6 курс / Гастроэнтерология / Клинические_перспективы_гастроэнтерологии,_гепатологии_2002_№06

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии

■

6, 2002

ратов для клиницистов станет важ(

Прогноз развития

значением ламивудина может при(

ным получение результатов секве(

резистентности HBV

вести к мутации сразу двух доме(

нирования вирусного генома. Это

к ламивудину

нов генома HBV [15, 22]. В другом

поможет адаптировать лечение к

исследовании

показано,

что

конкретной вирологической ситуа(

При

проведении

клиничес(

YMDD(мутации появились

у

76%

ции и предотвратить перекрестную

ких исследований с целью оценки

HВeAg(позитивных пациентов, ко(

резистентность.

результатов применения ламивуди(

торым антивирусную терапию про(

W. E. Delaney и соавт. [3] пока(

на в терапии вирусного гепатита B

водили в течение 3 лет, и только у

зали, что анализ вирусного генома

выявлены

следующие

факторы,

13%

HВeAg(негативных пациен(

станет необходим для определения

предрасполагающие к

развитию

тов, получавших ее в течение

штаммов, устойчивых к новым ле(

лекарственной устойчивости: вы(

2,5 лет [8]. Эти данные подтверж(

карствам; будут выявлять мутации

сокий индекс массы тела, высокий

дены в независимом исследовании:

HBV, сведения о которых отсутст(

индекс гистологической активности

была установлена высокая частота

вуют в международных банках дан(

согласно результатам биопсии пе(

появления

YMDD(мутаций

во

ных о вариантах HBV [8].

чени и высокий уровень активности

время проведения лечения, кото(

Для более детального опреде(

АлАТ в сыворотке крови [4, 6].

рая

зависела

от

предшествую(

ления фенотипической резистент(

Кроме

того, в исследованиях,

щего

уровня

активности

АлАТ,

ности требуется проведение ис(

проведенных S. Nafa и соавт. [6],

уровня HBV ДНК и типа вируса

следования культуры ткани in vitro,

было установлено, что повышение

(«дикий» или precorе(мутант) [16].

особенно при обнаружении но(

активности АлАТ (более 3 норм),

В некоторых исследованиях вы(

вой мутации. До сих пор феноти(

положительный тест на наличие

явлен следующий прогностический

пическую резистентность иссле(

HВeAg, уровень HBV ДНК выше

фактор высокого риска развития

довали путем гибридизации HBV

1495 мэкв/мл и предшествующее

резистентности: несмотря на сни(

ДНК, нижний порог чувствитель(

лечение фамцикловиром послужи(

жение

титра

ДНК,

если

он

ности которой составляет прибли(

ли предрасполагающими факто(

выше 103 копий/мл после 6 мес ле(

зительно 105–106 копий/мл. У не(

рами к более быстрому появлению

чения

ламивудином,

у

63,2%

давно разработанных количест(

HBV(мутантов, устойчивых к тера(

пациентов

разовьется резистент(

венных методов выявления вирус(

пии. Это неудивительно, так как на(

ность (по сравнению с 13% из тех,

ной ДНК этот порог равен 103 ко(

личие HВeAg и высокий уровень

у кого уровень ДНК ниже 103

пий/мл и ниже. Вскоре станут до(

HBV ДНК являются маркерами ин(

копий/мл). Исследование проводи(

ступны новые способы определе(

тенсивной репликации HBV, а она

ли

с

помощью

тест(системы

ния генотипической устойчивости.

в свою очередь предрасполагает к

«Amplicor HBV Monitor Test» (фир(

Такие методы анализа вирусного

образованию мутаций в геноме ви(

ма

«Roche

diagnostics»)

[28].

генома, как линейное зондирова(

руса. Высокий уровень АлАТ – по(

Более того, использование более

ние, DNA(chip и др., позволят

казатель лизиса гепатоцитов. Счи(

чувствительных методов определе(

больше узнать о спонтанной из(

тается, что этот процесс способст(

ния мутаций вирусной полимеразы

менчивости вирусов и появлении

вует распространению мутантных

позволяет

выявить

лекарственно(

мутаций во время противовирус(

вирусов в пораженной печени [29].

устойчивые

формы

за

несколько

ного лечения [16, 26].

Проведение неполного курса ле(

месяцев до повышения титра ви(

чения фамцикловиром

перед на(

русной ДНК [16] (см. таблицу).

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■

6, 2002

Клинические аспекты

тересно, что у 25% из них отмече(

АлАТ у 93,7% из них; у 40,6% на(

резистентности

но повышение активности

АлАТ

блюдалось ухудшение клиничес(

к ламивудину

(более 2 норм), причем она сни(

кой картины заболевания в пери(

зилась у всех пациентов, продол(

од с 4(й по 94(ю неделю с момен(

Как известно, НBV не оказы(

живших принимать ламивудин. На

та обнаружения штаммов, устой(

вает прямого цитопатического дей(

104(й неделе у 23% этих пациен(

чивых к ламивудину, причем это

ствия, а вызывает повреждение пе(

тов зарегистрирована HВe(серо(

ухудшение отмечалось

гораздо

чени через иммунное поражение

конверсия,

сопровождавшаяся

чаще, чем у пациентов без YMDD(

инфицированных

гепатоцитов.

