Эти стриктуры, обычно распо# ложенные в 2 см от бифуркации, можно достигнуть с помощью спе# циального прибора. Описанное исследование выполняется только в специализированных центрах. Осложнения встречаются у 7–45% больных и обычно умеренно выра# жены. Тем не менее одним из до# стоинств эндоскопической терапии считается возможность с ее помо# щью отсрочить развитие злокаче# ственной опухоли желчевыводящих путей, что оправдывает риск хи# рургического вмешательства.

Кроме того, у 75–80% больных после эндоскопического вмеша# тельства наблюдается положитель# ная динамика биохимических пока# зателей. Имеются данные о том, при «доминантных» стриктурах по# сле эндоскопической терапии уве# личивается выживаемость пациен# тов без трансплантации печени, особенно с выраженными стадия# ми болезни.

Baluyut и соавт. оценивали вы# живаемость 63 больных ПСХ после эндоскопической терапии. Отда# ленные наблюдения после опера# ции продолжались в среднем 34 мес. Данные реальной выживаемо# сти они сравнивали с расчетными показателями, вычисляемыми по Mayo Risk Score. Отмечено досто# верное увеличение выживаемости: 83 и 65% соответственно.

Указанное исследование кри# тиковали за использование пока# зателей уровня билирубина для оценки величины Mayo Risk Score до дилатации, тем самым авторы завышали стадию поражения пече# ни. Однако результаты исследова# ния совпадают с данными Stiehl и соавт., наблюдавших увеличение выживаемости больных при соче# танном применении УДХК и эндо# скопического лечения, чем при на# значении только одной УДХК.

В этой популяции пятилетняя вы# живаемость после первой эндоско# пической операции составляла 100% при II стадии болезни, 72% – при III и 50% – при IV. Приведен#

ные результаты следует признать очень хорошими, поскольку боль# ным с большими стриктурами при отсутствии улучшения обструкции целесообразна ОТП.

2.5. Хирургическое лечение

Ahrendt и соавт. опубликовали результаты эндоскопического и хи# рургического лечения, включая ОТП больных ПСХ, наблюдавших# ся в госпитале Джона Гопкинса в 1980–1995 гг. У 50 больных резе# цирован внепеченочный проток, из них у 40 в сочетании с резекци# ей бифуркационного участка внутрипеченочного тракта.

У 40 человек цирроза печени не было, и операционная леталь# ность составила 2,5%. В целом вы# живаемость больных в течение 1 года, 3 и 5 лет составила соот# ветственно 86, 84 и 76%. В под# группе больных без цирроза соот# ветствующие показатели выживае# мости были выше и равнялись соот# ветственно 95, 92 и 85%. Эти дан# ные о выживаемости оказались лучше, чем у больных без цирроза, которым проводилось только эндо# скопическое лечение.

Выживаемость без ОТП боль# ных с низким и высоким риском (вы# числяемым в соответствии с их мультицентрической количествен# ной оценкой) была выше после хи# рургического лечения, чем пациен# тов, получавших только консерва# тивную терапию.

По данным Ahrendt и соавт., у 25 больных диагностирована хо# лангиокарцинома, из них у 9 вы# полнены хирургическое обследо# вание и резекция опухоли, у 4 – ОТП, у 5 – резекция внепеченоч# ного желчного протока и бифурка# ционного участка внутрипеченоч# ного тракта в сочетании (или без) с гепатэктомией или удалением ле# вой доли печени. У 16 человек при# менялось паллиативное лечение. У 9 больных после резекции выжи# ваемость в течение 1 года, 3 и 5 лет составила 56, 30 и 15% соответственно.

Р е д а к ц и о н н а я

9

Р е д а к ц и о н н а я

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии

6, 2004

 

 

 

 

 

 

 

2.6. Трансплантация

 

жизни больных с диагнозом холан#

Рецидив ПСХ после трансплан#

печени при ПСХ

 

гиокарциномы не отличается от та#

тации

печени

наблюдается у

 

 

 

ковой при ПСХ без опухолевого

8–20% больных. Сотрудники кли#

ОТП

считается радикальным

процесса.

 

ники

Mэйо изучали возможные

методом лечения ПСХ. Показани#

Для ответа на вопрос, почему

факторы риска рецидива ПСХ. По

ем служит конечная стадия болез#

малигнизация желчевыводящих пу#

их данным, развитие рецидива не

ни (выраженный холестаз, порталь#

тей чаще встречается при ПСХ

связано с возрастом, полом, ра#

ная гипертензия, спонтанный бак#

(частота рака варьирует от 10 до

нее выполненными операциями на

териальный перитонит) или низкое

30%), Nashan и соавт. попытались

желчных путях, хирургической тех#

качество жизни, выражающееся в

определить

оптимальные сроки

никой, числом эпизодов отторже#

неподдающемся лечению сильном

ОТП при ПСХ. С этой целью у

ния трансплантата, ВИЧ#инфици#

зуде или остеопорозе.

 

48 больных после ОТП использо#

рованием или лимфоцитотоксиче#

Убедительных данных, свидетель#

вали модель выживаемости, разра#

ским эффектом. Из числа больных с

ствующих о том, что лечение влияет

ботанную в клинике Mэйо и пред#

рецидивом ПСХ у 92% выявлен ЯК,

на сроки применения ОТП, нет. Тем

ложенную в качестве показаний

у 76% – без рецидива (различие

не менее использование эндоскопи#

для трансплантации. У 10 больных

статистически недостоверно).

ческих процедур при «доминантных»

с малигнизацией желчевыводящих

 

 

 

стриктурах может быстро облегчить

путей величина Mayo Risk Score

2.7. Общее заключение

холестаз или временно приостано#

была выше 4. Частота этих опухо#

 

 

 

вить прогрессирование.

 

лей резко возрастала при сумме

Общепринятого лечения ПСХ

Отдаленные результаты ОТП

баллов выше 4,4. Авторы считают,

не существует. По данным рандо#

при ПСХ считаются хорошими, и

что всем больным ПСХ с суммой

мизированных исследований, пер#

пятилетняя выживаемость

состав#

баллов выше 4 показана ОТП.

спективные результаты получены

ляет 73–100%. Результат

значи#

Представляют интерес матери#

при применении больших доз УДХК.

тельно хуже у больных с холангио#

алы, свидетельствующие о том, что

Но этот метод не может быть реко#

карциномой: до применения транс#

ранее выполненные абдоминаль#

мендован для широкого использо#

плантации выживаемость в течение

ные операции, за исключением хо#

вания в клинической практике.

1 года и 6 лет была равной 30 и 0%

лецистэктомии, ассоциировались с

В

настоящее время лечение

соответственно. Однако прогноз у

увеличением частоты посттранс#

ПСХ

носит

преимущественно

больных

с холангиокарциномой,

плантационной внутрибольничной

симптоматический характер. При

выявляемой случайно при опера#

летальности. Эта информация ука#

соответствующих показаниях оно

ции, остается дискутабельным.

зывает на

важность выявления

включает эндоскопическую тера#

В некоторых сообщениях отме#

больных с оптимальными показа#

пию или хирургические методы.

чается,

что продолжительность

ниями к ОТП.

 

 

 

10

Соседние файлы в папке Гастроэнтерология