6 курс / Гастроэнтерология / Воспалительные_заболевания_кишечника_Ситкин_С_

В исследовании Di Sabatino A. et al. (2007) было показано, что пероральный бутират безопасен, хорошо переносится пациентами и эффективен в индукции клинического улучшения или ремиссии у пациентов с болезнью Крона. На лечение бутиратом (8 нед.) ответили 69% пациентов с болезнью Крона, причем полный ответ на монотерапию (!) наблюдался у 53%. Авторы продемонстрировали достоверное улучшение эндоскопического и гистологического индекса (p < 0,05), достоверное снижение числа лейкоцитов, СОЭ, уровня NF- B и ИЛ-1 в слизистой оболочке (p < 0,05). У пациентов, завершивших лечение, отмечалось достоверное снижение индекса активности болезни Крона (рис. 46).

Индекс активности болезни Крона

Недели

Рис. 46. Снижение индекса активности болезни Крона у пациентов, получавших

терапию пероральным бутиратом (Di Sabatino A. et al., 2007).

Учитывая снижение уровня масляной кислоты при большинстве заболеваний толстой кишки, подтвержденное недавними исследованиями (Huda-Faujan N. et al., 2010), применение Закофалька оправдано фактически при любой «колонопатии» для снабжения энергией эпителиоцитов толстой кишки и поддержания их в нормальном функциональном состоянии.

Закофальк® NMX™ применяется по 3–4 таблетки в день до еды. Таблетки рекомендуется принимать, не разжевывая. Длительность приема составляет не менее 30 дней. В зависимости от исходного уровня дефицита масляной кислоты (бутирата) возможно уменьшение количества принимаемых таблеток до 1–2 в день.

79

Салофальк – базисная информация

Состав и форма выпуска

1 таблетка Салофалька 250 и 500 мг, покрытая кишечнорастворимой пленочной оболочкой, содержит 250 или 500 мг месалазина; в коробке – 50 или 100 таблеток.

Гастрорезистентные гранулы Салофалька 500 и 1000 мг с пролонгированным высвобождением содержат 500 или 1000 мг месалазина в пакетиках; в коробке – 50 пакетиков.

1 суппозиторий ректальный (свеча) Салофалька 250 и 500 мг

содержит 250 или 500 мг месалазина; в коробке – 10 или 30 суппозиториев.

1 микроклизма одноразового применения с суспензией ректальной Салофалька 2 г/30 мл и 4 г/60 мл содержит 2 или 4 г месалазина в 30 или 60 мл суспензии соответственно; в коробке – 7 шт.

1 впрыскивание пены (аэрозоля) Салофалька для ректального применения содержит 1 г месалазина в 30 мл пены. Каждый баллончик содержит 80 г пены, что рассчитано на 14 впрыскиваний (по 1 г месалазина каждое) и эквивалентно 7 дозам по 2 г.

Фармакологическое действие

Противовоспалительное. Ингибирует синтез метаболитов арахидоновой кислоты (ПГ), активность нейтрофильной липооксигеназы, тормозит миграцию, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофилов, секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами; связывает и разрушает свободные радикалы кислорода.

Фармакокинетика

В зависимости от лекарственной формы и пути введения высвобождение месалазина происходит в прямой и ободочной кишке (суппозитории, клизмы, пена) или в терминальном отделе тонкой кишки и в толстой кишке (таблетки, гранулы). Таблетки и гранулы начинают растворяться в тонкой кишке (при pH > 6). На скорость растворения не влияют изменения pH среды, вызванные приемом пищи или других препаратов. Во время пассажа по кишечнику месалазин высвобождается из таблеток и гранул постепенно и равномерно, начиная с терминального отдела подвздошной кишки.

80

Показания

Язвенный колит, болезнь Крона, дивертикулярная болезнь (дивертикулез и дивертикулит толстой кишки), химиопрофилактика колоректального рака.

Противопоказания

Гиперчувствительность, болезни крови, печеночная недостаточность, детский возраст (до 2 лет).

Побочные эффекты

Редко – боли в области живота, диарея, метеоризм, головные боли и головокружение, аллергические реакции, в единичных случаях – интерстициальный нефрит, синдром системной красной волчанки, метгемоглобинемия, тромбоцитопения.