нормализацией уровня активнос(

мутации (у 4,3%). У 75% пациен(

В связи с этим возобновление реп(

ти АлАТ и отсутствием в крови

тов, у которых выявлено ухудше(

ликации вируса при развитии ле(

HBV ДНК [13]. В других исследо(

ние клинической картины заболе(

карственной устойчивости не все(

ваниях частота HВe(сероконвер(

вания, впоследствии наблюдалась

гда сопровождается

повышением

сии у пациентов, у которых разви(

HВe(сероконверсия [12].

активности АлАТ. В

большинстве

лась резистентность к ламивуди(

У 50% пациентов, у которых об(

клинических испытаний ламивуди(

ну, была гораздо ниже – от 0 до

наружены вирусы с precorе(мута(

на в качестве 12(месячной терапии

1,25% [16, 28]. В редких случаях

цией, развитие

резистентности к

(III фаза) частота выявления устой(

появление штаммов, устойчивых к

ламивудину сопряжено с ухудше(

чивых штаммов

(YMDD(мутаций)

ламивудину,

наблюдали

после

нием течения заболевания, что в

составила 14 % (Азия), 31 и 32%

HВe(сероконверсии [20, 28].

некоторых случаях приводит к раз(

(Европа и Северная Америка) [4, 6,

Еще в одном исследовании 51

витию тяжелой печеночной недо(

21]. Различий в уровне активности

пациент

получал монотерапию

статочности [5, 16].

АлАТ между пациентами с «диким»

ламивудином в течение 3 лет [10].

В случае резистентности HBV

и мутантным вирусами не было.

На 156(й неделе YMDD(мутанты

к ламивудину применение в допол(

В одном исследовании выявлено

обнаружены у 53% из них. Уро(

нение к нему адефовира, аналога

снижение частоты

обнаружения

вень сероконверсии после появ(

нуклеозидов, который активен в от(

мутантных вирусов с 31% сразу по(

ления YMDD(мутации составил

ношении как «дикого», так и му(

сле прекращения терапии ламиву(

27%. Среди пациентов, у которых

тантного вируса, позволяет по(но(

дином до 21% через 12 нед после

никогда не выявляли мутаций, се(

вому подойти к лечению этих паци(

ее отмены. По(видимому, это свя(

роконверсия наблюдалась у 56%.

ентов [1, 18].

зано с репликацией «диких» виру(

Средний уровень HBV ДНК и АлАТ

Из приведенных выше данных

сов [21]. В азиатском исследова(

был ниже, чем до лечения, и со(

ясно, что возникновение резис(

нии у таких пациентов уровень

хранялся более 3 лет на фоне те(

тентности к ламивудину в большом

активности АлАТ не повышался, не

рапии. Девяти пациентам, у кото(

числе случаев обусловливает ухуд(

отмечено также ухудшения гисто(

рых обнаружены резистентные

шение течения вирусного гепати(

логической картины печени [6]. В

штаммы, на 156(й неделе лечения

та B. Однако при этом нужно учи(

исследовании,

проведенном

в

проведена биопсия печени: у 5

тывать

положительный

эффект

США, среди пациентов, у которых

наблюдалось улучшение гистоло(

ламивудина и риск естественного

обнаружены вирусы с YMDD(мута(

гической картины по сравнению с

течения заболевания.

цией, гистологический ответ отме(

исходной, у 2 изменения отсутст(

чен у 43% , а среди больных с «ди(

вовали, у 2 отмечено ее ухудше(

Лечение резистент

ким» типом – у 61% [4]. HBV с му(

ние.

ности к ламивудину

тантной полимеразой не имеют

В некоторых исследованиях

прямой цитопатогенности, так же

установлена

вероятность

клини(

Для лечения пациентов, у ко(

как и «дикие»; в связи с этим для оп(

ческого

ухудшения

(повышение

торых

обнаружены устойчивые к

ределения их действия на печень

активности АлАТ) у данной группы

ламивудину штаммы HBV, пытались

необходимо провести ряд длитель(

пациентов, которое у них отмеча(

использовать фамцикловир. Одна(

ных клинических

исследований

с

лось чаще, чем у тех, у кого обна(

ко, как позднее было выяснено в

оценкой гистологической картины

ружены precorе(мутанты [12, 16].

опытах in vitro, применение фам(

печени.