Способ применения и дозы

Выбор лекарственной формы зависит, прежде всего, от локализации поражения кишечника и его распространенности. При распространенных формах язвенного колита (тотальных и субтотальных), а также при болезни Крона с поражением тонкой кишки применяют таблетки и гранулы. При дистальных формах (проктит, проктосигмоидит) предпочтительно ректальное применение препарата в виде суппозиториев, клизм или пены. При левостороннем поражении толстой кишки возможна как терапия с применением только суппозиториев, клизм или пены, так и их комбинация с таблетками или гранулами.

Таблетки принимают до еды, запивая большим количеством воды. Гранулы можно принимать вне зависимости от приема пищи. Для лечения легких и среднетяжелых форм язвенного колита и болезни Крона препарат назначают в дозе 1,5–3 г/сут в 3 приема, в случае тяжелого течения суточная доза может быть увеличена до 4–8 г (на срок не более 8–12 нед.).

81

Салофальк – базисная информация

Для профилактики рецидивов препарат назначают внутрь в дозе 1,5 г/сут (применяя его при необходимости в течение нескольких лет) или же комбинируют таблетки или гранулы (1 г/сут) со свечами (500 мг на ночь).

Ректально при проктите, проктосигмоидите и левостороннем язвенном колите для лечения обострений применяют свечи в дозе 1,5 г/сут (кратность применения – 3 раза в сутки), клизмы (4 г/60 мл или 2 г/30 мл в зависимости от распространенности поражения) и пену (последние две лекарственные формы назначают, как правило, 1 раз в сутки перед сном; предварительно необходимо очистить/ опорожнить кишечник).

Для профилактики рецидивов язвенного колита, ограниченного поражением прямой кишки, обычно эффективно уже применение свечей по 250 мг 3 раза в сутки.

Применение у детей

При обострении в зависимости от возраста и степени тяжести заболевания ежедневно назначается по 30–50 мг месалазина на кг массы тела перорально на три приема. При эндоскопически подтвержденном воспалении, ограниченном исключительно прямой, сигмовидной и/или нисходящей кишкой (левосторонний колит) может быть рекомендовано применение лекарственных форм местного действия (свечи, клизмы), назначаемых перед сном или после дефекации. Для профилактики рецидивов в зависимости от возраста перорально назначается 15–30 мг месалазина на кг массы тела с распределением на два приема. Общая рекомендация: при массе тела до 40 кг назначается примерно половина взрослой дозы, при весе свыше 40 кг – обычная взрослая доза.

Меры предосторожности

Препарат рекомендуется применять только под контролем врача.

82

Буденофальк – базисная информация

Состав и форма выпуска

1 капсула Буденофалька с микросферическими гранулами (пеллетами), устойчивыми к действию желудочного сока, содержит 3 мг будесонида; в коробке – 20, 50 или 100 капсул.

Фармакологическое действие

Противовоспалительное.

Фармакокинетика

Быстро всасывается в кишечнике. Cmax достигается через 90 мин. после приема внутрь. Около 90% будесонида метаболизируется в печени уже при «первом прохождении». Из оставшихся 10% до 90% связано с альбумином и находится в неактивном состоянии. Выводится с мочой, частично – с желчью в виде неактивных метаболитов.

Фармакодинамика

По сравнению с традиционными глюкокортикостероидами (ГКС) системного действия (гидрокортизон, преднизолон) обладает очень высокой степенью сродства (аффинностью) к специфическим рецепторам ГКС, благодаря чему оказывает целенаправленное местное действие. Обладает противовоспалительным, антиаллергическим, антиэкссудативным и противоотечным действием. Механизм действия основан на уменьшении выделения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и макрофагов, перераспределении и подавлении миграции воспалительных клеток и мембраностабилизирующем действии. Специфичность механизма действия связана с индукцией ряда протеинов (например, макрокортина), которые влияют на метаболизм арахидоновой кислоты (ингибируя фосфолипазу A) и предупреждают таким способом образование медиаторов воспаления (лейкотриенов и простагландинов).

Показания

Болезнь Крона с вовлечением подвздошной и/или восходящей ободочной кишки (для индукции ремиссии при легкой и среднетяжелой формах), язвенный колит, коллагенозный колит, лимфоцитарный колит, аутоиммунный гепатит.

84

Противопоказания

Гиперчувствительность, инфекции ЖКТ (бактериальные, грибковые, амебные, вирусные), тяжелые нарушения функции печени, кормление грудью, ранний детский возраст.