В этих исследованиях выявлены

цикловира приводит к возникнове(

В исследовании [6], в котором

как повышение активности АлАТ,

нию перекрестной резистентности

ламивудин использовали в качест(

так и ухудшение гистологической

к обоим препаратам [2] и такое

ве длительной терапии, частота

картины печени. После 104 нед

лечение не дает эффекта [16].

образования YMDD(мутантов со(

лечения ламивудином обследова(

Поскольку

терапевтические

ставила 14% на 52(й неделе и

ны 32 пациента, у которых выяв(

возможности лечения резистент(

38% на 104(й. Средний уровень

лен YMDD(мутантный тип вируса.

ности к ламивудину появились лишь

HBV ДНК и АлАТ у таких пациен(

Лабораторное обследование по(

недавно, были

опробованы раз(

тов был ниже, чем до лечения. Ин(

казало

повышение

активности

личные схемы отмены ламивудина.

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии

■

6, 2002

Mutations in Patients Treated by Lamivudine

tion treatment of patients with chronic hepatitis B

in Hepatitis B Virus(Infected Patients during

for Chronic Hepatitis B // Hepatology. –

infection: a randomised trial [see comments] //

Antiviral Therapy // J. Clin. Microbiol. – 2000.

2000. – Vol. 32. – P. 1078–1088.

Gut. – 2000. – Vol. 46. – P. 562–568.

– Vol. 38. – P. 702–707.

17. Perillo R., Schiff E., Davis G. et al.

22. Seigneres B., Pichoud C., Ahmed S.S.

27. Xiong X., Flores C., Yang H. et al.

A randomized, controlled trial of interferon

et al. Evolution of Hepatitis B Virus Polymerase

Mutations in hepatitis B DNA polymerase ass(

alfa(2b alone and after prednisone withdraw(

Gene Sequence during Famciclovir Therapy

sociated with resistance to lamivudine do not

al for the treatment of chronic hepatitis B //

for Chronic Hepatitis B // J. Infect. Dis. –

confer resistance to adefovir in vitro //

Nеw Engl. J. Med. – 1990. – Vol. 323. –

2000. – Vol. 181. – P. 1221–1233.

Hepatology. – 1998. –

Vol.

28. –

P. 295–301.

23. Seigneres B., Aguesse(Germon S.,

P. 1669–1673.

18. Perillo R., Schiff E., Yoshida E. et al.

Pichoud C. et al. Duck hepatitis B virus poly(

28. Yuen M.F., Sablon E., Hui C.K. et al.

Adefovir dipivoxil for the treatment of lamivu(

merase gene mutants associated with resist(

Factors associated with hepatitis B virus DNA

dine(resistant hepatitis B mutants //

ance to lamivudine have a decreased replica(

breakthrough in patients receiving prolonged

Hepatology. – 2000. – Vol. 32. – P. 129–134.

tion capacity in vitro and in vivo // J. Hepatol.

lamivudine therapy // Hepatology – 2001. –

19. Pichoud C., Seigneres B., Wang Z.

– 2001. – Vol. 34 – P. 114–122.

Vol. 34. – P. 785–791.

et al. Transient selection of a hepatitis B virus

24. Seigneres B., Pichoud C., Furman P. et

29. Zhou T., Saputelli J., Aldrich C.E. et al.

polymerase gene mutant associated with a

al. Inhibitory activity of new nucleoside

Emergence of drug(resistant populations of

decreased replication capacity and famci(

analogs on wild type and YMDD mutants of

woodchuck hepatitis virus in woodchucks

clovir resistance // Hepatology. – 1999. –

the hepadnavirus reverse transcriptase //

treated with the antiviral nucleoside lamivu(

Vol. 29. – P. 230–237.

Hepatology. – 2002.

dine [In Process Citation] // Antimicrob.

20. Pichoud C., Berby F., Stuyver L. et al.

25. Standring D.N., Bridges E.G., Placidi L.

Agents. Chemother. – 1999. – Vol. 43 –

Persistence of viral replication after anti(HBe

et al. Antiviral beta(L(nucleosides specific for

P. 1947–1954.

seroconversion during antiviral therapy for

hepatitis B virus infection // Antivir. Chem.

30. Zoulim F., Trepo C. Drug therapy for

chronic hepatitis B // J. Hepatol. – 2000. –

Chemother. – 2001. – Vol. 12, Suppl. 1. –

chronic hepatitis B: antiviral efficacy and influ(

Vol. 32. – P. 307–316.

P. 119–129.

ence of hepatitis D virus polymerase mutations

21. Schalm S.W., Heathcote J., Cianciara J.

26. Stuyver L., Van Geyt C. et al. Line

on the outcome of therapy // J. Hepatol. –

et al. Lamivudine and alpha interferon combina(

Probe Assay for Monitoring Drug Resistance

1998. – Vol. 29. – P. 151–168.

див кровотечения

чаще всего

(в 40–70% случаев)

обусловлен