Побочные эффекты

Со стороны нервной системы и органов чувств: депрессия, эйфория, раздражительность, глаукома, катаракта.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и системы крови (кроветворение, гемостаз): артериальная гипертензия, повышенный риск тромбообразования, васкулит.

Со стороны органов ЖКТ: желудочный дискомфорт, дуоденальные язвы, панкреатит.

Со стороны эндокринных органов: синдром Кушинга, снижение функции или атрофия коры надпочечников.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, остеопороз, асептический некроз костей.

Со стороны кожных покровов: аллергическая экзантема, красные стрии, петехии, экхимоз, стероидные акне, ухудшение заживления ран.

Прочие: повышенный риск инфекционных заболеваний.

Способ применения и дозы

Внутрь, не разжевывая (при нарушении акта глотания можно открыть капсулу и проглотить все микросферы), запивая достаточным количеством жидкости (полным стаканом воды), за 30 мин. до еды по 3 мг 3 раза в сутки (утром, в полдень и вечером). Курс – 2–8 недель и более. Максимальный терапевтический эффект развивается через 2–4 недели приема.

Меры предосторожности

С особой осторожностью назначают пациентам с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, остеопорозом, туберкулезом, пептической язвой, глаукомой, катарактой. В случае заболевания ветряной оспой и корью необходимо провести лечение соответствующими иммуноглобулинами и назначить противовирусные препараты. Может подавлять функцию гипоталамо-гипофизарно- адреналовой системы и уменьшать ответную реакцию на стресс.

85

Литература

1.Azad Khan, K.A., et al.:

An experiment to determine the active therapeutic moiety of sulphasalazine. Lancet II, 892–895 (1977)

2.Singleton, J.W., et al.:

National Cooperative Crohn's Disease Study: adverse reactions to study drugs. Gastroenterology 77, 870–882 (1979)

3.Schreiber, S., et al.:

The role of the mucosal immune system in inflammatory bowel disease. Gastroenterol. Clin. North Am. 21, 451–503 (1992)

4.Rachmilewitz, D., et al.:

Effect of aminophenols (5-ASA and 4-ASA) on colonic interleukin-1 generation.

Gut 33, 929–932 (1992)

5.Kaiser, G.C., et al.:

Mesalamine blocks tumor necrosis factor growth inhibition and nuclear factorB activation in mouse colonocytes.

Gastroenterology 116: 602–609 (1999)

6.Bus, P.J., et al.:

Mesalazine-induced apoptosis of colorectal cancer: on the verge of a new chemopreventive era?

Aliment. Pharmacol. Ther. 13: 1397–1402 (1999)

7.Goebell, H., et al.:

Oroileal transit of slow release 5-aminosalicylic acid. Gut 34, 669–675 (1993)

8.Sutherland, L.R., et al.:

Adouble-blind, placebo-controlled multicentre study of the efficacy and safety of 5-aminosalicylic acid tablets in the treatment of ulcerative colitis.

In: Williams, C.N. (ed.) Trends in Inflammatory Bowel Disease Therapy, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 335–340 (1991)

9.Gross, V., et al.:

Comparison between high dose 5-aminosalicylic acid and

6-methylprednisolone in active Crohn's ileocolitis. A multicenter randomized double-blind study.

Z.Gastroenterol. 33, 581–584 (1995)

10.Hanauer, S.B., et al.:

Mesalamine capsules for treatment of active ulcerative colitis: results of a controlled trial.

Am. J. Gastroenterol. 88, 1188–1197 (1993)

11.Thomson, A.B.R., et al.:

Coated oral 5-aminosalicylic acid versus placebo in maintaining remission of inactive Crohn's disease.

Aliment. Pharmacol. Ther. 4, 55–64 (1990)

12.Arber, N., et al.:

Acontrolled double blind multicenter study of the effectiveness

of 5-aminosalicylic acid in patients with Crohn's disease in remission. J. Clin. Gastroenterol. 20, 203–206 (1995)

86

13.Kruis, W., et al.:

Dose finding study of the efficacy and safety of newly developed 5-ASA containing pellets in patients with active ulcerative colitis. Gastroenterology 118, A780 (Abstr. 4173), 2000

14.Vitti, R.A., et al.:

Quantitative distribution of radiolabeled 5-aminosalicylic acid enemas in patients with left-sided ulcerative colitis.

Dig. Dis. Sci. 34, 1792–1797 (1989)

15.Bar-Meir, S., et al.:

Budesonide versus prednisone in the treatment of active Crohn's disease. Gastroenterology 115, 835–840 (1998)

16.Gross, V., et al.:

Oral pH-modified release budesonide versus 6-methylprednisolone in active Crohn's disease.

Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 8, 905–909 (1996)

17.Gross, V., et al.:

Dose-finding study with oral budesonide in patients with active Crohn's ileocolitis.

Gastroenterology 112, A 986 (1997)

18.Andus, T., et al.:

Replacement of conventional glucocorticoids by oral pH-modified release budesonide in active and inactive Crohn's disease. Results of an open, prospective, multicenter trial.

Dig. Dis. Sci. 48 (2), 373-378 (2003)

19.Keller, R., Stoll, R., Foerster, E.C., Gutsche, N., Domschke, W.: Oral budesonide therapy for steroid-dependent ulcerative colitis: a pilot trial.

Aliment. Pharmacol. Ther. 11, 1047–52 (1997)

20.Kolkman, J.J., Möllmann, H.W., Möllmann, A.C., et al.: Evaluation of oral budesonide in the treatment of active distal ulcerative colitis.

Drugs Today 40, 589–601 (2004)

21.Ситкин С.И., Жигалова Т.Н., Ткаченко Е.И.

Применение топических кортикостероидов при болезни Крона и язвенном колите //

Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2008. – № 4. – С. 2–6.

22.Ситкин С.И.

Топические кортикостероиды в терапии воспалительных заболеваний кишечника // Фарматека. – 2008. – № 13 (167). – С. 84–89.

23.Vernia, P.:

Butyrate in the treatment of ulcerative colitis. Dig. Liver Dis. Suppl. 1, 27–30 (2007)

24.Di Sabatino, A., et al.:

Efficacy of butyrate in the treatment of mild to moderate Crohn’s disease. Dig. Liver Dis. Suppl. 1, 31–35 (2007)

87

Дополнительная литература

1.Eliakim, R. et al.:

Clinical trial: randomized-controlled clinical study comparing the efficacy and safety of a low-volume vs. a high-volume mesalazine foam in active distal ulcerative colitis.

Aliment. Pharmacol. Ther. 26, 1237–1249 (2007)

2.Fallingborg, J. et al.:

pH-profile and regional transit times of the normal gut measured by a radiotelemetry device.

Aliment. Pharmacol. Ther. 3 (6), 605–613 (1989)

3.Gibson, P. et al.:

A combined delayed and extended release formulation of mesalamine demonstrates better clinical outcome in distal, active ulcerative colitis than a solely delayed release formulation.

Gut 58 (Suppl. II), A-325 (P1092) (2009)

4.Корниенко Е.А., Ломакина Е.А., Залетова Н.К., Фадина С.А. Топические стероиды в лечении воспалительных заболеваний кишечника у детей// Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2010. – № 1. – С. 2–6.

5.Kruis, W. et al.:

Once daily versus three times daily mesalazine granules in active ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomized, non-inferiority trial. Gut 58 (2) 233–240 (2009)

6.Kruis, W. et al.:

International Salofalk OD Study Group. Randomised clinical trial: a comparative dose-finding study of three arms of dual release mesalazine for maintaining remission in ulcerative colitis.

Aliment Pharmacol. Ther. 33 (3), 313–322 (2011)

7.Leifeld, L. et al.:

Mesalazine granules are superior to Eudragit-L-coated mesalazine tablets for induction of remission in distal ulcerative colitis – a pooled analysis.

Aliment Pharmacol Ther. 34 (9), 1115–1122 (2011)

8.Lichtenstein, G.R. et al.:

Clinical trial: once-daily mesalamine granules for maintenance of remission of ulcerative colitis – a 6-month placebo-controlled trial.

Aliment. Pharmacol. Ther. 32 (8), 990–999 (2010)

9.Sandborn, W. J. et al.:

MMX Multi Matrix System mesalazine for the induction of remission in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis: a combined analysis of two randomized, double-blind, placebo-controlled trials.

Aliment. Pharmacol. Ther. 26 (2), 205–215 (2007)

10.Ситкин С.И., Жигалова Т.Н., Коновалова Н.О., Ткаченко Е.И. Возможности повышения эффективности терапии при язвенном колите// Врач. – 2011. – № 10. – С. 42–46.

11.Tromm, A. et al.:

Budesonide 9 mg is at least as effective as mesalamine 4.5 g in patients with mildly to moderately active Crohn’s disease.

Gastroenterology 140, 425–434 (2011)

88